Ataxie-Diagnostik: Neue Wege in der Therapie von Kleinhirnerkrankungen

Viele Kleinhirnerkrankungen galten lange Zeit als schwer oder gar nicht therapierbar. Mit Aminopyridinen hat sich ein neues Therapieprinzip eröffnet, das vielen Betroffenen Linderung verschafft. Ein Überblick über die Diagnostik und Therapieansätze bei Ataxien.

Einführung in die Ataxie

Unter dem Begriff Ataxie, aus dem Griechischen für "Nicht-Anordnung", wird eine Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen zusammengefasst, denen das Hauptsymptom einer zunehmenden Gangunsicherheit gemeinsam ist. Bei diesen Erkrankungen kommt es zu einer mangelnden Koordination, d.h. einem fehlerhaften Zusammenspiel verschiedener Muskelgruppen bei der Ausführung von Bewegungen.

Ursachen von Ataxien

Ursachen von Ataxien sind meist degenerative Erkrankungen des Kleinhirns. Die Ataxie kann aber auch bei vielen Stoffwechselerkrankungen und anderen, oft behandelbaren, Störungen auftreten. Beispiele hierfür sind:

• Störungen des Vitaminhaushaltes
• Schilddrüsenunterfunktion
• Alkoholtoxische Kleinhirndegeneration
• Entzündliche ZNS-Erkrankungen (z.B. Multiple Sklerose)
• Tumorerkrankungen (paraneoplastische Kleinhirndegeneration)
• Vergiftungen mit z.B. Schwermetallen (Blei, Thallium u. a.)

Diese erworbenen Ataxien müssen von den erblichen Formen der Ataxien unterschieden werden.

Genetische Grundlagen erblicher Ataxien

Bei erblichen Ataxien unterscheidet man rezessive und dominante Erbgänge.

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• Rezessiver Erbgang: Bei einem rezessiven Erbgang (z.B. Friedreich-Ataxie) müssen beide Eltern das gleiche veränderte Gen haben und es an das Kind weitergeben, damit die Krankheit auftritt. Hat das Kind nur ein verändertes Gen, erkrankt es nicht, kann dieses aber weitergeben.
• Dominanter Erbgang: Bei einem dominanten Erbgang (spinozerebelläre Ataxien und Morbus Huntington) genügt es, wenn ein Elternteil das veränderte Gen trägt. Es reicht zum Ausbruch der Krankheit aus, wenn nur ein verändertes Gen vorhanden ist. Dies bedeutet aber auch, dass nur Eltern, die selbst erkrankt sind oder eventuell noch erkranken werden, das Gen weitergeben können.

Die dominant vererbten SCA können derzeit aufgrund der vorliegenden Genmutation in die SCA 1-28 unterschieden werden (Stand 2007).

Symptome von Ataxien

Charakteristisch für alle Ataxien ist die Gangunsicherheit. Je nach Untergruppe einer SCA können jedoch verschiedene andere Symptome hinzukommen, wie etwa:

• Zunehmend verwaschene Sprache
• Augenfolgestörungen und Doppelbilder
• Schädigungen der peripheren Nerven
• Krampfanfälle
• Netzhautdegeneration
• Zittern (Tremor)
• Vermehrte Muskelsteifigkeit

Diagnostik von Ataxien

Die Diagnostik von Ataxien umfasst verschiedene Schritte, um die Ursache der Erkrankung zu ermitteln und andere Erkrankungen auszuschließen.

Anamnese und neurologische Untersuchung

Eine gründliche Anamnese und eine ausführliche neurologische Untersuchung sind essenziell, wenn der Verdacht auf ein atypisches Parkinsonsyndrom besteht. Hierfür muss man sich viel Zeit nehmen. Die Patientin beklagte erstmals vor vier Jahren Schwindel, Unruhe und Doppelbilder. Gleichgewichts- und Gehstörungen sowie feinmotorische Störungen verschlimmerten sich zunehmend. Taubheit in Fingerspitzen und Beinen kam hinzu. Der Muskeltonus in den Beinen war erhöht, die Reflexe verstärkt bei beidseits positiven Plantarreflexen, Fersengangataxie und nächtlicher Spastik. Sprache und Kontinenz waren nicht beeinträchtigt, es bestand eine Hochtonschwerhörigkeit.

Bildgebende Verfahren

• MRT (Magnetresonanztomographie): In der MRT findet man teilweise Hinweise auf die jeweils typischen Atrophiemuster, etwa die asymmetrische parietale Atrophie bei kortikobasaler Degeneration. Im CCT findet man bei Siderose meist einen Normalbefund, selten eine Hyperdensität um den Hirnstamm.
• PET/CT (Positronenemissionstomographie/Computertomographie): Nuklearmedizinische Verfahren wie die PET/CT können weitere wertvolle Hinweise liefern. PET/CT steht für Positronenemissionstomographie/Computertomographie und ist ein diagnostisches Verfahren, das bei neurodegenerativen Gehirnerkrankungen eingesetzt wird. Bei der PET/CT wird ein schwach radioaktiver Tracer in die Vene des Patienten injiziert. Dieser Tracer wird von den Nervenzellen im Gehirn aufgenommen und sendet schwache Positronenstrahlen aus. Diese Strahlen werden von der PET-Kamera erfasst, die ihre Positionen registriert. Die PET/CT kann Informationen über den Stoffwechsel im Gehirn liefern, indem sie die Verteilung des Tracers in verschiedenen Gehirnregionen zeigt. Bei neurodegenerativen Erkrankungen kann dies helfen, Bereiche mit verändertem Stoffwechsel oder abnormalem Proteinabbau zu identifizieren. Die Kombination aus funktioneller PET- und struktureller CT-Bildgebung ermöglicht es den Ärzten, den Befund genau zu lokalisieren und mit der anatomischen Struktur des Gehirns in Beziehung zu setzen. Die PET/CT ist in der Regel schmerzlos und mit minimalen Risiken verbunden. Die Menge an verwendeter Radioaktivität ist gering, und die Strahlenexposition für den Patienten ist minimal. Die Ergebnisse der PET/CT werden von einem Radiologen oder einem nuklearmedizinischen Spezialisten interpretiert und an den behandelnden Arzt weitergegeben. Es ist wichtig zu beachten, dass die PET/CT in Kombination mit anderen diagnostischen Verfahren und klinischen Informationen verwendet wird, um eine umfassende Bewertung der neurodegenerativen Erkrankung zu ermöglichen. Der im PET feststellbare Minderstoffwechsel im Hirnstamm korreliert zwar gut mit der Symptomatik, doch erst das MRT zeigt die typischen, durch den Paramagnetismus des Eisens verursachten Befunde.
• Amyloid-PET und Tau-PET: Amyloid-PET und Tau-PET (Neurodegeneration) dienen der Abklärung von Gedächtnisstörungen (Demenz) und Bewegungsstörungen (Parkinson-Syndrom) sowie bei Verdacht auf zerebrale Amyloidangiopathie. Das Prinzip ist die Bildgebung des Gehirns (3D Schnittbilder) mit Nachweis bzw. Lokalisation von pathologischen Ablagerungen im Gehirn (β-Amyloid-Plaques bzw. Tau-Neurofibrillen). Beim Amyloid-PET erfolgt die Positionierung in einem PET/CT-Gerät (bequem in Rücklage) und die Injektion einer schwach radioaktiv markierten Substanz, welche an β-Amyloid bindet. Die Dauer der Untersuchung beträgt ca. 1 Stunde, inkl. einer Niedrigdosis-CT zur Datenauswertung. Alternativ erfolgt die Injektion außerhalb des Geräts und lediglich ein ca. 10-20 minütige Aufnahme nach einer Wartezeit von 40-90 min (abhängig von dem verwendetem Radiopharmakon). Beim Tau-PET erfolgt die Injektion einer schwach radioaktiv markierten Substanz, welche an Tau-Neurofibrillen bindet. Verteilung und Anreicherung der Substanz während einer Wartezeit von 60-90 min. Positionierung in einem PET/CT-Gerät (bequem in Rücklage). Die eigentliche PET-Aufnahme dauert dann 10-20 min, inkl. einer Niedrigdosis-CT zur Datenauswertung. Für beide Untersuchungen ist keine Nüchternheit erforderlich.

Molekulargenetische Diagnostik

Gewissheit über den jeweils vorliegenden Typ der SCA kann die molekulargenetische Diagnostik bringen, da es viele Überschneidungen zwischen den Symptomen gibt. Seit 1996 ist eine verlässliche molekulargenetische Diagnostik für die Friedreich-Ataxie möglich.

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Liquoruntersuchung

Der Liquor war bei erhöhtem Proteingehalt homogen blutig.

Differentialdiagnose

Es ist wichtig, andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen auszuschließen. Atypische Parkinsonsyndrome sind sehr selten und werden daher häufig übersehen oder als klassische Parkinsonkrankheit verkannt.

Therapieansätze bei Ataxien

Viele Kleinhirnerkrankungen galten bislang als kaum oder nicht therapierbar. Mit Aminopyridinen wurde ein neues Therapieprinzip erschlossen, das vielen Betroffenen Linderung verschafft.

Aminopyridine: Ein neues Therapieprinzip

Professor Michael Strupp hat mit seinem Team die Wirksamkeit von Aminopyridinen bei verschiedenen Kleinhirnerkrankungen untersucht.

Wirkmechanismus: Professor Strupp erklärt, dass die meisten dieser Erkrankungen eine Funktionsstörung der Purkinje-Zellen gemeinsam haben. Das sind die hemmenden Neurone des Kleinhirns, sie setzen den Neurotransmitter GABA frei. Bei diesen Krankheiten ist die Inhibition durch das Kleinhirn dadurch nicht ausreichend oder vorübergehend gestört, was zu Ataxien führt. Dies gilt auch für Augenbewegungen, denn das Kleinhirn hat einen hemmenden Einfluss auf die Vestibulariskerne. Es ist, als ob Sie die Handbremse zu wenig anziehen. Wenn die Kleinhirn-Handbremse nicht richtig funktioniert, driften die Augen nach oben und schlagen schnell nach unten. So entsteht der Downbeat-Nystagmus. Weil Purkinje-Zellen besonders aktiv sind und einen Kaliumkanal haben, der durch Aminopyridine blockierbar ist, kam Strupp auf die Idee, dass sie gut bei Nystagmen und Ataxien infolge von Kleinhirnstörungen wirken könnten.

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Substanzen: Zunächst wurde mit 3,4-Diaminopyridin angefangen, dann aber rasch zum 4-Aminopyridin gewechselt, weil das besser durch die Blut-Hirn-Schranke geht. Hiervon wird inzwischen meist die Retardform, das Fampridin, verwendet, weil man damit einen konstanten Wirkspiegel erzielt.

Klinische Studien: Bereits 2003 wurde eine erste klinische Studie zur Wirksamkeit beim Downbeat-Nystagmus veröffentlicht, 2004 folgte die Pilotstudie zur episodischen Ataxie Typ 2, 2007 eine sehr sorgfältige Untersuchung beim Downbeat-Nystagmus mit der Magnetic Coil Technik. Damit lassen sich feine Augenbewegungen erfassen. 2011 folgte eine placebokontrollierte Studie zur episodischen Ataxie Typ 2, 2013 schließlich eine entsprechende Studie zum Downbeat-Nystagmus. Derzeit läuft noch eine placebokontrollierte Vergleichsstudie mit Fampridin vs. Acetazolamid (die EAT-2-TREAT Studie) sowie eine placebokontrollierte Studie zur Wirksamkeit dieser Substanz bei Kleinhirngangstörungen außerhalb der MS (die FACEG Studie). Diese Studien werden ergänzt durch PET-Untersuchungen. Dabei schauen wir uns die Kleinhirnfunktion mit und ohne Medikamente an.

Anwendungsbeispiel: Bei der episodischen Ataxie vom Typ 2 bekommen die Patienten immer wieder Attacken mit Ataxie - bis zu 150 pro Monat. Die meisten dieser Patienten können weder Auto fahren noch einem normalen Beruf nachgehen. Die Attacken sind also sehr beeinträchtigend. Mit der Medikation werden die Attacken praktisch komplett gestoppt.

Zulassung: Noch wird die Substanz off-label verwendet. Sie hat sich inzwischen aber weltweit zur Therapie bei diesen Kleinhirnerkrankungen etabliert. Da sie oft die einzige wirksame Behandlung ist, wird sie in der Regel auch von den Krankenkassen bezahlt. Es wird mit den Studien eine Zulassung als Orphan Drug für Downbeat- und Upbeat- Nystagmus, episodische Ataxie Typ 2 und zerebelläre Gangstörungen angestrebt.

Weitere Therapieansätze

• Chlorzoxazon: Chlorzoxazon wirkt auf Kalziumaktivierte Kaliumkanäle und ist beim Downbeat-Nystagmus wirksam.
• Acetyl-DL-Leucin: Wie in einer gerade publizierten Studie gezeigt werden konnte, verbessert diese gut verträgliche Substanz die Symptome bei verschiedenen Kleinhirnerkrankungen oft dramatisch.
• Symptomatische Therapie: Die vegetativen Symptome sollte man symptomatisch therapieren, denn diese schränken die Lebensqualität deutlich ein.

Studien zur Therapie von Ataxie

• Die CELIA-Studie erforscht eine Therapiemöglichkeit für die Alzheimer-Krankheit, indem sie sich auf ein Protein namens Tau konzentriert. Die Teilnahme richtet sich an Personen mit einer dominant vererbbaren Alzheimer Erkrankung. Ziel der Studie ist die Beurteilung der Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer medikamentösen Behandlung, die sowohl auf die Amyloid- als auch die Tau-Pathologie abzielt.
• In diese Studie können erwachsene Patienten aufgenommen werden, die an progressiver supranukleärer Blickparese (PSP) leiden. Diese Studie hilft bei der Beantwortung wichtiger medizinischer Fragen zu einem Prüfmedikament namens TAK-341, wie zum Beispiel: Wie wirksam ist es bei der Behandlung von Menschen, die an MSA leiden?
• An dieser klinischen Studie können Patienten mit SCA1, SCA3 und Chorea Huntington teilnehmen, eine Gruppe von seltenen, angeborenen genetischen Erkrankungen, die bestimmte Bereiche im Gehirn betreffen.
• Bei dieser Studie soll der Einflusses von Rituximab (Rixathon®) auf den Krankheitsverlauf von Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose (ALS) im Vergleich zu einem Placebo untersucht werden. Die Studie wird vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.

Forschungsperspektiven

Die Forschung konzentriert sich auf die Entwicklung weiterer Therapieansätze nicht nur für Erkrankungen des Kleinhirns, sondern auch für verschiedene Schwindelsyndrome und Augenbewegungsstörungen.

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