Morbus Parkinson, nach der Alzheimer-Krankheit die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung in Deutschland, betrifft etwa 400.000 Menschen. Bisher konzentrierte sich die Behandlung hauptsächlich auf die Linderung der Symptome. Allerdings machen die Fortschritte der letzten Jahre eine kausale Therapie greifbarer denn je. Die Forschung konzentriert sich intensiv auf neue krankheitsmodifizierende Therapieansätze, die das Fortschreiten der Neurodegeneration verlangsamen könnten.
Molekulare Signalwege und die Vulnerabilität dopaminerger Neurone
Ein Forschungsschwerpunkt liegt auf der Definition wichtiger molekularer Signalwege in der Pathogenese der Neurodegeneration, um spezifische Ziele für therapeutische Interventionen zu identifizieren. Dabei werden induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) verwendet, um aus somatischen Zellen von Patienten humane Krankheitsmodelle relevanter Zelltypen des Zentralnervensystems zu erstellen. Bei Morbus Parkinson sind die dopaminergen Neurone in der Substantia nigra, einem Kerngebiet des Mittelhirns, am stärksten betroffen. Die zugrundeliegenden Mechanismen, die zum Absterben dieses vulnerablen Zelltyps führen, sind jedoch noch nicht hinreichend erforscht. Mitochondriale Fehlfunktionen und oxidativer Stress werden als Hauptursachen für neurodegenerative Prozesse diskutiert. Darüber hinaus wird vermutet, dass ein pathologischer Stoffwechsel des Neurotransmitters Dopamin zur übermäßigen Bildung toxischer Spezies beiträgt.
Die Rolle von Dopamin-Metabolismus und Lysosomen
Mithilfe von Langzeitkulturen dopaminerger Neurone aus iPSCs von Parkinson-Patienten konnte eine pathologische Kaskade mitochondrialer und lysosomaler Fehlfunktion identifiziert werden, bei der oxidiertes Dopamin eine Hauptrolle spielt (Burbulla et al., Science, 2017). Diese Kaskade konnte in genetischen Mausmodellen des Morbus Parkinson aufgrund Spezies-spezifischer Unterschiede im Dopamin-Stoffwechsel nicht entdeckt werden, was die teilweise unvollständige Rekapitulation der menschlichen Pathologie in derzeit verfügbaren Tiermodellen erklären könnte. Es konnte gezeigt werden, dass gewisse Formen oxidierten Dopamins bestimmte lysosomale Enzyme modifizieren können, was zu einer verringerten lysosomalen Enzymaktivität und der pathologischen Anreicherung von alpha-Synuclein in Neuronen führt, einem zentralen Merkmal in Gehirnen von Parkinson-Patienten. Durch den Einsatz von Small Molecule Modulatoren bzw. Drug Repurposing bereits zugelassener Arzneien konnte die verminderte lysosomale Enzymaktivität wieder erhöht und so die Akkumulation von oxidiertem Dopamin und alpha-Synuclein verringert werden (Burbulla et al., Science Translational Medicine, 2019; Burbulla et al., JCI Insight, 2021).
Gemeinsame Pathologische Merkmale mit BPAN
Interessanterweise gibt es gemeinsame pathologische Merkmale zwischen dem Morbus Parkinson und β-propeller Protein-Assoziierter Neurodegeneration (BPAN), einem Subtyp der viel selteneren NBIA-Erkrankungen: Eisenakkumulation in bestimmten Hirnregionen, eine vermehrte Anhäufung von Neuromelanin - ein wichtiges eisenbindendes Polymer in dopaminergen Neuronen - und eine Degeneration von dopaminergen Neuronen des Mittelhirns. Durch Studien am ersten Patienten-basierten Modellsystem von BPAN konnten mitochondriale und lysosomale Veränderungen sowie erhöhte Eisenspiegel in dopaminergen Neuronen von BPAN-Patienten beschrieben werden (Seibler, Burbulla et al., Brain, 2018).
Aktuelle Forschungsschwerpunkte
Durch die Kombination genomischer Ansätze mit funktionellen physiologischen Assays werden anhand von Langzeitkulturen dopaminerger Neurone aus iPSCs von Patienten wichtige pathogene Mechanismen im Krankheitsprozess untersucht. Hier sind die Forscher besonders am Ungleichgewicht des Dopamin-Stoffwechsels und der Entstehung toxischer Dopamin-Nebenprodukte durch mitochondriale Fehlfunktion, veränderten enzymatischen Dopamin-Abbau und Ungleichgewicht des Eisenstoffwechsels interessiert.
Lesen Sie auch: Parkinson-Medikamente: Was Sie beachten müssen
Medikamentöse Therapie: Alpha-Synuclein und GLP-1-Rezeptor im Fokus
Im Bereich der medikamentösen Therapie stehen zwei Wirkstoff-Targets im Fokus: der GLP-1-Rezeptor und alpha-Synuclein.
Alpha-Synuclein als Zielstruktur
Alpha-Synuclein, dessen Aggregation mit der Pathogenese von Parkinson in Verbindung steht, ist ein wichtiger Ansatzpunkt für die kausale Therapie des Morbus Parkinson. Die Forschung konzentriert sich auf verschiedene Wirkmechanismen, die auf die Alpha-Synuclein-Pathologie abzielen:
- Inhibition der Herstellung von Alpha-Synuclein: Ein Beispiel hierfür ist Buntanetap.
- Hemmung der Aggregation von Alpha-Synuclein: Substanzen wie Anle138b oder NPT200-11 beziehungsweise UCB0599 werden hier untersucht.
- Förderung des Abbaus von Alpha-Synuclein durch Autophagie: Ambroxol ist ein Beispiel für diesen Ansatz.
- Blockade der Aufnahme von Alpha-Synuclein in die Neuronen durch Antikörper: Cinpanemab oder Prasinezumab sind hier relevante Beispiele.
Frühe Studienergebnisse mit Buntanetap zeigten eine geringe, aber signifikante Verbesserung der Motorik. Für NPT200-11 gab es vielversprechende Ergebnisse aus Tiermodellen, jedoch traten in einer Phase-1b-Studie Hypersensitivitätsreaktionen auf. Ambroxol zeigte in einer ersten Studie keine positiven Ergebnisse, jedoch wird die Förderung des Abbaus von Alpha-Synuclein weiterhin als vielversprechend angesehen.
Prasinezumab: Ein Antikörper gegen Alpha-Synuclein
Anfang 2024 deutete eine Subgruppen-Analyse der PASADENA-Studie an, dass der alpha-Synuclein-Antikörper Prasinezumab für Betroffene mit schnellerem Krankheitsverlauf in der Frühphase der Erkrankung Vorteile bietet. Aktuelle Analysen aus der Open-Label-Extensionsphase der PASADENA-Studie deuteten darauf hin, dass eine längere Gabe von Prasinezumab über vier Jahre hinweg das Fortschreiten der Erkrankung bei allen behandelten Patientinnen und Patienten verlangsamen könnte. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse bleiben die Forschenden zurückhaltend, da das Fehlen einer echten Placebo-Kontrollgruppe eine Limitation darstellt. Die positiven Erkenntnisse gaben Anlass für die Initiierung der Phase-IIb-Studie PADOVA, die die Effekte von Prasinezumab als Zusatztherapie zur bestehenden symptomatischen Therapie bei Patientinnen und Patienten im frühen Stadium der Parkinson-Krankheit untersucht.
Der GLP-1-Rezeptor als Ziel
Der GLP-1-Rezeptor, dessen Aktivierung neuroprotektive Effekte haben könnte, ist ein weiteres wichtiges Ziel. Allerdings hat der GLP-1-Rezeptoragonist Exenatid in einer aktuellen Phase-III-Studie keine signifikanten Vorteile hinsichtlich einer Krankheitsmodifikation bei Morbus Parkinson gezeigt. Frühere vielversprechende Daten hatten die Hoffnungen geweckt, dass Exenatid den Krankheitsfortschritt verlangsamen könnte. Die Forschenden betonen jedoch, dass der GLP-1-Weg dennoch ein wichtiger Zielmechanismus bleibt und verweisen auf starke Labordaten zu neuroprotektiven Wirkungen der GLP-1-Rezeptoragonist-Klasse sowie epidemiologische Daten zum schützenden Effekt.
Lesen Sie auch: Die Stadien der Parkinson-Krankheit erklärt
Biomarker: Schlüssel zur Früherkennung
Mit Biomarkern kann der pathologische Prozess frühzeitig aufgezeigt und der Verlauf abgebildet werden. Die Entwicklung eines Seed Amplification Assay (SAA) ermöglicht erstmals den Nachweis von fehlgefaltetem Alpha-Synuklein in vivo. Dieser Test besitzt eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität und kann potenzielle Patient:innen bis zu 10 Jahre vor der Manifestation motorischer Symptome identifizieren. Aktuell wird ein Bluttest entwickelt, der die Erkrankung anhand von 8 Proteinen bis zu 7 Jahre vor dem Auftreten motorischer Symptome vorhersagen kann. Veränderungen in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms wurden ebenfalls als potenzielle mikrobielle Biomarker für Parkinson identifiziert.
Standardtherapie optimieren
Bei der symptomatischen Therapie der motorischen Symptome gibt es ebenfalls neue Entwicklungen. So wurden erste Ergebnisse einer Phase-3-Studie zu P2B001 vorgestellt, einer Fixkombination aus dem Dopaminagonisten Pramipexol und dem MAO-B-Hemmer Rasagilin, jeweils retardiert und niedrig dosiert. Die Kombination zeigte einen signifikant besseren Effekt auf den Summenscore der UPDRS-Teile 2-3 als die jeweiligen Einzelkomponenten und eine deutlich bessere Verträglichkeit im Vergleich zu Pramipexol.
Für Amantadin, dessen Wirksamkeit auf L-Dopa-induzierte Dyskinesien in der Spätphase des Morbus Parkinson gut belegt ist, wurde in der PREMANDYSK-Studie die Wirksamkeit bei Patienten ohne motorische Komplikationen unter L-Dopa untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Studienteilnehmer, die zusätzlich Amantadin erhielten, innerhalb von 18 Monaten signifikant seltener Dyskinesien entwickelten als Studienteilnehmer, die Placebo bekamen.
Darüber hinaus werden in den Phase-3-Studien TEMPO-I und -II Tavapadon untersucht, ein neuartiger, oral verabreichter, selektiver, partieller Agonist der Dopamin-D1- und -D5-Rezeptoren. Die Phase-3-Studie EPSILON untersucht zudem die Wirkung des COMT-Inhibitors der 3. Generation Opicapon, zusätzlich zu L-Dopa/DDCI, auf die Motorik im Frühstadium der Erkrankung.
Nichtmedikamentöse Therapie
Neben der medikamentösen spielt auch die nichtmedikamentöse Therapie der motorischen Symptome eine wichtige Rolle beim Morbus Parkinson. Tai-Chi-Training und zügiges Gehen können die Balance, die Motorik, den Timed-Up-and-Go-Test und die Schrittlänge verbessern. Wearables können unterstützend bei Bewegungstherapien eingesetzt werden.
Lesen Sie auch: Überblick zur Dopamin-Erhöhung bei Parkinson
On-Demand-Therapie
Für die On-Demand-Therapie zum schnellen Durchbrechen von Off-Phasen gibt es neben dem Apomorphin-Pen und löslichem L-Dopa in Kombination mit dem DDCI Benserazid auch ein L-Dopa-Pulver, das seit 2022 in Deutschland erhältlich ist und bei Eintreten der Off-Phase mithilfe eines Inhalators eingeatmet wird. Darüber hinaus gibt es einen sublingualen Apomorphinfilm, der unter die Zunge gelegt wird und in Europa bislang nicht zugelassen ist.
Eskalationstherapie
Trifft bei weiterem Fortschreiten der Erkrankung das 5-2-1-Schema zu, sollte eine Eskalationstherapie erwogen werden. Zu den etablierten Eskalationstherapien gehören:
- kontinuierliche jejunale Infusion von L-Dopa/Carbidopa (LCIG)
- kontinuierliche subkutane Infusion von Apomorphin
- tiefe Hirnstimulation (THS)
- kontinuierliche jejunale Infusion von L-Dopa/Carbidopa in Kombination mit dem COMT-Hemmer Entacapon (LECIG)
Es gibt weitere Neuentwicklungen bei den Pumpen, die in Deutschland bislang allerdings nicht verfügbar sind. Zu ihnen gehört die kontinuierliche subkutane Levodopa/Carbidopa-Infusion (ND0612) und DIZ102. Auch Foslevodopa, eine Vorstufe von Levodopa, kann subkutan verabreicht werden.
Fortschritte bei MRgFUS und THS
Darüber hinaus kommt inzwischen der Magnetresonanztomografie-gesteuerte fokussierte Ultraschall (MRgFUS) zum Einsatz. Bei der THS gab es eine Reihe von technischen Neuerungen der Elektrodenkonfiguration und -visualisierung, der Integration von oszillatorischer Hirnaktivität und der Telemedizin, die eine individuellere Anpassung der Therapie ermöglichen.
Antisense-Therapie gegen LRRK2
Eine Antisense-Therapie gegen ein Schlüsselprotein in der Parkinson-Pathogenese rückt in Reichweite: In einer Phase-1/2-Studie ließen sich die LRRK2-Spiegel deutlich senken und die lysosomale Funktion verbessern - und das ohne größere Nebenwirkungen.