Gliome stellen die häufigsten Hirntumoren bei Erwachsenen dar, wobei insbesondere hochgradige Gliome (WHO Grad III und IV) mit einer ungünstigen Prognose einhergehen. Das Therapieansprechen dieser Tumoren variiert stark, was die Entwicklung zuverlässiger Vorhersagemethoden unerlässlich macht. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Verfahren zur Beurteilung des Therapieansprechens bei Gliomen, einschließlich der RANO-Kriterien, und stellt innovative Ansätze vor, die darauf abzielen, die Genauigkeit und Zuverlässigkeit dieser Beurteilungen zu verbessern.
Hintergrund: Gliome und ihre Behandlung
Gliome sind Hirntumoren, die auf unterschiedliche Weise behandelt werden können, beispielsweise durch Bestrahlung, Chemotherapie, Operation, Radiochemotherapie oder experimentelle Therapien. Da nicht jedes Gliom gleich gut auf eine bestimmte Behandlungsart anspricht, sind Verfahren erforderlich, die das Therapieansprechen der Tumoren möglichst sicher vorhersagen können. Dabei ist vor allem das Wachstum der Tumoren für Wissenschaftler und behandelnde Ärzte von Interesse.
Aktuelle Methoden zur Beurteilung des Therapieansprechens
Magnetresonanztomographie (MRT) und die RANO-Kriterien
Bisher wurden Hirntumoren anhand von MRT-Aufnahmen analysiert. Dafür wurden unter anderem immer häufiger die sogenannten RANO-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology) herangezogen und MRT-Aufnahmen vor allem zweidimensional und manuell analysiert. Mit diesen Kriterien lässt sich abschätzen, wie lange ein Tumor voraussichtlich progressionsfrei bleibt. Diese Technik bringt jedoch einige Probleme mit sich, denn sie basiert auf der Vermutung, dass Tumoren kugelförmig wachsen und es ausreicht, sie zweidimensional zu vermessen, um Aussagen über das Tumorvolumen zu machen. Viele Tumoren wachsen aber nicht gleichmäßig in alle Richtungen, denn sie werden stark von ihrer Umgebung und der Behandlung beeinflusst. Deshalb nehmen sie häufig komplizierte Formen an und wachsen anisotrop. In der Folge stößt die zweidimensionale Vermessung an ihre Grenzen. Dreidimensionale Messverfahren jedoch eignen sich bis dato nicht für den klinischen Alltag.
Die RANO-Kriterien stellen eine wichtige Neuerung in der Beurteilung des Therapieansprechens dar, nicht nur in klinischen Studien, sondern auch in der täglichen Praxis bei der Behandlung von Patienten mit malignen Gliomen. Durch die Einführung neuer Substanzen in der Gliomtherapie wird die Beurteilung der Effektivität aufgrund des Einflusses auf die vaskuläre Biologie dieser Tumoren immer wichtiger. Durch die komplexer werdende Therapie maligner Gliome und die erhöhte Sensibilisierung für das Therapieansprechen im Rahmen klinischer Studien werden bildgebende und klinische Phänomene wie Pseudoprogression und Pseudoregression auch außerhalb klinischer Studien immer wichtiger. Auch in den neuen Responsekriterien sind neben der Magnetresonanztomographie klinische Parameter wie Steroidmedikation und neurologische Symptome essenzielle Kriterien.
Nach den neu begründeten RANO-Kriterien werden nunmehr auch T2-gewichtete Sequenzen in die Tumorevaluation miteinbezogen, um auch weitere radiologische Phänomene wie nicht anreichernden Tumorprogress (so genanntem T2/FLAIR-Progress) und Pseudoregression zu berücksichtigen.
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Herausforderungen bei der Anwendung der RANO-Kriterien
Die Diagnose des Glioblastoms wird weiter dadurch erschwert, dass es nicht klar begrenzt und sehr inhomogen ist, der Tumor oftmals auch über die Kontrastmittelanreicherung hinaus diffus im Hirn wachsen kann. „In seinem Inneren ist viel Nekrose und an den Rändern weiß man nicht, wo er aufhört, selbst im gesund erscheinenden Gewebe kann er unerkannt weiterwachsen“, so die Oberärztin. Lange Zeit führte dies zu irrtümlichen und gefährlichen Schlussfolgerungen. Gemäß den MacDonald Kriterien gilt allein die Anreicherung mit Kontrastmittel als Indikator für das Ansprechen oder Scheitern einer Therapie. Dabei steht eine Zunahme der anreichernden Querschnittsfläche von mehr als 25 Prozent für einen Tumorprogress, bei einer Kontrastmittelabnahme von 50 Prozent und mehr geht man von einem partial response aus.
Ein großes Problem in der Diagnostik stellt auch das Fehlen einer Standardbildgebung im MRT dar. Vergleichbare Aufnahmen sind eher die Ausnahme als die Regel. Hattingen: „Es gibt zwar Empfehlungen, aber keine vorgeschriebenen Protokolle. Wenn jede untersuchende Einheit unterschiedliche Schichten aufnimmt, wird die Beurteilung des Verlaufs schwierig. Kostspielige Doppeluntersuchungen sind die Folge.“ Diese Problematik, ob die Bildgebung der Fragestellung gerecht wird oder nicht, gibt es nicht nur in der Neuroradiologie, aber die Glioblastom-Patienten trifft es besonders.
Innovative Ansätze zur Verbesserung der Therapieansprechbeurteilung
Um die Limitierungen manueller Einschätzung von Tumoren zu reduzieren, hat sich das Team um Dr. Philipp Kickingereder vom Universitätsklinikum Heidelberg und dem Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg in einer Studie zum Ziel gesetzt, mithilfe eines künstlichen neuronalen Netzwerks (= artificial neural network, kurz ANN) einen Algorithmus zu entwickeln. Dieser Algorithmus soll vollautomatisiert MRT-Aufnahmen quantitativ analysieren können und die progressionsfreie Zeit abschätzen sowie das Therapieansprechen bei Gliomen prognostizieren. So sollen Limitierungen manueller Einschätzung von Tumoren reduziert werden. Der Algorithmus sollte in eine kliniktaugliche Softwareinfrastruktur eingebettet werden.
In einem ersten Schritt nutzten die Wissenschaftler die Daten von 455 Patienten mit histologisch gesichertem Glioblastomen am Heidelberger Universitätsklinikum, um der Künstlichen Intelligenz beizubringen, MRT-Aufnahmen eigenständig und standardisiert nach vorab festgelegten Kriterien zu analysieren. Als Input wurde das ANN mit vier verschiedenen MRT-Sequenzen gefüttert, für die Radiologen vorab jeweils eine Tumorsegmentationsmaske entwickelt hatten.
Anschließend wurde der Algorithmus anhand von longitudinalen Datensätzen von 40 weiteren in Heidelberg behandelten Patienten mit histologisch gesichertem Glioblastom oder low-grade Gliomen überprüft und statistisch retrospektiv mit den durch RANO erlangten Ergebnissen verglichen. Parallel unterzog das Team den Algorithmus einer zweiten Überprüfung mithilfe multizentrischer Daten. Dazu nutzten sie insgesamt 2.034 MRT-Aufnahmen von 532 Patienten aus 38 Instituten der EORTC-26101 Studie. Für beide Datensätze quantifizierte die Künstliche Intelligenz die räumliche und zeitliche Dynamik des Tumorvolumens und berechnete automatisch den Zeitraum, bis der Tumor progressieren würde. Auch diese Ergebnisse verglichen die Wissenschaftler statistisch mithilfe des Dice-Koeffizienten mit den während der Behandlung erhobenen RANO-basierten Ergebnissen.
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In einem letzten Schritt entwickelten Dr. Kickingereder und seine Kollegen eine direkt nutzbare Softwareinfrastruktur, die auf ihren Studienergebnissen basiert, und testeten sie in einer simulierten Klinikumgebung mit Patienten.
Statistisch ausgewertet erlangte das ANN einen medianen Dice-Koeffizienten von 0,89 für Kontrast-verstärkte Tumoren und 0,93 für nicht-verstärkte T2-Signalabnormalitäten im MRT für die Heidelberger Datensätze, bzw. 0,91 und 0,93 für die Datensäte aus der EORTC-26101 Studie. Um die progressionsfreie Zeit abzuschätzen, eignete sich die ANN-basierte quantitative Bewertung des Therapieansprechens signifikant besser als das auf RANO basierte Gesamtüberleben. Die Verlässlichkeit der Beurteilung wurde so um 36% verbessert.
Um das Therapieansprechen der Tumoren in einer simulierten Klinik mit Patienten zu berechnen, brauchte die Künstliche Intelligenz zehn Minuten Computerzeit pro Scan.
Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST)
Eine weitere Möglichkeit, neue Informationen über den Tumor zu gewinnen und Therapieentscheidungen besser an den jeweiligen Tumor des Patienten anzupassen, ist die Nutzung des sogenannten CEST-Effekts (Chemical exchange saturation transfer), der indirekt Veränderungen im pH-Wert in dem Untersuchungsgewebe sichtbar macht und ohne Kontrastmittel auskommt.
In einer klinischen Studie am Deutschen Krebsforschungszentrum und den Universitätskliniken Heidelberg und Essen haben Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nun ein spezielles MRT-Verfahren für Gliome bei Erwachsenen getestet. Mit ihrer Studie wollten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler herausfinden, ob der CEST-Effekt die Überlebenschancen und die Lebensqualität der Patienten reflektieren kann. Sie hofften so, frühzeitig feststellen zu können, ob Patienten an einem besonders aggressiven Tumor erkrankt sind und die Behandlung dementsprechend anpassen zu können.
In die Studie konnten 26 Patienten über 18 Jahren eingeschlossen werden, die neu und bisher unbehandelt an Gliomen der WHO Grade III und IV erkrankt waren. Ihre Tumorerkrankungen wurden vorab durch ein 3-Tesla-MRT-Untersuchung sowie eine Histopathologie bestätigt.
Die eigentliche MRT-Untersuchung wurde mit einem 7.0-Tesla-MRT unter Verwendung einer spezialisierten Relaxations-kompensierten CEST-Sequenz, APT-gewichtet (Amide Proton Transfer) und NOE-gewichtet (Nuclear Overhauser Effect), durchgeführt. Dadurch können Proteinaktivititäten im Gehirn sichtbar gemacht werden, die darauf schließen lassen, ob ein Tumor besonders aggressiv ist oder nicht. Untersucht wurden die Regionen am Tumor, in denen peritumorale Ödeme vorkamen sowie kontrastverstärkendes Tumorgewebe. Nekrotische Tumorareale und Blutprodukte wurden von der Analyse ausgeschlossen. Analysiert wurden die erhaltenen MRT-Aufnahmen verblindet und unabhängig voneinander von zwei Radiologieexperten.
Es gelang den Wissenschaftlern, die beiden CEST-Signale APT und NOE in ihrer Studie zu isolieren und getrennt auf ihre prädiktive Aussagekraft zu analysieren: Für erhöhte APT-Werte berichten sie, dass das Gesamtüberleben sowie das progressionsfreie Überleben bei allen Patienten verkürzt war. Besonders bei relaxationskompensierten dns-APTAREX-Kontrastwerten konnte ein deutlich verkürztes progressionsfreies Überleben beobachtet werden, wenn die Werte der Patienten über dem Median der Studiengruppe lagen.
MecMeth Studie: Meclofenamat und Temozolomid
Das Glioblastom (GBM) ist der häufigste und bösartigste primäre Hirntumor. Selbst wenn die prognostisch günstige Methylierung des MGMT-Promotors vorliegt und mit einem guten Ansprechen auf eine Temozolomid-Therapie (TMZ) zu rechnen ist, ist das Überleben nach Rezidiv kurz (12 Monate). Aus diesem Grund besteht ein großes medizinisches Bestreben nach verbesserten und überlebensverlängernden Zweitlinien-Therapien. Präklinische Studien konnten zeigen, dass Meclofenamate (MFA), welches ursprünglich als nicht steroidales Anti-Rheutmatikum (NSAR) entwickelt wurde, Glioblastomzellen dahingehend beeinflusst, dass sie ein besseres Therapieansprechen auf eine Temozolomid-Therapie zeigen. Dies funktioniert via Inhibition von Connexin43 und einer Reduktion der sog. Tumor Mikrotubes. Die MecMeth Studie bringt nun die kombinierte MFA/TMZ Therapie in die klinische Anwendung. Phase I (6-14 Patienten, 2 Dosierungen von MFA + Standard Dosierung TMZ) untersucht die Sicherheit und die Durchführbarkeit und soll die optimale Dosis für die randomisierte Phase II bestimmen (in dieser 2 x 30 Patienten). Der primäre Endpunkt für Phase II ist das rezidivfreie Überleben. Wenn die Ergebnisse der Phase II Daten für eine Wirksamkeit sprechen, soll die weitere Initiierung einer Phase III Studie erfolgen.
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