TNF-α und seine Rolle bei demyelinisierenden Erkrankungen

Der Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) ist ein Zytokin, das eine Schlüsselrolle bei der Regulation von Entzündungsreaktionen spielt. Seit seiner Entdeckung hat sich gezeigt, dass er nicht nur an akuten Immunantworten beteiligt ist, sondern auch an der Entstehung chronisch-entzündlicher Erkrankungen. Seine biologische Wirkung reicht von der Aktivierung des Immunsystems über die Steuerung des Zelltods bis hin zur Beeinflussung des Stoffwechsels. TNF-α hat besondere Aufmerksamkeit in der klinischen Forschung durch die Entwicklung von Medikamenten erhalten, die seine Aktivität hemmen und in der Therapie zahlreicher Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Damit hat er sich zu einem Paradebeispiel für die translationale Forschung entwickelt, bei der molekulare Grundlagenforschung direkt in therapeutische Anwendungen mündet.

TNF-α: Ein Überblick

TNF-α gehört zur TNF-Superfamilie, einer Gruppe eng verwandter Zytokine, die durch strukturelle Ähnlichkeiten und gemeinsame Signalmechanismen verbunden sind. Ursprünglich wurde er nach seiner Fähigkeit benannt, Tumorzellen abzutöten („tumor necrosis factor“), doch mittlerweile ist bekannt, dass seine Wirkungen weit über diesen Aspekt hinausgehen.

TNF-α ist ein multifunktionales Signalmolekül, das überwiegend von aktivierten Makrophagen, aber auch von Lymphozyten, Mastzellen, Endothelzellen, Fibroblasten und Adipozyten produziert wird. Es liegt zunächst als membrangebundenes Vorläuferprotein vor, das durch das Enzym TACE (TNF-α converting enzyme) in eine lösliche, biologisch aktive Form gespalten wird.

Bemerkenswert ist, dass TNF-α sowohl pro-inflammatorische als auch anti-inflammatorische Funktionen entfalten kann, abhängig vom Kontext, der Konzentration und dem Zusammenspiel mit anderen Zytokinen. Die physiologische Rolle von TNF-α ist breit gefächert und umfasst eine Vielzahl von Prozessen im Immunsystem, im Stoffwechsel und in verschiedenen Organen.

Ein wichtiges Kennzeichen von TNF-α ist seine Fähigkeit, lokale Entzündungssymptome wie Rötung, Schwellung, Schmerz und Hitze hervorzurufen, aber bei systemischer Freisetzung auch schwerwiegende Effekte wie Fieber, Kachexie oder septischen Schock zu induzieren. Im Gehirn wirkt TNF-α vor allem auf den Hypothalamus. Dort löst er die Freisetzung von CRH (Corticotropin-Releasing-Hormon) aus, wodurch die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse aktiviert wird. Dies führt zur Ausschüttung von Kortisol, das wiederum die Entzündungsreaktion moduliert. Zudem kann TNF-α direkt Fieber verursachen, indem er die Sollwerttemperatur im Hypothalamus anhebt.

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Ein weiteres wichtiges Zielorgan ist die Leber. Dort stimuliert TNF-α die Produktion von Akute-Phase-Proteinen, die für die unspezifische Abwehr von Pathogenen von zentraler Bedeutung sind. Dazu gehören unter anderem das C-reaktive Protein (CRP) und das Serum-Amyloid A. Seine bedeutendste Wirkung entfaltet TNF-α im Immunsystem. Er lockt durch Chemotaxis neutrophile Granulozyten an den Ort der Infektion, aktiviert Makrophagen und steigert deren Fähigkeit zur Phagozytose. Auch dendritische Zellen werden durch TNF-α stimuliert und in ihrer Funktion als Antigen-präsentierende Zellen unterstützt.

Auch in peripheren Geweben hat TNF-α tiefgreifende Effekte. In der Muskulatur und im Fettgewebe wirkt er katabol, indem er den Abbau von Proteinen und Lipiden anregt. Diese Wirkung ist mitverantwortlich für die Entstehung der Kachexie, einem schweren Gewichtsverlust, der bei chronischen Entzündungen oder Tumorerkrankungen auftreten kann.

TNFR1 ist nahezu ubiquitär exprimiert und kann sowohl pro-apoptotische Signale (über TRADD, FADD und Caspase-8) als auch pro-survival-Signale (über NF-κB) auslösen. TNFR2 findet sich vor allem auf Immunzellen und aktiviert bevorzugt regenerative und anti-apoptotische Signalwege.

Die klinische Bedeutung von TNF-α

Die klinische Bedeutung von TNF-α ist enorm, da er an zahlreichen Erkrankungen beteiligt ist: von akuten Infektionen bis hin zu chronisch-entzündlichen Krankheiten. Bei bakteriellen Infektionen wird TNF-α massiv ausgeschüttet, um das Immunsystem zu aktivieren. Kommt es jedoch zu einer übermäßigen Produktion, wie im Falle einer Sepsis, kann dies lebensbedrohlich werden.

Eine übermäßige oder fehlgeleitete TNF-α-Produktion spielt bei zahlreichen chronisch-entzündlichen Erkrankungen eine wichtige Rolle:

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• Rheumatoide Arthritis, bei der TNF-α die Gelenksentzündung und den Knochenabbau antreibt.
• Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, bei denen eine überschießende Entzündung im Darm gefördert wird.
• Psoriasis, wo TNF-α an der übermäßigen Aktivierung von Hautzellen und Immunzellen beteiligt ist.
• Spondylitis ankylosans, eine entzündliche Erkrankung der Wirbelsäule, bei der TNF-α die knöcherne Versteifung fördert.

Der klinische Durchbruch kam mit der Entwicklung von TNF-α-Inhibitoren, die heute zu den am weitesten verbreiteten Biologika zählen. Diese Medikamente haben die Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen revolutioniert, vor allem in der Rheumatologie und Gastroenterologie. Allerdings geht die Hemmung von TNF-α mit einer erhöhten Infektionsanfälligkeit einher. Neben Infektionen zählen auch Malignome, demyelinisierende Erkrankungen und Herzinsuffizienz zu den möglichen Risiken einer langfristigen TNF-Blockade.

TNF-α-Inhibitoren und demyelinisierende Erkrankungen

Seit ihrer Einführung wurde wiederholt beobachtet, dass Hemmer des Tumornekrosefaktors-alpha (TNF-α) demyelinisierende ZNS-Läsionen induzieren können.

TNF-alpha-Inhibitoren werden im Allgemeinen gut vertragen, wobei die häufigen Nebenwirkungen leicht sind und kein Absetzen des Arzneimittels erforderlich machen. Patienten sollten keine TNF-alpha-Inhibitoren erhalten, wenn in der Vorgeschichte Überempfindlichkeitsreaktionen auf das jeweilige Präparat aufgetreten sind. Darüber hinaus stellen eine aktive Infektion oder Sepsis eine Kontraindikation dar.

Gemäß Fachinformation sind demyelinisierende ZNS-Erkrankungen eine seltene Nebenwirkung (≥ 1/10.000 bis < 1/1000) von Etanercept. Bei Patienten mit vorbestehender demyelinisierender ZNS-Erkrankung oder mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer solchen Erkrankung sollte Etanercept nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden (1). In der Datenbank des deutschen Spontanmeldesystems finden sich weitere Fälle von Demyelinisierung im Zusammenhang mit TNF-Inhibitoren.

Durch TNF-Inhibitoren verursachten demyelinisierenden ZNS-Erkrankungen können verschiedene Pathomechanismen zugrunde liegen: TNF-Inhibitoren überwinden zwar selbst allenfalls in minimalem Ausmaß die Blut-Hirn-Schranke. Sie könnten aber durch eine Erhöhung von autoreaktiven T-Zellen, die die Blut-Hirn-Schranke passieren, eine demyelinisierende Erkrankung begünstigen. Mit ursächlich sein könnte ferner die Downregulation bestimmter TNF-Rezeptoren, die für die Proliferation von Oligodendrozyten und für Reparaturvorgänge erforderlich sind, oder die Upregulation von Interleukin-12 und Interferon-gamma, die mit demyelinisierenden Prozessen assoziiert sind. Schließlich könnten TNF-Inhibitoren latente Infektionen demaskieren und so einen demyelinisierenden Prozess verursachen. In diesem Zusammenhang muss vor allem bei immunsupprimierten Patienten und bei subakutem Verlauf auch an die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) gedacht werden, eine ebenfalls demyelinisierende Erkrankung, die durch Reaktivierung des JC-Virus verursacht wird. Die Erkrankung verläuft oft tödlich oder hinterlässt schwere bleibende Schäden. Für die PML liegen ebenfalls Berichte zu verschiedenen TNF-Inhibitoren vor.

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• Fallbeispiel: Ein 51-Jähriger ohne familiäre MS-Anamnese erhielt wegen einer Psoriasis-Arthritis Adalimumab. Etwa 18 Monate danach entwickelte er eine Hypästhesie der Beine (EDSS-Score: 2,0). Das MRT ergab T2-hyperintensive Läsionen periventrikulär und juxtakortikal sowie im Rückenmark. Die VEPs des Patienten waren verändert, und im Liquor wurden oligoklonale Banden festgestellt. Die Autoren betonen, dass die ersten PPMS-Symptome subtil sein können und der (möglichst) frühe Abbruch der Anti-TNF-α- Therapie das Patienten-Outcome verbessern kann.

Demyelinisierende ZNS-Prozesse werden in der Literatur im Zusammenhang mit allen TNF-Inhibitoren berichtet. Die meisten Fälle treten innerhalb eines Jahres nach Behandlungsbeginn auf, überwiegend sind Frauen betroffen. Das Alter der betroffenen Patienten ist höher als es typischerweise bei der Erstmanifestation einer Multiplen Sklerose (MS) zu erwarten wäre, was möglicherweise Demyelinisierungsprozesse durch TNF-Inhibitoren von der sporadischen MS unterscheidet.

Differenzialdiagnostische Überlegungen

Differenzialdiagnostisch zu erwägen sind ferner demyelinisierende ZNS-Erkrankungen wie die akute disseminierte Enzephalomyelitis (ADEM). Im vorliegenden Fallbeispiel lag eine flächige Leukenzephalopathie vor und nicht fokale, kontrastmittelanreichernde Läsionen, sodass die Diagnose einer demyelinisierenden Erkrankung unwahrscheinlich scheint. Hinweise auf eine PML ergaben sich bei fehlendem Nachweis von JC-Virus im Liquor nicht. Letztlich wurde bei der Patientin die Diagnose einer direkten toxischen Myelin-Schädigung durch Etanercept gestellt.

Toxische Leukenzephalopathien können über verschiedene Pathomechanismen und durch unterschiedliche Arzneimittel (z. B. 5-Fluorouracil, Methotrexat) und Drogen (z. B. Heroin, Kokain) verursacht werden. Die klinischen Symptome sind unspezifisch und umfassen z. B. fokale neurologische Symptome, kognitive Veränderungen und Kopfschmerzen. Insbesondere bei akuten Verlaufsformen sind die Symptome nach Absetzen des ursächlichen Agens sowie unter supportiver und/oder spezifischer Behandlung häufig reversibel. Es können aber auch bleibende Schäden unterschiedlichen Ausmaßes persistieren.

Management und Überwachung

Der dargestellte Fall sowie weitere Fallberichte in der Literatur weisen darauf hin, dass im Zusammenhang mit der Behandlung mit Etanercept in seltenen Fällen verschiedene Formen von ZNS-Reaktionen mit zumeist reversibler Schädigung der weißen Substanz auftreten können. Die Patienten sollten über diese Nebenwirkung und mögliche Symptome aufgeklärt werden. Bei neu aufgetretenen neurologischen Symptomen sollte umgehend eine sorgfältige Differenzialdiagnostik und Behandlung eingeleitet werden. Bei entsprechendem Verdacht sollte die Behandlung mit Etanercept pausiert bzw. beendet werden. Um die Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit von biologischen Arzneimitteln einschließlich TNF-Inhibitoren zu verbessern, sollten Behandlungsverläufe in einem Register dokumentiert werden.

TNF-alpha-Signalweg im Detail

Die TNF-alpha-Sekretion kann durch konservierte Strukturelemente induziert werden, die mikrobiellen Pathogenen gemeinsam sind, wie z. B. Lipopolysaccharid (LPS), die von Toll-like-Rezeptoren (TLRs) gebunden werden. TNF-alpha vermittelt seine Wirkung über zwei verschiedene Rezeptoren: TNFR-I (p55 oder p60) und TNFR-II (p75 oder p80).

Die TNFR-I-Ligation induziert die Rezeptortrimerisierung und die Rekrutierung des Adapterproteins TNFR-I-associated death domain protein (TRADD). TRADD rekrutiert den TNF-Rezeptor-assoziierten Faktor (TRAF2) und aktiviert die IκB-Kinase (IKK) durch das Rezeptor-interagierende Protein (RIP). RIP1 wird TRAF2-abhängig während der TNFR-I-Aktivierung ubiquitiniert und ist essenziell für die TNF-alpha-induzierte IKK- und NF-κB-Aktivierung.

TRAF2 rekrutiert schließlich den IKK-Komplex zum aktivierten TNFR-I, indem es mit IKKα und IKKβ interagiert. Der Abbau von IκB setzt den Transkriptionsfaktor NF-κB frei, der in den Zellkern wandert, die κB-Stelle bindet und die Gentranskription aktiviert. NF-κB besteht aus fünf unterschiedlichen, aber strukturell verwandten Untereinheiten, p50, p52, c-Rel, RelA und RelB. Diese Untereinheiten können verschiedene homodimere und heterodimere Komplexe bilden; jede Kombination von Untereinheiten hat eine spezifische Signalfunktion. Diese Untereinheiten sind transkriptionell inaktiv, wenn sie Komplexe mit Proteinen der zytoplasmatischen IκB-Familie bilden.

Zwar ist der TNF-alpha-Signaltransduktionsweg komplex und wurde bisher noch nicht vollständig aufgeklärt, doch kann man festhalten, dass die entzündungsfördernden Wirkungen von TNF-alpha hauptsächlich auf seiner Fähigkeit, NF-κB zu aktivieren beruhen, während die Antitumorwirkungen durch die Aktivierung von Caspase 3 und Induktion von Apoptose hervorgerufen werden. In fast allen Zelltypen wird NF-κB aktiviert, wenn es TNF-alpha ausgesetzt wird und führt zur Expression einer Vielzahl von entzündungsbezogenen Genen. Die vorübergehende Aktivierung von NF-κB als Reaktion auf die Stimulation durch Zytokine induziert dann die Entzündungsreaktion. Die anhaltende Aktivierung von NF-κB wurde mit mehreren Aspekten der Onkogenese in Verbindung gebracht.

Weitere wichtige Aspekte und Nebenwirkungen von TNF-alpha-Inhibitoren

Infektionen

Schwerwiegende Infektionen stellen eine signifikante und besorgniserregende Nebenwirkung von TNF-alpha-Inhibitoren dar und umfassen bakterielle, mykotische, virale oder atypische Infektionen. Diese Infektionen können tödlich verlaufen und treten häufiger bei Patienten auf, die mehrere Immunsuppressiva wie etwa Methotrexat oder Kortikosteroide in Kombination erhalten. Es gibt Berichte über die Reaktivierung von Tuberkulose sowie Hepatitis B und Hepatitis C. Es wird deshalb empfohlen, Personen auf bereits vorliegende Erkrankungen hin zu untersuchen, bevor TNF-alpha-Inhibitoren verabreicht werden.

Bei latenter Tuberkulose erfolgt die Reaktivierung innerhalb der ersten Behandlungsmonate mit TNF-alpha-Hemmern. Patienten mit latenter Tuberkulose sollten deshalb eine Behandlung mit Isoniazid oder kombinierten Antituberkulosemitteln erhalten, bevor sie eine Therapie mit TNF-alpha-Hemmern beginnen.

Patienten, die in Gebieten mit einer höheren Inzidenz bestimmter Pilzinfektionen wie Blastomykose, Kokzidioidomykose oder Histoplasmose leben, sollten vor Beginn der Behandlung auf diese Erkrankungen untersucht werden.

Malignome

Theoretisch können TNF-alpha-Inhibitoren die Abwehrmechanismen gegenüber einer Malignität verringern. Eine Analyse der FDA zeigte ein Auftreten von Lymphomen bei 6 von mehr als 6.000 RA-Patienten, die mit TNF-alpha-Inhibitoren behandelt wurden, gegenüber keinem Lymphom-Fall bei den mit Placebo behandelten Patienten. Allerdings ist das Risiko für Lymphome bei RA-Patienten höher (2- bis 3-fach, insbesondere Non-Hodgkin-Lymphom), insbesondere mit zunehmendem Alter und bei Patienten mit einer hohen RA-Erkrankungsaktivität. Mehrere nachfolgende Studien konnten bei RA-Patienten, die mit TNF-alpha-Inhibitoren behandelt wurden im Vergleich zu denen, die DMARDs erhielten, kein erhöhtes Lymphomrisiko feststellen.

Kongestive Herzinsuffizienz

Erste Studien mit TNF-alpha-Inhibitoren bei Patienten mit RA und dekompensierter Herzinsuffizienz NYHA Klasse III oder IV zeigten schlechte kardiale Ergebnisse, einschließlich erhöhter Mortalität, einer Zunahme von Krankenhauseinweisungen und einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

Es gibt jedoch keine Berichte über eine erhöhte Inzidenz der Entwicklung einer dekompensierten Herzinsuffizienz in Verbindung mit TNF-alpha-Inhibitoren. Ärzte sollten jedoch die Anwendung von TNF-alpha-Inhibitoren bei Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) vermeiden und sie bei Patienten mit leichter dekompensierter Herzinsuffizienz nur mit Vorsicht anwenden.

Lupus erythematodes

Bis zu 50% der Patienten, die mit TNF-alpha-Inhibitoren behandelt werden, entwickeln positive Autoantikörper, einschließlich antinukleäre Antikörper (ANA) und Anti-Ds-DNA-Antikörper. Das Auftreten von arzneimittelinduziertem Lupus ist jedoch selten (weniger als 1%). Die üblichen Manifestationen von arzneimittelinduziertem Lupus durch TNF-alpha-Inhibitoren sind Hautausschlag, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hypokomplementämie und selten hämolytische Anämie. Die Symptome klingen normalerweise innerhalb von Wochen bis Monaten nach Absetzen des Medikaments ab, obwohl noch Jahre später Autoantikörper nachgewiesen werden können.

Hautreaktionen

Hautausschläge sind unter Anwendung von TNF-alpha-Inhibitoren nicht ungewöhnlich. Die häufigste Form stellen lokale Reaktionen/Erytheme an der Injektionsstelle dar. Doch können auch andere diffuse Hautreaktionen auftreten. So gibt es Berichte über Lupus-ähnliche Hautausschläge, Hypersensitivitäts-Vaskulitis, Urtikaria, neu auftretende Psoriasis, Granuloma anulare, Erythema multiforme und kutanes T-Zell-Lymphom.

Schwangerschaft und Stillzeit

Es wurden keine kontrollierten Studien zur Bewertung der Sicherheit von TNF-alpha-Inhibitoren in der Schwangerschaft oder Stillzeit durchgeführt. Mehrere Register haben ein niedriges Risiko für schwere angeborene Defekte bei der Verwendung von TNF-alpha-Inhibitoren in der Schwangerschaft gezeigt, jedoch nicht signifikant höher in der krankheitsangepassten Vergleichskohorte und ohne Geburtsfehlermuster. Die Forscher beobachteten in Tierversuchen keine fötalen Schäden oder Missbildungen. Mit Ausnahme von Certolizumab passieren alle anderen TNF-alpha-Inhibitoren die Plazentaschranke. Die Anwendung in der Schwangerschaft sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn eine klare und starke Indikation vorliegt.

Ebenso liegen keine Daten zur Anwendung von TNF-alpha-Inhibitoren bei stillenden Frauen vor. TNF-alpha-Inhibitoren wurden in der Muttermilch zu weniger als 1% der mütterlichen Serumkonzentration gefunden. Es gibt keine Berichte über Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen oder Effekte auf die Milchproduktion.

TNF-α und Multiple Sklerose

Die Multiple Sklerose ist eine demyelinisierende Entmarkungskrankheit des zentralen Nervensystems unklarer Ursache, bei der es zu neurologischen Ausfällen der Sensibilität, der Motorik, des Zerebrums und der Sehfunktion kommen kann. Der häufigste Verlauf ist die schubförmig remittierende Multiple Sklerose, die nach ein paar Jahren meist in die sekundär chronische Verlaufsform übergeht. Während Kortikosteroide der schnellen Rückbildung der Symptome im akuten Schub dienen, kann die nachweislich dosisabhängige Dauertherapie mit Interferon-beta erfolgen.

Trotz unklarer Ätiologie geht man heute von einer T-Zell vermittelten Autoimmunerkrankung aus, bei der es nach Aktivierung von T-Zellen in der Peripherie zu einer Penetration der reaktiv auf ZNS-Antigene wirkenden T-Zellen durch die Blut-Hirn-Schranke kommt. Im ZNS angelangt, kommt es nach erneuter Aktivierung zu einer akuten Entzündungsreaktion, die zu einer Demyelinisierung und einer axonalen Schädigung führt.

In Studien zeigten MS-Patienten gegenüber dem Gesundenkollektiv erhöhte Werte für sIL-4R und verringerte Werte für sICAM-1, TNF-RI und TNF-RII. Bei den MS-Patienten mit schubförmig remittierendem Verlauf zeigte sich unter einjähriger Interferontherapie eine Zunahme von sVCAM-1 und TNF-RII sowie unter Betaferon zusätzlich eine Abnahme von sIL-4R. Unter der zweijährigen Behandlung mit Betaferon setzte sich der Trend des sVCAM-1 und des TNF-RII fort, und es kam weiterhin zu einer Zunahme des sICAM-1. Auch im zweiten Jahr der Behandlung nahm die Konzentration des sIL-4R weiterhin ab. In beiden Therapiegruppen (Betaferon und Rebif) kam es im Verlauf unter Therapie zu einem Rückgang der Schubfrequenz und der Schubdauer. Eine starke Zunahme von sICAM-1 und sVCAM-1 unter Interferon zeigte eine Reduktion der Schübe.

Es konnten signifikant reduzierte Responderraten gegenüber IFN-beta bei sIL-4R Konzentrationen an V0 (Wert kurz vor Therapiebeginn) von > 1000 pg/ml und bei sVCAM-1 an V0 von > 1000ng/ml gefunden werden.

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