UCB GmbH: Forschung zu Rheumatoider Arthritis und Parkinson

Einleitung

Die UCB GmbH ist ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Fokus auf Neurologie und Immunologie. In Deutschland vertreibt UCB auch Produkte aus der Inneren Medizin. Das Unternehmen engagiert sich stark in der Forschung und Entwicklung neuer Therapieansätze für Erkrankungen wie Rheumatoide Arthritis und Parkinson. Dieser Artikel beleuchtet die Forschungsaktivitäten von UCB im Bereich Rheumatoide Arthritis und Parkinson, insbesondere im Zusammenhang mit dem Medikament Piribedil.

Piribedil in der Parkinson-Behandlung

Wirkmechanismus und Zulassung

Piribedil (Clarium®) ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist mit einem zusätzlichen Effekt auf das noradrenerge System. Es ist in Deutschland seit fast zehn Jahren für die Mono- und Kombinationstherapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms in Dosierungen bis 250 mg pro Tag zugelassen. Die Zulassung basiert auf zwei kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudien mit 830 Parkinson-Patienten.

Der noradrenerge Effekt

Da etwa jeder zweite Parkinson-Patient unter Vigilanz-Problemen leidet, ist der zusätzliche noradrenerge Effekt des Dopaminagonisten Piribedil für die Behandlung besonders interessant. Piribedil kann die Vigilanz bei Parkinson-Patienten wiederherstellen. Die klinische Relevanz dieses Effekts wurde in einer aktuellen Phase-III-Vergleichsstudie mit oralen Dopaminagonisten bestätigt: Bei Patienten, die unter anderen Dopaminagonisten an einer ausgeprägten Tagesmüdigkeit litten, stellte die Therapie mit Piribedil die Vigilanz wieder her. Die motorische Wirksamkeit war in den verschiedenen Behandlungsgruppen vergleichbar gut.

Langzeitstudie zu Piribedil (PIRLONG-PD)

Eine nichtinterventionelle, prospektive Langzeitstudie (NIS) namens PIRLONG-PD untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Piribedil über zwei (optional vier) Jahre unter Praxisbedingungen. Insbesondere sollte der Effekt von Piribedil auf psychiatrische Symptome wie Vigilanzminderung und Depression bei Parkinson-Patienten untersucht werden.

Methodik

Im Rahmen der NIS PIRLONG-PD wurden die Daten zu Langzeiteffekten von Piribedil unter Praxisbedingungen dokumentiert (interner Studien-Code: PIR-008/K; ClinicalTrials.gov ID: NCT01519856). Die Dokumentation der Daten erfolgte mittels eines Web-basierten Dokumentationsbogens. An der NIS nahmen niedergelassene Fachärzte für Neurologie und Nervenheilkunde aus Deutschland teil. Parkinson-Patienten waren für die Dokumentation geeignet, sofern sie Piribedil medizinisch indiziert als Einstellung oder Umstellung in Mono- oder Kombinationstherapie erhielten. Die Dosierung von Piribedil sollte sich an der zugelassenen Dosierung von 150-250 mg in Mono- oder Kombinationstherapie orientieren. Als Maß für die Vigilanz wurde die Epworth Sleepiness Scale (ESS) herangezogen. Die motorische Symptomatik wurde mittels UPDRS (Unified Parkinson’s disease rating scale) Teil III dokumentiert, depressive Symptome und Apathie wurden im Beck-Depressions-Inventar (BDI) sowie mit der UPDRS Teil I erfasst und die Lebensqualität wurde mit einer siebenstufigen visuellen Analogskala gemessen. Der geplante Beobachtungszeitraum umfasste für jeden Patienten zwei (optional vier) Jahre. Alle Parameter wurden für drei unterschiedliche Gruppen ausgewertet: alle dokumentierten Patienten sowie die beiden Subgruppen der Patienten, deren Daten mindestens über zwei beziehungsweise über vier Jahre dokumentiert wurden.

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Ergebnisse

Im Zeitraum vom 25. Juni 2009 bis 14. Dezember 2014 dokumentierten 97 Zentren die Daten von insgesamt 819 Patienten. Von 461 Patienten liegen die Daten über einen Beobachtungszeitraum von einem Jahr, von 338 Patienten über zwei Jahre und von 170 Patienten über die optionalen vier Jahre vor. Lediglich 12% der Patienten brachen die Studie wegen mangelnder Verträglichkeit und 8% wegen mangelnder Wirksamkeit ab.

Die Patienten waren im Mittel 70,3 Jahre alt. Der Anteil an männlichen Patienten war mit 58,5% etwas höher. Die meisten Patienten befanden sich im Stadium 2 bis 3 nach Hoehn und Yahr. Die Erkrankungsdauer betrug im Mittel 3,8 Jahre, wobei sowohl Patienten im Frühstadium wie auch Patienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung dokumentiert wurden. Insgesamt 36,8% der Patienten waren mit Dopaminagonisten vorbehandelt. Ein Anteil von 56,3% erhielt Piribedil in Kombination mit Levodopa. Die mittlere Piribedil-Dosis betrug 150 mg.

Klinische Wirksamkeit

• Vigilanz: Die zu Beginn der Beobachtung exzessiv tagesmüden Patienten verbesserten sich und erreichten über die gesamten vier Jahre den Normwert für Tagesmüdigkeit (≤10 Punkte auf der ESS). Bei den neu eingestellten Patienten trat im Mittel über den gesamten Beobachtungszeitraum keine Tagesmüdigkeit auf.
• Motorische Funktionen: Die mit der UPDRS-III erfassten motorischen Funktionen verbesserten sich während des ersten Jahres gegenüber dem Ausgangswert klinisch relevant. In den folgenden Jahren zeigte sich eine allmähliche Verschlechterung. Besonders profitierten die von anderen Dopaminagonisten umgestellten Patienten nach einem Jahr mit einer Verbesserung um 5,7 Punkte. Das Niveau der Aufnahmeuntersuchung wurde für alle Patienten erst nach zwei bis drei Jahren wieder erreicht beziehungsweise unterschritten. Nach vier Jahren waren die besten Prädiktoren für eine anhaltend günstige Therapieantwort eine höhere Piribedil-Erhaltungsdosis sowie die Abwesenheit von Dyskinesien bei der Aufnahmeuntersuchung.
• Fluktuationen und Dyskinesien: Bei der Aufnahmeuntersuchung litten 46% der Patienten unter Fluktuationen und 34,4% unter Dyskinesien. Unter der Piribedil-Therapie nahmen die Fluktuationen und Dyskinesien bei mehr als 65% der Patienten ab.
• Nichtmotorische Symptome: Die mittels BDI bzw. UPDRS I erfassten nichtmotorischen Symptome Depressivität und Apathie/Antrieb waren während des gesamten Studienzeitraums unter Piribedil im Mittel gebessert. In Abhängigkeit vom BDI-Schweregrad gingen depressive Symptome bei den betroffenen Patienten zurück. Patienten, die zu Beginn der Studie keine Depression hatten (<14 Punkte), entwickelten diese auch nicht im Verlauf.
• Lebensqualität: Die positiven Ergebnisse spiegeln sich zusätzlich in einer diskreten, jedoch andauernden Verbesserung der Lebensqualität um 25% auf der siebenstufigen Lebensqualitätsskala wider. Insbesondere Patienten mit initial stärkerer Beeinträchtigung bewerteten ihre Lebensqualität während der zwei- bis vierjährigen Beobachtungsphase positiver als zu Beginn.

Verträglichkeit

Die Verträglichkeit von Piribedil kann anhand der dokumentierten Daten insgesamt als „gut“ beurteilt werden. Über den gesamten Beobachtungszeitraum von vier Jahren trat bei einem Viertel der Patienten (25,9%) eine unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) auf, wobei die Hälfte der UAW (46,8%) innerhalb der ersten sechs Behandlungswochen auftrat. Die am häufigsten beobachteten UAW (Inzidenz >0,5%) waren Übelkeit, Ermüdung, Halluzinationen, Schwindel, Verwirrtheit, Albträume, Synkopen und Unruhe. 17 UAW bei 16 Patienten erfüllten die Kriterien für eine schwerwiegende UAW; am häufigsten wurden Synkopen (3 Patienten) dokumentiert. Patienten mit Tagesmüdigkeit unter DA-Vorbehandlung zeigten sich unter Piribedil verbessert.

Diskussion

Die Ergebnisse dieser offenen Langzeitstudie mit Piribedil bestätigen die im Rahmen von randomisierten Doppelblindstudien beobachteten positiven Effekte auf Vigilanz und Apathie. Die vergleichende Darstellung der drei Auswertungskollektive zeigte, dass die Ergebnisse aller drei untersuchten Analysepopulationen sehr ähnlich waren. Insofern scheinen bei Patienten, die die Behandlung mit Piribedil nicht explizit wegen mangelnder Wirksamkeit oder mangelnder Verträglichkeit abgebrochen haben, andere Gründe als ein mangelnder Behandlungserfolg für den Abbruch der Dokumentation verantwortlich zu sein.

Die Charakteristika der in die NIS eingeschlossenen Patienten zeigen, dass es sich um ein repräsentatives Parkinson-Patientenkollektiv handelt. Die Patienten waren im Mittel rund 70 Jahre alt und der Anteil an männlichen Patienten war mit 58,5% etwas höher. Die Patienten befanden sich überwiegend im Stadium 2 bis 3 nach Hoehn und Yahr, waren seit 3,8 Jahren erkrankt und knapp 60% erhielten Piribedil in Kombination mit Levodopa.

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Unter der Therapie mit Piribedil zeigte sich ein bis zu vier Jahre lang anhaltender positiver Effekt auf die Vigilanz von Parkinson-Patienten. Die in dieser nichtinterventionellen Studie gemessene Effektgröße entspricht damit den Ergebnissen der vergleichenden kontrollierten klinischen Prüfung von Eggert et al.

Die Motorik (UPDRS III) zeigte im ersten Behandlungsjahr eine klinisch relevante Verbesserung. Im Verlauf gingen die motorischen Funktionen nach zwei bis drei Jahren auf das Ausgangsniveau zurück bzw. unterschritten den Ausgangstatus. Dieser Verlauf erklärt sich durch das Fortschreiten der Erkrankung und ist mit den Ergebnissen aus einer offenen naturalistischen Extensions-Studie über fünf Jahre mit einem gemischten Parkinson-Kollektiv vergleichbar. Nach vier Jahren waren die besten Prädiktoren für eine anhaltend günstige Therapieantwort eine höhere Piribedil-Erhaltungsdosis sowie die Abwesenheit von Dyskinesien bei der Aufnahmeuntersuchung. Dies unterstreicht die Notwendigkeit der Ausnutzung des kompletten zugelassenen Dosisbereichs von Piribedil bis 250 mg.

Die positiven Befunde bezogen auf Depression und Apathie sind vermutlich auf die noradrenergen Effekte von Piribedil zurückzuführen, da bei der Mehrzahl der Patienten, die mit einem Antidepressivum vorbehandelt waren, diese Therapie beibehalten wurde. Ein positiver Effekt auf die Apathie konnte bereits in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit Apathie nach tiefer Hirnstimulation gezeigt werden. Übereinstimmend mit den klinischen Symptomen verbesserte sich auch die Lebensqualität langanhaltend um einen Punkt auf der verwendeten siebenstufigen Skala.

UCBs Engagement in der Forschung

UCB investiert einen erheblichen Teil seines Umsatzes in Forschung und Entwicklung. Im Jahr 2012 waren es 26 Prozent des Umsatzes, was im langjährigen Durchschnitt 25 Prozent entspricht. Ein Beispiel für UCBs Engagement in der Forschung ist die Neuroallianz in Deutschland. Dies ist ein Konsortium, in dem UCB den Konsortium-Manager stellt und das gemeinsam mit der Universität Bonn, dem Fraunhofer-Institut SCAI und sechs weiteren Partnern aus dem akademischen und industriellen Umfeld die Indikationen M.

Patientenorientierung

UCB legt großen Wert auf Patientenorientierung. Das Unternehmen arbeitet global mit Patient Solution Teams, die Bedürfnisse der Patienten in einer frühen Phase der Entwicklung eines Präparates eruieren und einbringen. Für den TNF-alpha-Blocker Certolizumab Pegol (Cimzia®) hat UCB beispielsweise eine ergonomische Spritze entwickelt, mit der auch Kranke mit eingeschränkter Beweglichkeit noch gut umgehen können. UCB richtet sich sowohl an Ärzte als auch an Patienten und unterstützt Ärzte in Praxen und Kliniken, die Patientenveranstaltungen machen wollen, ohne jedoch Einfluss auf die Inhalte zu nehmen.

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