Systemischer Lupus Erythematodes und fokale epileptische Anfälle: Ursachen und Zusammenhänge

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die durch eine Vielzahl von Symptomen und Organbeteiligungen gekennzeichnet ist. Während die neurologische Beteiligung beim SLE bekannt ist, sind fokale epileptische Anfälle eine spezifische Manifestation, deren Ursachen und Zusammenhänge komplex und vielschichtig sind. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen von fokalen epileptischen Anfällen im Kontext des SLE und bietet einen umfassenden Überblick über die zugrunde liegenden Mechanismen.

Einführung in den systemischen Lupus erythematodes (SLE)

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine B-Zell-vermittelte, schubweise verlaufende Autoimmunerkrankung, die zahlreiche Organe betreffen kann. Charakteristisch für den SLE sind Autoantikörper, die gegen Zellkernbestandteile gerichtet sind. Diese Autoantikörper können direkte Schädigungen von Organen verursachen. Durch komplementbindende Immunkomplexe kann eine Vaskulitis entstehen, die sekundär Organschäden nach sich zieht. Unbehandelt ist die Prognose schlecht, aber durch immunsuppressive Therapie hat sie sich dramatisch gebessert.

Historischer Hintergrund

Kaposi beschrieb die Erkrankung erstmals 1872. Der Terminus Lupus (= Wolf) wurde ursprünglich benutzt, um eine entstellende Entzündung im Gesicht zu beschreiben. Osler definierte den Lupus erythematodes 1895 als Systemerkrankung. Libman und Sacks beschrieben 1923 die kardiale Beteiligung in Form der Endokarditis mit entzündlichen Läsionen der Herzklappen.

Epidemiologie

Die Prävalenz des SLE ist von der ethnischen Zugehörigkeit beeinflusst. In Europa und Nordamerika ist mit einer Prävalenz von etwa 40 auf 100.000 Personen zu rechnen. Frauen, insbesondere im gebärfähigen Alter, erkranken deutlich häufiger als Männer (Verhältnis von 3-4 zu 1). Etwa 80 % aller Erkrankungsfälle treten bei Frauen im gebärfähigen Alter auf. Die Prävalenz bei Kindern und Jugendlichen liegt bei etwa 5-10 pro 100.000. Die Erkrankung ist deutlich häufiger in der 2. Lebensdekade mit Beginn in der frühen Pubertät.

Basierend auf Daten eines Epidemiologieprojekts in Olmsted County, Minnesota, stieg die jährliche Inzidenzrate der kaukasischen Bevölkerung von 1,51:100.000 (Zeitraum 1950-1979) auf 5,56:100.000 (Zeitraum 1980-1992). Diese Verdreifachung der Inzidenz wird unter anderem auf die verbesserte Diagnosestellung der milderen Verläufe des SLE zurückgeführt.

Lesen Sie auch: Bewältigung der systemischen Sklerose im Alltag

Genetische und umweltbedingte Ursachen

Die Ursachen des SLE sind multifaktoriell: Genetische Suszeptibilität, exogene Einflüsse (wie z. B. Infektionen), humorale Faktoren sowie Störungen des angeborenen und des adaptiven Immunsystems spielen eine Rolle. Die Familiarität und polygene Ätiologie des SLE wird durch die 10-fach erhöhte Konkordanz der Erkrankung bei eineiigen Zwillingen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen belegt. Wenn ein Zwilling an einem SLE erkrankt, liegt die Wahrscheinlichkeit für eine Erkrankung des eineiigen Zwillings bei 25-34 %. Die Suche nach Kandidatengenen hat mehr als 100 Loci erbracht, die das Risiko für das Auftreten eines SLE erhöhen.

Klassisches Beispiel für monogenen SLE sind Komplementdefekte. Defizienzen von C2, C3 und C4 sind überzufällig häufig assoziiert mit dem Auftreten eines SLE. Die C1q-Defizienz, die sehr selten auftritt, geht mit einer besonders schweren Erkrankung einher. Des Weiteren sind extrazelluläre DNAse-Defizienzen assoziiert mit SLE, welche zu einer verminderten Clearance von DNA in extrazellulären Mikropartikeln führt. Zudem gibt es sogenannte Interferonopathien, die eine Dysregulation von Typ-I-Interferonen aufweisen und Charakteristika des SLE aufweisen können. Als dritte Gruppe von monogenen Ursachen wurden Veränderungen in der B-zellulären Toleranz identifiziert.

Bei polygenen Formen des SLE haben HLA-Antigene und insbesondere die Allele DR2 und DR3 eine etwa 2- bis 3-fach erhöhte Assoziation mit dem SLE. Fcγ-Rezeptoren binden physiologischerweise IgG-Antikörper und Immunkomplexe, um diese der Zirkulation zu entziehen. Verschiedene Allele von FcγRIIa und FCγRIIIa begünstigen das Auftreten eines SLE. Zudem spielen auch Kopiezahlen von einzelnen Genen für die Erkrankung eine Rolle, wie von TLR7, C4 und FCGR3B.

Neben genetischen Ursachen spielen auch epigenetische Ursachen eine Rolle. Epigenetische Studien haben gezeigt, dass Methylierung und Acetylierung die Expression von Genen bei Patienten mit SLE beeinflussen. Medikamente wie Hydralazin und Procainamid vermindern die DNA-Methylierung und können Symptome von SLE bei gesunden Personen auslösen.

Rolle der B-Zellen

Der SLE wird typischerweise als klassische B-Zell-vermittelte Erkrankung betrachtet. Nach der neuen Klassifikation von 2019 ist die Diagnose eines SLE nur mit Nachweis von Autoantikörpern gegen nukleäre Antigene möglich. B-Zellen sind für die Entstehung eines SLE notwendig. Die Rolle der B-Zellen für die Pathogenese des SLE liegt nicht ausschließlich in der Produktion von Autoantikörpern. Wiederholt konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit SLE B-Zellen, die Antikörper gegen nukleäre Antigene produzieren, klonal expandieren und dass umgekehrt die Anzahl an naiven B-Zellen vermindert ist. Die Anzahl von DNA-bindenden B-Zellen ist erhöht und ihre Anzahl korreliert mit der Krankheitsaktivität, wobei bereits naive B-Zellen eine Anti-DNA-Autoreaktivität aufweisen können.

Lesen Sie auch: Diagnose und Therapie von ZNS-Lupus

Epilepsie und epileptische Anfälle

Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch das wiederholte Auftreten von unprovozierten Anfällen gekennzeichnet ist. Diese Anfälle resultieren aus einer plötzlichen, abnormalen elektrischen Aktivität im Gehirn. Ein epileptischer Anfall wird als ein vorübergehendes Auftreten von subjektiven Zeichen und/oder objektivierbaren Symptomen aufgrund einer pathologisch exzessiven und/oder synchronisierten neuronalen Aktivität im Gehirn definiert. Abhängig von Ort und Ausprägung der Anfälle variiert die Phänomenologie beträchtlich.

Klassifikation von Epilepsien

Die internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) hat 2017 ihre Klassifikation und Terminologie überarbeitet. Die aktualisierte ILAE-Klassifikation besitzt eine dreistufige Grundstruktur:

1. Anfallstyp bzw. Anfallsform: Unterscheidung zwischen generalisiertem, fokalem und unklarem Beginn.
2. Art der Epilepsie: Zuordnung zu strukturellen, genetischen, infektiösen, metabolischen, immunologischen oder unbekannten Ursachen.
3. Ätiologie: Bestimmung der spezifischen Ursache der Epilepsie.

Ursachen von Epilepsien

Epilepsien und die damit verbundenen Anfälle sind auf eine Vielzahl von Ursachen zurückzuführen:

• Strukturelle Ursachen: Umschriebene pathologische Hirnveränderungen wie Hirntumore, Hirninfarkte, Kontusionsdefekte, vaskuläre Malformationen, Enzephalozelen, fokale kortikale Dysplasien, Polymikrogyrie der kortikalen Neurone, hypothalamische Hamartome oder eine Hippocampussklerose.
• Genetische Ursachen: Mutationen in Genen, die die neuronale Erregbarkeit beeinflussen (z. B. Ionenkanal-Gene oder Neurotransmitter assoziierte Gene).
• Infektiöse Ursachen: Infektionen des Gehirns (z. B. Neurozystizerkose, Tuberkulose, HIV, zerebrale Malaria, subakute sklerosierende Panenzephalitis, zerebrale Toxoplasmose und kongenitale Infektionen).
• Metabolische Ursachen: Stoffwechselstörungen, die epileptische Anfälle als Kernsymptomatik aufweisen (z. B. Hypoparathyreoidismus, Hämochromatose, Porphyrie, Störungen des Aminosäurestoffwechsels, Pyridoxin-abhängige Epilepsie, Hyponatriämie, Urämie, Hyper-/Hypoglykämie, zerebraler Folsäuremangel).
• Immunologische Ursachen: Autoimmun vermittelte Entzündung des ZNS (z. B. Kalium-Kanal-Antikörper (LGI1)-bedingte limbische Enzephalitis und die NMDA-Rezeptor-Antikörper assoziierte Enzephalitis).
• Unbekannte Ursachen: Formen, deren Ursache (noch) nicht bekannt ist.

Pathophysiologie epileptischer Anfälle

Die neurobiologischen Zusammenhänge der Epileptogenese sind komplex. Eine neuronale intra- und transzelluläre Übererregung (Hyperexzitabilität) einzelner Nervenzellen, Fehlkoordinationen von Erregung und Hemmung neuronaler Zellverbände, veränderte Zellmembraneigenschaften und eine fehlerhafte Erregungsübertragung synaptischer Netzwerke führen zu einer abnormen exzessiven neuronalen Entladung.

Die dem epileptischen Anfall zugrunde liegenden paroxysmalen Depolarisationsstörungen sind meist auf ein Ungleichgewicht bzw. einer fehlerhaften Verteilung von exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmitterwirkungen zurückzuführen. Dabei spielen die Aminosäuren Glutamat und Aspartat als erregende Neurotransmitter sowie Gamma-Aminobuttersäure (GABA) als hemmende Signalsubstanz eine entscheidende Rolle. Pathologische Veränderungen an spannungsabhängigen Ionenkanälen (Kalium, Natrium, Calcium) beeinflussen ebenfalls die neuronale Erregbarkeit.

Lesen Sie auch: Ursachen neurologischer Probleme bei Lupus

Nach international gängiger Lehrmeinung ist der sogenannte paroxysmale Depolarisationsshift (PDS) als gemeinsamer Nenner der fokalen Epileptogenese anzusehen. Elektrophysiologisch handelt es sich um eine Serie hochfrequenter Aktionspotenziale, die durch eine sich anschließende Hyperpolarisation beendet wird.

Klinische Manifestationen

Die Symptome der unterschiedlichen Epilepsieformen variieren stark. Das klinische Bild richtet sich nach der Lokalisation und dem Ausmaß der neuronalen Fehlerregung sowie nach der Art des Anfallgeschehens. Die ILAE unterscheidet grundsätzlich zwischen Anfällen mit fokaler, generalisierter oder unbekannter Ausbreitung. Darüber hinaus werden diese in Formen mit motorischen und nicht-motorischen Bewegungsstörungen eingeteilt. Bei fokal beginnenden Anfällen wird zusätzlich unterschieden, ob der Patient bei Bewusstsein ist oder nicht.

Akut symptomatische Anfälle (ASA)

Unter akut symptomatischen Anfällen (ASA) versteht man epileptische Anfälle, die zeitnah zu einem auslösenden Ereignis auftreten. ASA sind also situations- und zeitgebunden. Die Ursachen der ASA sind mannigfaltig und reichen von vaskulären Ereignissen über Infektionen bis zu metabolisch/toxischen Ursachen.

Fokale epileptische Anfälle im Kontext des SLE

Neurologische Manifestationen sind beim SLE häufig und können verschiedene Bereiche des Nervensystems betreffen. Epileptische Anfälle, insbesondere fokale Anfälle, sind eine bekannte Komplikation des SLE. Die Ursachen für das Auftreten von fokalen Anfällen bei SLE-Patienten sind vielfältig und können direkt oder indirekt mit der Autoimmunerkrankung zusammenhängen.

Direkte Auswirkungen des SLE auf das Gehirn

• Vaskulitis: Die durch den SLE verursachte Vaskulitis kann zu einer Entzündung der Blutgefäße im Gehirn führen. Dies kann die Blutversorgung beeinträchtigen und zu ischämischen Schäden oder Infarkten führen, die wiederum epileptische Anfälle auslösen können.
• Autoantikörper: Autoantikörper, die im Rahmen des SLE gebildet werden, können direkt gegen neuronale Zellen oder Strukturen im Gehirn gerichtet sein. Beispielsweise können Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper, die bei einigen SLE-Patienten nachweisbar sind, zu einer Enzephalitis führen, die sich unter anderem durch epileptische Anfälle manifestieren kann.
• Entzündungsmediatoren: Die systemische Entzündung, die den SLE kennzeichnet, kann auch das Gehirn betreffen. Entzündungsmediatoren können die neuronale Erregbarkeit erhöhen und so die Schwelle für epileptische Anfälle senken.

Indirekte Auswirkungen des SLE auf das Gehirn

• Medikamenteninduzierte Anfälle: Die Behandlung des SLE umfasst häufig den Einsatz von Medikamenten wie Kortikosteroiden und Immunsuppressiva. Einige dieser Medikamente können als Nebenwirkung epileptische Anfälle auslösen.
• Metabolische Störungen: SLE-Patienten können aufgrund der Erkrankung oder ihrer Behandlung metabolische Störungen entwickeln, die das Gehirn beeinträchtigen und Anfälle auslösen können. Beispiele hierfür sind Elektrolytstörungen oder Nierenfunktionsstörungen.
• Opportunistische Infektionen: Die Immunsuppression, die mit dem SLE und seiner Behandlung einhergeht, kann das Risiko für opportunistische Infektionen des Gehirns erhöhen. Diese Infektionen können Entzündungen und Schäden im Gehirn verursachen, die epileptische Anfälle auslösen können.

Differentialdiagnosen

Bei SLE-Patienten mit fokalen epileptischen Anfällen müssen auch andere mögliche Ursachen für Anfälle in Betracht gezogen werden:

• Strukturelle Läsionen: Hirntumore, Schlaganfälle oder andere strukturelle Läsionen im Gehirn können fokale Anfälle verursachen.
• Andere Autoimmunerkrankungen: Andere Autoimmunerkrankungen, die das Nervensystem betreffen, können ebenfalls epileptische Anfälle verursachen.
• Infektionen: Infektionen des Gehirns können Anfälle auslösen.
• Metabolische Störungen: Elektrolytstörungen, Hypoglykämie oder andere metabolische Störungen können Anfälle verursachen.

Diagnostische Abklärung

Die diagnostische Abklärung von fokalen epileptischen Anfällen bei SLE-Patienten umfasst in der Regel:

• Anamnese und neurologische Untersuchung: Erhebung der Krankengeschichte und Durchführung einer umfassenden neurologischen Untersuchung.
• Elektroenzephalographie (EEG): Aufzeichnung der Hirnströme, um epileptiforme Aktivität zu erkennen.
• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns: Bildgebung des Gehirns, um strukturelle Läsionen auszuschließen oder nachzuweisen.
• Liquoruntersuchung: Analyse der Zerebrospinalflüssigkeit, um Entzündungen oder Infektionen auszuschließen.
• Blutuntersuchungen: Überprüfung auf Autoantikörper, Entzündungsmarker, Elektrolytstörungen und andere metabolische Anomalien.

Therapie

Die Therapie von fokalen epileptischen Anfällen bei SLE-Patienten richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache. In vielen Fällen ist eine antikonvulsive Therapie erforderlich, um die Anfälle zu kontrollieren. Zusätzlich kann eine immunsuppressive Therapie erforderlich sein, um die Entzündung und Autoimmunaktivität im Gehirn zu reduzieren.

NMDA-Rezeptor-Enzephalitis und SLE

Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper gegen den NMDA-Rezeptor gebildet werden. Diese Erkrankung kann sich durch eine Vielzahl von neurologischen und psychiatrischen Symptomen manifestieren, darunter epileptische Anfälle, Verhaltensänderungen, psychotische Symptome und Bewusstseinsstörungen.

Zusammenhang zwischen NMDA-Rezeptor-Enzephalitis und SLE

Es gibt einen Zusammenhang zwischen der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis und dem SLE. Bei einigen SLE-Patienten wurden Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass der SLE das Risiko für die Entwicklung einer NMDA-Rezeptor-Enzephalitis erhöhen kann.

Diagnostik der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

Die Diagnostik der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis umfasst:

• Klinische Untersuchung: Erhebung der Krankengeschichte und Durchführung einer neurologischen und psychiatrischen Untersuchung.
• Liquoruntersuchung: Nachweis von Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörpern in der Zerebrospinalflüssigkeit.
• Elektroenzephalographie (EEG): Aufzeichnung der Hirnströme, um epileptiforme Aktivität zu erkennen.
• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns: Bildgebung des Gehirns, um andere Ursachen für die Symptome auszuschließen.

Therapie der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis

Die Therapie der NMDA-Rezeptor-Enzephalitis umfasst in der Regel:

• Immuntherapie: Kortikosteroide, Immunglobuline oder Plasmaaustausch, um die Autoimmunreaktion zu unterdrücken.
• Tumorsuche: Bei Frauen sollte eine Suche nach einem Ovarialteratom durchgeführt werden, da dies eine häufige Ursache für die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist.
• Antikonvulsive Therapie: Medikamente zur Kontrolle epileptischer Anfälle.
• Symptomatische Therapie: Behandlung anderer Symptome wie Verhaltensänderungen oder psychotische Symptome.

Akut symptomatische epileptische Anfälle durch internistische Erkrankungen

Akut symptomatische epileptische Anfälle (ASA) sind Anfälle, die in zeitlichem Zusammenhang mit einer akuten internistischen Erkrankung oder Störung auftreten. Eine Vielzahl von internistischen Erkrankungen kann ASA auslösen.

Elektrolytstörungen

Elektrolytstörungen, insbesondere Hyponatriämie und Hypernatriämie, können ASA verursachen. Hyponatriämie (< 115 mg/dl) erhöht das Risiko für ASA deutlich. Hypernatriämie, insbesondere bei rascher Korrektur, kann ebenfalls zu ASA führen. Auch Hypokalziämie und Magnesiummangel können ASA auslösen.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus ist mit einem erhöhten Risiko für epileptische Anfälle assoziiert. Hyperglykämie, insbesondere die nichtketotische Hyperglykämie, kann fokal motorische Anfälle verursachen. Hypoglykämie kann ebenfalls ASA auslösen, insbesondere bei Neugeborenen und Kindern.

Schilddrüsenerkrankungen

Schilddrüsenhormone können die Erregungsbereitschaft im Gehirn steigern. Hyperthyreose kann in seltenen Fällen ASA verursachen. Die "steroid responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis (SREAT)" geht in 40 % der Fälle mit ASA einher. Hypothyreose führt nur bei langfristiger, unbehandelter Unterfunktion oder im Rahmen eines Myxödemkomas zu ASAs.

Leber- und Nierenerkrankungen

Akute wie chronische Leberfunktionsstörungen können zu einer hepatischen Enzephalopathie führen, die ASA auslösen kann. Eine fortgeschrittene chronische Niereninsuffizienz kann zu einem "posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndrom" (PRES) führen, das mit epileptischen Anfällen einhergeht.

Systemische Erkrankungen

ASA treten bei systemischen Lupus erythematodes (SLE) meist im Rahmen einer systemischen Exazerbation auf. Im Rahmen entzündlicher Darmerkrankungen können unterschiedliche neurologische Symptome entstehen, die auch zu ASA führen können.

Alkohol und Drogen

Sowohl eine akute Alkoholintoxikation als auch der Alkoholentzug können zu akut symptomatischen Anfällen führen. Auch eine Vielzahl von meist illegalen Drogen können auch in niedrigen Dosen akut symptomatische Anfälle auslösen.

Medikamente

Es sind 1,4-14 % der ASA medikamentös-toxischer Genese. Neuroleptika und antipsychotische Medikamente sind mit einem vermehrten Auftreten von epileptischen Anfällen verknüpft.

tags: #systemischer #lupus #fokale #epileptische #anfalle