Medikamentöse Therapie bei Gliomen: Ein umfassender Überblick

Gliome sind primäre Hirntumoren, die von den Gliazellen ausgehen, den Zellen, die die Nervenzellen umgeben und stützen. Sie machen etwa 60 % aller primären Tumoren des Gehirns und Rückenmarks aus. Die Behandlung von Gliomen ist komplex und hängt von verschiedenen Faktoren ab, darunter der Art des Glioms, seinem Grad, seiner Lage und dem Allgemeinzustand des Patienten. Die medikamentöse Therapie spielt eine wichtige Rolle in der Behandlung von Gliomen, insbesondere bei niedriggradigen Gliomen und im Falle eines Rezidivs.

Grundlagen zu Gliomen

Bevor wir uns der medikamentösen Therapie zuwenden, ist es wichtig, die Grundlagen von Gliomen zu verstehen. Gliome werden in verschiedene Typen unterteilt, darunter:

• Astrozytome: Die häufigsten Gliome, zu denen auch das Glioblastom gehört, der bösartigste primäre Hirntumortyp. Astrozyten sind sternförmige Zellen, die zu den Gliazellen gehören.
• Oligodendrogliome: Diese machen etwa 10 % aller Gliome aus.
• Ependymome: Diese machen 5 bis 10 % aller Gliome aus.
• Mischgliome (Oligoastrozytome): Diese machen ebenfalls 5 bis 10 % aller Gliome aus.

Die verschiedenen Gliom-Typen unterscheiden sich erheblich in ihrem Wachstumsverhalten, ihrem Ansprechen auf die Behandlung und ihrer Prognose. Die WHO-Klassifikation von 2016 definiert Gliome histomorphologisch und molekulargenetisch und teilt sie in die WHO-Grade I bis IV ein.

• WHO-Grad I: Gutartiger, langsam wachsender Tumor mit günstiger Prognose und guter Heilungschance durch operative Tumorentfernung.
• WHO-Grad II: Erhöhte Neigung zur Rezidivbildung, Übergang in bösartige Tumoren möglich. Grad-2-Gliome weisen häufig eine Mutation der Isocitrat-Dehydrogenase (IDH) 1 oder 2 auf.
• WHO-Grad III: Bösartig, nach der Operation sind Strahlen- und/oder Chemotherapie notwendig.
• WHO-Grad IV: Sehr bösartig, rasch wachsende Tumore mit ungünstiger Prognose, die mit den gegenwärtig verfügbaren Behandlungsmethoden (Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie) zumeist nicht heilbar sind. Hierzu zählt das Glioblastom.

Medikamentöse Therapie bei niedriggradigen Gliomen

Bei niedriggradigen Gliomen (WHO-Grad I und II) kann in einigen Situationen eine zusätzliche Chemo- oder zielgerichtete Therapie notwendig sein. Bestimmte Risikofaktoren sprechen für eine frühzeitige medikamentöse Behandlung.

Zytostatische Therapie (Chemotherapie)

Eine Chemotherapie kommt vor allem dann in Frage, wenn nach der Operation und Strahlentherapie noch ein erhöhtes Rückfallrisiko besteht. Das ist zum Beispiel der Fall, wenn der Tumor nicht optimal entfernt werden konnte oder nach der Strahlentherapie weiter wächst. Sie wird meist nach der Strahlentherapie begonnen. Sollte eine Bestrahlung nicht möglich sein, kann sie in Einzelfällen auch direkt im Anschluss an die Operation erfolgen. Chemotherapeutische Medikamente wirken vor allem auf Zellen, die sich schnell teilen. Da das vor allem bei Tumorzellen der Fall ist, eignen sich diese Wirkstoffe auch zur Behandlung von Gliomen. In einigen Fällen wird das sogenannte PCV-Schema eingesetzt, das drei verschiedene Medikamente kombiniert, die gemeinsam das Tumorwachstum bremsen sollen. Das PCV-Schema besteht aus Procarbazin, CCNU (Lomustin) und Vincristin.

Lesen Sie auch: TIA und medikamentöse Prophylaxe

Zielgerichtete Therapie

Niedriggradige Gliome weisen häufig eine sogenannte IDH-Mutation auf. Diese genetische Veränderung beeinflusst den Stoffwechsel der Tumorzellen und ist typisch für langsam wachsende Gliome. Der Wirkstoff Vorasidenib wurde entwickelt, um gezielt auf diese Mutation zu wirken. Vorasidenib (Voranigo®) ist ein Inhibitor der mutierten IDH1 und IDH2. Er wird angewendet bei Patienten mit Astrozytomen oder Oligodendrogliomen vom Grad 2 mit einer IDH1-R132-Mutation oder einer IDH2-R172-Mutation. Durch die Gabe wird die abnorme Produktion von 2-HG gedrosselt, was zu einer Ausdifferenzierung der malignen Zellen und einer Verringerung der Proliferation führt. Die Anwendung ist auf erwachsene und jugendliche Patienten ab zwölf Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg beschränkt. Patienten nehmen einmal täglich eine 40-mg-Tablette Voranigo mit einem Glas Wasser ein. Die Anwendung sollte jeden Tag etwa zur gleichen Zeit mit einem Abstand von mindestens einer Stunde vor und zwei Stunden nach dem Essen erfolgen. Die Tabletten dürfen nicht geteilt, zerkleinert oder gekaut werden. Wichtig zu beachten bei der Therapie mit Vorasidenib ist, dass die Leberwerte beeinflusst werden können.

Ablauf der medikamentösen Behandlung

Die medikamentöse Behandlung bei niedriggradigen Gliomen erfolgt in der Regel ambulant. Die Patienten kommen daher regelmäßig in die neuro-onkologische Ambulanz, wo ärztliche Gespräche, Blutuntersuchungen und Verlaufskontrollen stattfinden. Die meisten Medikamente werden in Tablettenform eingenommen. Nur bei bestimmten Therapiestrategien im Rahmen der Chemotherapie wird zusätzlich ein Wirkstoff namens Vincristin als Infusion über die Vene verabreicht.

Nebenwirkungen und ihre Behandlung

Nicht jede Chemotherapie verursacht starke Nebenwirkungen. Die meisten Patient:innen vertragen die Behandlung gut. Übelkeit und Erbrechen zählen zu den häufigsten Nebenwirkungen. Hier sind einige Tipps zur Linderung von Übelkeit:

• Essen Sie kleine, leichte Mahlzeiten über den Tag verteilt.
• Vermeiden Sie stark riechende oder fettige Speisen.
• Manchen Patient:innen hilft bei Übelkeit auch Ingwer, zum Beispiel als Tee, Bonbon oder dünne Scheibe im Wasser.
• Achten Sie auf eine leicht verdauliche Ernährung.
• Trinken Sie ausreichend - am besten schluckweise und über den Tag verteilt. Wasser, Kräutertees oder verdünnte Säfte sind gut verträglich.

Die Chemotherapie kann das Blutbild beeinflussen. Das Blutbild zeigt unter anderem, wie viele Abwehrzellen (weiße Blutkörperchen), Sauerstoffträger (rote Blutkörperchen) und Gerinnungszellen (Blutplättchen) im Blut vorhanden sind. Mögliche Anzeichen sind Müdigkeit, Infektanfälligkeit oder Neigung zu blauen Flecken. Die meisten Nebenwirkungen einer Chemotherapie sind vorübergehend und gut behandelbar.

Medikamentöse Therapie bei hochgradigen Gliomen (WHO-Grad III und IV)

Die Behandlung von hochgradigen Gliomen ist aggressiver und umfasst in der Regel eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie.

Lesen Sie auch: Aktuelle Leitlinien zur FTD-Behandlung

Glioblastom (WHO-Grad IV)

Das Glioblastom ist der häufigste und aggressivste Typ von Gliom. Die Standardbehandlung umfasst:

• Maximale chirurgische Resektion: Ziel ist es, so viel Tumorgewebe wie möglich zu entfernen, ohne neurologische Schäden zu verursachen.
• Strahlentherapie: Die Strahlentherapie wird in der Regel nach der Operation eingesetzt, um verbleibende Tumorzellen abzutöten.
• Chemotherapie mit Temozolomid: Temozolomid ist ein Alkylierungsmittel, das die derzeitige Standardchemotherapie für die meisten Patienten mit Glioblastom darstellt. Es wird gleichzeitig mit der Strahlentherapie und anschließend als Erhaltungstherapie eingesetzt (Stupp-Schema).

Optionale Zusatztherapien beim Glioblastom

• Tumortherapiefelder (TTF): TTF sind elektrische Wechselfelder, die das Wachstum von Tumorzellen stören können. Sie werden nach der Radiochemotherapie bei stabilem Verlauf eingesetzt und können das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessern.
• Lomustin: Bei jungen Patienten mit methyliertem MGMT-Promotor kann zusätzlich Lomustin eingesetzt werden.

Medikamentöse Therapie im Rezidivfall

Bei fortschreitendem Gliom sollte stets die Möglichkeit einer erneuten Operation oder Strahlentherapie überprüft werden. Bei einer Chemotherapie im Rezidiv sind Nitrosoharnstoffe (CCNU) oder Temozolomid die Mittel der ersten Wahl. Zielgerichtete Medikamente können ebenfalls in Betracht gezogen werden, vorzugsweise im Rahmen klinischer Studien. Zudem kann die Kombination aus Bevacizumab und Lomustin die progressionsfreie Überlebenszeit verlängern, was jedoch keinen nachweisbaren Effekt auf das Gesamtüberleben zeigt.

Für Patienten mit einem MGMT-Promotor-unmethylierten Glioblastom sollte sowohl in der Erst- als auch in der Rezidivtherapie eine erweiterte molekulare Diagnostik erwogen werden. So kann gegebenenfalls eine Teilnahme an klinischen Studien oder der Einsatz zielgerichteter Medikamente ermöglicht werden, die bereits bei anderen Tumoren zugelassen sind. Wächst das Glioblastom trotz laufender Behandlung weiter, sollte die tumorspezifische Therapie beendet werden.

Weitere Medikamente und Therapieansätze

Es gibt viele unterschiedliche Medikamente, die bei einer Behandlung von Hirntumoren Anwendung finden können. Dazu zählen die klassischen Chemotherapeutika, aber auch die neuartigen zielgerichteten Medikamente. Welche Medikamente zum Einsatz kommen sollten, hängt von verschiedenen Faktoren ab, zum Beispiel dem Krebsstadium und dem Allgemeinzustand des Patienten. Dabei dienen den Ärzten medizinische Leitlinien als Richtschnur für die Auswahl der optimalen Therapie. Diagnostische Untersuchungen können helfen, unwirksame und wirksame Medikamente schon vor Therapiebeginn zu identifizieren und so das verfügbare Spektrum an Therapeutika auf die vielversprechendsten Substanzen einzuengen. Dies kann dazu beitragen, unnötige Nebenwirkungen als Folge einer ineffektiven Therapie zu vermeiden und kostbare Behandlungszeit zu sparen.

Immuntherapie

Auch bei Gliomen forschen Ärzteteams an verschiedenen immuntherapeutischen Ansätzen und Impfkonzepten. Bei diesen Hirntumoren ist das aus mehreren Gründen schwieriger als bei den meisten anderen Tumorerkrankungen. Viele Strategien werden derzeit in vorklinischen Studien untersucht. In kleinen frühen klinischen Studien werden in Deutschland beispielsweise folgende Immuntherapien bei erwachsenen Gliompatienten geprüft:

Lesen Sie auch: Aktuelle Leitlinien zur Parkinson-Behandlung

• Eine IDH1-Peptidvakzine in Kombination mit dem Checkpoint-Hemmer Avelumab bei Gliomen mit IDH1/2-Mutation (NOA-16)
• Die Multipeptid-Vakzine XS15 zusätzlich zur Radiochemotherapie in der Primärtherapie des Glioblastoms (GLIO-XS15)
• Eine Impfung mit patienteneigenen, mit Tumor-Lysat behandelten dendritischen Zellen zusätzlich zur Radiochemotherapie in der Primärtherapie des Glioblastoms (GlioVax-Studie)
• Der Multipeptid-Impfstoff EO2401 mit und ohne Immun-Checkpoint-Blockade in der Rezidivtherapie des Glioblastoms (ROSALIE)

Klinische Studien

Klinische Studien sind ein wichtiger Bestandteil der Entwicklung neuer und verbesserter Therapien für Gliome. Patienten können in klinischen Studien Zugang zu innovativen Behandlungen erhalten, die noch nichtStandard sind.

Molekulare Marker

Molekulare Marker spielen eine zunehmend wichtige Rolle bei der Diagnose und Behandlung von Gliomen. Einige wichtige Biomarker sind:

• Mutationen im Gen für die Isocitratdehydrogenase (IDH): Das Vorhandensein von IDH-Mutationen bei GBM ist mit einem längeren Überleben verbunden.
• 1p/19q-Kodeletion bei anaplastischen oligodendroglialen Tumoren: Wenn diese Tumorzellen einen Verlust an genetischem Material sowohl von Chromosom 1p als auch von Chromosom 19q aufweisen, ist die Prognose besser als bei Patienten, deren Tumor diese Abnormalität nicht aufweist. Und es scheint, dass das Ansprechen auf Chemotherapie und Strahlentherapie wahrscheinlicher ist.
• MGMT-Promoter-Methylierung bei GBM: Patienten mit MGMT-methylierten Gliomen überleben wahrscheinlich länger als Patienten, deren Tumorzellen nicht methyliert sind. Die Kenntnis des Methylierungsstatus des Tumors kann die Wahl zwischen Chemotherapie und Strahlentherapie bestimmen. MGMT ist an der Reparatur von DNA beteiligt. Wenn es fehlt, können sich Tumorzellen nicht selbst reparieren, nachdem sie DNA-schädigenden Wirkstoffen wie Temozolomid ausgesetzt wurden.
• TERT-Mutationen: Das Vorhandensein einer TERT-Mutation ist mit einer aggressiven Erkrankung verbunden und legt die Notwendigkeit einer genauen Überwachung und möglicherweise einer zusätzlichen Chemotherapie nach der chirurgischen Entfernung des Tumors nahe.

Palliative Maßnahmen

In fortgeschrittenen Stadien von Gliomen steht die palliative Betreuung im Vordergrund, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern und Symptome zu lindern.

Wichtiger Hinweis

Patienten mit Gliomen erhalten routinemäßig Dexamethason, ein Kortikosteroid, das tumorinduzierte Ödeme im Gehirn verringert. Forscher haben jedoch gezeigt, dass das Medikament ein immunsuppressives Programm in Gliomen fördert, das sich auch dann noch fortsetzt, wenn Dexamethason abgesetzt wurde. Das könnte die Wirksamkeit von Immuntherapien verringern. Daher sollte der Einsatz von Dexamethason sorgfältig abgewogen werden.

tags: #medikamentose #therapie #gliome