Synucleinopathien sind neurodegenerative Erkrankungen, die durch die abnormale Ablagerung des Proteins Alpha-Synuclein im Gehirn gekennzeichnet sind. Zu den bekanntesten Synucleinopathien gehören die Parkinson-Krankheit (PD), die Lewy-Körperchen-Demenz (LBD) und die Multisystematrophie (MSA). Diese Krankheiten haben gemeinsame klinische Merkmale, einschließlich motorischer Probleme, kognitiver Beeinträchtigungen und autonomer Dysfunktionen. Aktuell mangelt es an krankheitsmodifizierenden Arzneimitteln für diese Krankheiten, und bei vielen Personen, bei denen Synukleinopathien diagnostiziert werden, kommt es zu diagnostischen Verzögerungen oder Fehldiagnosen, insbesondere in den frühen Krankheitsstadien. Ein zuverlässiger Biomarker zur Identifizierung von Synukleinopathien wird dringend benötigt.
Alpha-Synuclein: Ein Schlüsselprotein bei Parkinson und Lewy-Körperchen-Demenz
Eine entscheidende Rolle bei der Parkinson-Krankheit und der Lewy-Körperchen-Demenz spielt ein Protein namens Alpha-Synuclein. Es verklumpt sich in den Nervenzellen zu kleinen Ablagerungen, den sogenannten Lewy-Körperchen. Diese Lewy-Körperchen (rund) sind in den Hirnnervenzellen bei Menschen mit Parkinson nachweisbar.
Die Rolle von Alpha-Synuclein bei Synucleopathien
Alpha-Synuclein ist ein Protein, das natürlicherweise in den Nervenzellen des Gehirns vorkommt. Bei Synucleopathien kommt es jedoch zu einer Fehlfaltung und Aggregation dieses Proteins. Diese Aggregate lagern sich in den Nervenzellen ab und bilden sogenannte Lewy-Körperchen oder glialen zytoplasmatischen Einschlüsse (GCIs), je nach Art der Synucleopathie. Die Ablagerungen von Alpha-Synuclein stören die normale Funktion der Nervenzellen und führen letztendlich zu deren Absterben.
Lewy-Körperchen: Das Kennzeichen von Parkinson und LBD
Lewy-Körperchen sind intrazelluläre Einschlüsse, die hauptsächlich aus aggregiertem Alpha-Synuclein bestehen. Sie sind ein pathologisches Kennzeichen von Morbus Parkinson und der Lewy-Körperchen-Demenz. Die Verteilung der Lewy-Körperchen im Gehirn unterscheidet sich jedoch bei diesen beiden Erkrankungen.
- Parkinson-Krankheit: Bei der Parkinson-Krankheit sammeln sich schädliche Proteine vor allem in einem bestimmten Bereich des Gehirns, der Substantia nigra. Hier kommt es zu einem Abbau von Nervenzellen in einer bestimmten Region im Mittelhirn, der sogenannten schwarzen Substanz (Substantia nigra). Dort befinden sich die Nervenzellen, die für die Produktion von Dopamin zuständig sind. Dopamin steuert unter anderem unsere körperlichen Bewegungen. Wenn Nervenzellen absterben, kommt es zu einem Dopaminmangel. Im Verlauf der Krankheit sterben aber auch die Nervenzellen ab, die das Acetylcholin regulieren. Dies führt zu einem Acetylcholinmangel, der im weiteren Krankheitsverlauf unter anderem kognitive Störungen im Gehirn begünstigen kann.
- Lewy-Körperchen-Demenz: Bei der Lewy-Körperchen-Demenz befinden sich die Lewy-Körperchen dagegen hauptsächlich in der Großhirnrinde.
Unterschiede in der Symptomatik und im Krankheitsverlauf
Die Reihenfolge der Beschwerden ist unterschiedlich: Bei der Lewy-Körperchen-Demenz treten die Probleme mit dem Denken oft zuerst oder gleichzeitig mit den Bewegungsstörungen auf. Wenn eine Parkinson-Erkrankung vorliegt, kann sich im Krankheitsverlauf eine Demenz entwickeln. Deshalb ist es wichtig die geistigen Fähigkeiten zu beobachten.
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- Parkinson-Krankheit: Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende, unheilbare Nervenkrankheit und nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung. Bei der Parkinson-Erkrankung sind Gehirnregionen betroffen, die für Beweglichkeit und die Motorik verantwortlich sind. Die Symptome der Parkinson-Krankheit äussern sich vor allem mit klassischen Parkinsonzeichen: Rigor, Tremor, Akinese. Patienten mit Multisystematrophie leiden zudem zusätzlich noch unter vegetativen Symptomen, insbesondere Harninkontinenz, erektiler Dysfunktion oder orthostatischer Hypotension.
- Lewy-Körperchen-Demenz: Die Hirnleistung der Betroffenen lässt nach, die Patienten werden unaufmerksam und wirken abwesend. Die Symptome sind im Tagesverlauf mal besser, mal schlimmer. Das Gedächtnis ist im Gegensatz zu Alzheimer oft noch länger erhalten. Manche Lewy-Patienten haben zusätzlich visuelle Halluzinationen, einige auch parkinsontypische Beschwerden.
Diagnostische Verfahren
Um die geistigen Fähigkeiten zu überprüfen, gibt es spezielle Gedächtnistests. Ein Test, der extra für Menschen mit Parkinson entwickelt wurde, heißt PANDA-Test (Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment). Damit werden zum Beispiel die Aufmerksamkeit, das Erinnerungsvermögen oder die Wortfindung getestet. Wenn der Verdacht auf eine Demenz besteht, können weitere Tests wie eine MRT-Untersuchung zeigen, ob Teile des Gehirns geschrumpft sind.
Neue Erkenntnisse durch Liquor-Tests und Hautbiopsien
Gerade im Anfangsstadium ist es nicht einfach, eine Parkinsonkrankheit von einer Multisystematrophie zu unterscheiden. Forscher aus Texas haben nun einen Test entwickelt, der auf dem Nachweis von Alpha-Synuclein im Liquor basiert. Der Test basiert auf dem Nachweis von Alpha-Synuclein im Liquor. Das Protein findet sich bei jedem gesunden Menschen in den Nervenzellen im Hirn. Es hilft vermutlich, Botenstoffe freizusetzen, mit denen Informationen übertragen werden. Bei manchen Menschen verklumpt das Protein, lagert sich in den Zellen ab und verursacht sogenannte Synucleopathien. Die Alpha-Synuclein-Aggregate finden sich bei Parkinson und Lewy-Körperchen-Demenz typischerweise in Neuronen, bei der Multisystematrophie vor allem in den Oligodendrozyten. Die Wissenschafter aus Texas haben nun herausgefunden, dass das Alpha-Synuclein jeweils auf unterschiedliche Weise gefaltet wird, was mit ihrem Test sichtbar gemacht wird. Das prüften sie im Liquor von 225 Patienten: 94 hatten Parkinson, 75 eine Multisystematrophie und 56 litten unter anderer Hirnkrankheiten, sie dienten als Vergleichsgruppe. Der Test konnte mit einer Wahrscheinlichkeit von 95,4 Prozent einen Patienten mit Parkinson beziehungsweise mit Multisystematrophie korrekt identifizieren – das ist für medizinische Tests ein sehr gutes Ergebnis.
Die Ergebnisse einer kürzlich in 'JAMA' veröffentlichten Studie zeigen, dass die Hautbiopsie zur Detektion von phosphoryliertem Alpha-Synuclein bei Personen mit Lewy-Körper-Demenz, Parkinson-Krankheit, reiner Dysautonomie und Multipler Systematrophie wirksam ist. Die Analyse ergab, dass der Syn-One-Test bei 92,7% der Parkinson-Patienten (n=89), 98,2% der MSA-Patienten (n=54), 96% der LBD-Patienten (n=48) und 100% der PAF-Patienten (n=22) positiv ausfiel. Bei 96,7 % der Kontrollen (n=4) wurde ein negativer Test gemeldet.
Therapieansätze
Die medikamentöse Behandlung von Parkinson zielt darauf ab, die Botenstoffe im Gehirn wieder in ihr Gleichgewicht zu bringen und damit die motorischen Defizite abzumildern. Dazu kommen Medikamente zum Einsatz, die den Dopaminmangel wieder ausgleichen, wie zum Beispiel Levodopa (in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer). Neben der medikamentösen Behandlung sind nicht-medikamentöse Therapien sehr wichtig. Die Erkrankten werden dabei unterstützt, ihre bestehenden kognitiven Fähigkeiten und Alltagskompetenzen möglichst lange zu erhalten.
Zur Linderung der motorischen Symptome der Parkinson-Erkrankung wird möglichst viel körperliche Aktivität empfohlen.
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Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven
Pathogenetisch kommt es bei Morbus Parkinson zu α-Synuclein-Ablagerungen im Gehirn. Deshalb hoffte man, durch das Unterbinden solcher Aggregationsprozesse auch die Krankheitsprogression eindämmen zu können. Was genau dazu führt, dass bei Morbus Parkinson Nervenzellen in der Substantia nigra absterben, ist bislang ungeklärt. Bisher wurde vermutet, dass α-Synuclein-Ablagerungen den degenerativen Prozess verursachen können, da die für die Krankheit typischen Lewy-Körperchen aus α-Synuclein bestehen. Daher war die Hoffnung groß, mit α-Synuclein-bindenden Antikörpern eine ursächliche Therapie gegen die Parkinson-Krankheit in der Hand zu haben.
Es besteht aber auch die Möglichkeit, dass es sich bei α-Synuclein lediglich um einen Biomarker der Erkrankung, nicht aber um ihren pathogenetischen Treiber handelt - und somit eine zielgerichtete Therapie gegen α-Synuclein ins Leere läuft. Derzeit wird auch an sogenannten „small molecules“ und RNA-basierten Therapieansätzen geforscht, um die vermeintlich pathogenen Proteinaggregationen zu unterbinden. Es bleibt abzuwarten, ob diese Substanzen möglicherweise mehr Wirkung zeigen. Hinzu kommt, dass man zwar von „der“ Parkinson-Krankheit spricht, sich dahinter aber viele verschieden Krankheitsbilder mit unterschiedlichen Verläufen verbergen. Ein Ziel müsse es daher sein, die Subtypen besser zu klassifizieren und Therapieoptionen an den einzelnen Erkrankungstypen zu testen.
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