In der Cardiopraxis wird zunehmend auf die Stoffwechselwege der aktivierenden Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin, Serotonin und Adrenalin geachtet. Diese haben nicht nur einen Einfluss auf das emotionale Befinden und Verhalten, sondern auch auf das Herz-Kreislaufsystem. Neurotransmitter sind Botenstoffe, die Nachrichten zwischen zwei Nerven oder zwischen einem Nerv und einem Endorgan, wie dem Herzen, vermitteln. Kurzum, Neurotransmitter dienen der Kommunikation, vor allem im Gehirn, dem Hauptort der Informationsverarbeitung für Außeneinflüsse der Umwelt. Darüber hinaus sind sie z.T. für die Regulierung des Herz-Kreislaufsystems durch aktivierende Neurotransmitter verantwortlich.
Grundlagen der Neurotransmitter
Meistens sind es mehrere Stoffwechselschritte für die Bildung von aktivierenden Neurotransmittern aus jeweils einer Aminosäure notwendig. So nehmen wir z.B. die Aminosäure L-Phenylalanin mit der Nahrung auf, und aus ihr entsteht durch verschiedene Umbauprozesse der Neurotransmitter Dopamin. An diesen Prozessen sind verschiedene Faktoren beteiligt. Enzyme sorgen dafür, dass Neurotransmitter meist über mehrere Stoffwechselschritte gebildet werden. Diese Enzyme sind großmolekulare Eiweiße, die die Bildung als Katalysatoren erheblich beschleunigen, ohne dass sie sich selber dabei strukturell oder funktionell verändern. Enzyme benötigen in der Regel einen oder mehrere Ko-Faktoren, um richtig zu funktionieren.
Diese Ko-Faktoren sind zwar für das einzelne Enzym spezifisch, können aber bei verschiedenen Enzymen ganz unterschiedlich sein. Sie kommen häufig aus der Gruppe der sogenannten Mikronährstoffe; die bekanntesten sind Vitamine und Mineralien. Für jedes Enzym gibt es einen oder mehrere optimale Ko-Faktoren. Oder anders gesagt, für jedes Schloss gibt es den passenden Schlüssel. Nun gibt es auch nicht-optimale Ko-Faktoren, die einen Stoffwechselschritt verlangsamen oder sogar blockieren können. Optimale und nicht-optimale Ko-Faktoren konkurrieren um die Bindungsstelle am Enzym.
In einer Zelle kommt derselbe Enzymtyp mehrmals vor, da ein einzelnes Enzym die notwendige Synthese Leistung alleine nicht erbringen könnte. So konkurrieren optimale und nicht-optimale Ko-Faktoren um die Bindungsstelle an mehreren Enzymen eines Typs. Je nachdem wie diese Ko-Faktoren, optimale und nicht-optimale, in einem quantitativen Gleichgewicht zueinander stehen, läuft der Stoffwechselweg aller Enzyme desselben Typs in Summe schneller oder langsamer. Hieraus wird deutlich, dass Ko-Faktoren eine wichtige Regulierungsfunktion für Stoffwechselwege haben.
Diese Zusammenhänge haben vor dem Hintergrund der unkontrollierten Zufuhr von freiverkäuflichen Nahrungsergänzungsmitteln eine erhebliche Bedeutung. Wir kennen das aus der Praxis sehr gut z.B. von der übermäßigen Zufuhr von Vitamin B6 (Umwandlung von L-Dopa zu Dopamin durch L-Aminodecarboxylase). Nicht nur kann die Überbehandlung mit Vitamin B6 schwere neurologische Störungen zur Folge haben, sondern es tritt hierunter auch eine übersteigerte Stoffwechselaktivität auf.
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Epigenetische Faktoren und Genregulation
Enzyme werden als Eiweißstoffe selber durch ein einzelnes Gen bzw. mehrere Gene gebildet. Gene können in ihrer Funktion an- und abgeschaltet werden. Die Faktoren, die das bewirken sind unter anderem "epigenetische Faktoren". Epigenetik bedeutet vereinfacht "beim Gen". Die Epigenetik ist ein verhältnismäßig neues Wissenschaftsgebiet. Bei der Regulierung des Herz- Kreislaufsystem durch aktivierende Neurotransmitter spielen epigenetische Einflussgrößen ebenfalls eine wichtige Rolle. Nach unseren Erfahrungen in Verbindung mit systematischen wissenschaftlichen Erkenntnissen haben hier z.B. Vitamin D induziert die Bildung des Enzyms Tyrosin-Hydroxylase (Umwandlung von Tyrosin in L-Dopa). Testosteron induziert genetisch die vermehrte Bildung der Catechol-O-Methytransferase (COMT) und Monoaminooxidase (MAO), was wiederum einem beschleunigten Abbau aktivierenden Neurotransmitter verbunden ist.
Freisetzung und Rezeptoren von Neurotransmittern
Sind die aktivierenden Neurotransmitter einmal gebildet, dann werden sie durch ein Signal im Nerven aus der Senderzelle in den Zellzwischenraum, den sogenannten synaptischen Spalt freigesetzt, um das Signal an eine Empfängerzelle zu übertragen. An der Empfängerzelle sitzen in der Zellmembran Rezeptoren, an welche die Neurotransmitter andocken. Bei einem Signal durch einen Signal-sendenden Nerv erfolgt immer die Freisetzung mehrerer Neurotransmitter. Da in der Regel ganze Nervenbündel für die Bildung bzw. Weiterhin hat auch das quantitative Verhältnis von Neurotransmittern zu ihren spezifischen Rezeptoren eine Bedeutung.
Wird ein aktivierender Neurotransmitter durch ein Signal aus dem Signal-sendenden Nerv freigesetzt, dann befindet er sich zunächst im Zwischenraum zwischen 2 Nerven, dem sogenannten synaptischen Spalt. Er dockt dann, gemäß dem Schlüssel-Schloss-Prinzip, an spezifische Rezeptoren auf der Signal-empfangenden Zelle an. Rezeptoren werden selber durch Gene gebildet und werden selber durch spezifische epigenetische Faktoren und zum Teil über Rezeptor-spezifisch Ko-faktoren reguliert. Wenn ein Rezeptor vermittelt durch einen Neurotransmitter ein Signal in die Signal-empfangenden Zelle übertragen hat, dann ist er danach für eine bestimmte Zeit inaktiv, d.h. er steht für eine erneute Signalübertragung nicht zur Verfügung. War das gesendete Signal aller Signal-sendenden Nerven quantitativ sehr stark, dann kann im Sinne einer Erschöpfung der ganze Signalweg für eine bestimmte Zeit blockiert sein.
Neurotransmitter und Rezeptor sind im Sinne des Schlüssel-Schloss-Prinzips spezifisch füreinander optimal passend. Ähnlich wie bei den Ko-Faktoren der Enzyme kann aber eine nicht-optimal passende Substanz den Rezeptor für den optimal passenden Neurotransmitter und damit die Wirkung desselben blockieren. Diese Blockade kann kompetitiv sein, d.h. die Signalübertragung wird durch das quantitative Verhältnis von optimal-wirkenden Neurotransmittern zu blockierenden Substanzen bestimmt. In der Herz-Kreislaufmedizin wird das Prinzip der kompetitiven Rezeptorblockade, z.B. bei der Therapie mit Beta-Rezeptoren Blockern zur Behandlung von Bluthochdruck und Herzrhythmusstörungen regelmäßig eingesetzt. Wir können die kompetitive Hemmung durch den Beta-Rezeptoren Blocker übrigens sehr schön in der Stressechokardiografie beobachten. Menschen unter Beta-Blockertherapie weisen hier zunächst in Ruhe eine träge Pumpleistung auf.
Wiederaufnahme und Abbau von Neurotransmittern
Hat ein Neurotransmitter seine Funktion am Rezeptor des Signal-empfangenden Nerv erfüllt, dann löst er sich wieder, so dass er sich zunächst frei im Zwischenraum zwischen Signal-empfangenden und Signal-sendendem Nerven, dem sogenannten synaptischen Spalt befindet. In den meisten Fällen werden die freien Neurotransmitter allerdings über einen Wiederaufnahmekanal erneut in den Signal-sendenden Nerv aufgenommen. Bei Wiederaufnahmekanälen handelt es sich um Eiweißstrukturen, die ebenfalls auf der Grundlage von Genen gebildet werden. Die Funktion von Wiederaufnahmekanälen wird bei den aktivierenden Neurotransmittern auch therapeutisch genutzt. So verwenden wir bei der Behandlung von Depression die sogenannten Serotonin- bzw. die Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer. In der Regel speichert der Signal-sendenden Nerv die Neurotransmitter nach ihrer Wiederaufnahme. Dieses geschieht in kleinen Speicherbläschen, sogenannten Speichervesikeln.
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Um in ein Speichervesikel zu gelangen, muss der Neurotransmitter erneut einen Transporter-Kanal, der ebenfalls aus Proteinen besteht, passieren. In den Vesikeln sind die Neurotransmitter vor den abbauenden Enzymen, die innerhalb der Zelle, aber außerhalb der Vesikel liegen, geschützt. Wir nutzen die Funktion eines Vesikel-Transporters auch therapeutisch. Der Blockade des Transporters VMAT2, z.B. durch Reserpin kann bei zu starker neurovegetativer Aktivierung z.B. zur Behandlung des Bluthochdrucks oder bei innerer Unruhe und Angstzuständen therapeutisch eingesetzt werden. Kurzum, Reserpin blockiert die Aufnahme von aktivierenden Neurotransmittern in die schützenden Vesikel.
Der Abbau von aktivierenden Neurotransmittern erfolgt überwiegend innerhalb des Signal-sendenden Nervs. Ebenso wie bei der Bildung von Neurotransmittern spielen bei ihrem Abbau Enzyme eine entscheidende Rolle. Von hervorgehobener Bedeutung sind hier die Enzyme Catechol-O-Methytransferase (COMT) und die Monoaminooxidasen (MAO). Für COMT und MAO kennen wir genetische Varianten. So gibt es bei Menschen alleine schon genetisch bedingt eine hohe, mittlere und niedrige Abbaurate von aktivierenden Neurotransmittern durch COMT bzw. MAO. Ist die Abbaurate z.B. niedrig, dann “stauen“ sich die Neurotransmitter vor dem Enzym und es liegt bei diesem Menschen eher ein gesteigertes Aktivitätsniveau vor. In Bezug auf das menschliche Verhalten bedeutet dieses eine höhere bzw. niedrigere Irritabilität und erklärt so auch zum Teil das unterschiedliche Temperament zwischen einzelnen Menschen. Gerade die genetischen Varianten von COMT und MAO werden in der Verhaltensforschung ausgiebig untersucht. So kann z.B. eine niedrige Aktivität von COMT mit einem “Stau“ von Dopamin und Noradrenalin innere Unruhe und eine Neigung zu Panikattacken mit erklären.
Gerade bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen und Bluthochdruck, die ja nicht nur von Störungen des Organs Herz bzw. der Blutgefäße selber abhängig sind, hat die Kenntnis der individuellen genetischen Voraussetzung für die Wirkung von aktivierenden Neurotransmittern eine zunehmende therapeutische Bedeutung. Nicht nur werden so Verhaltensmuster eher erklärbar, sondern wir können gezielter Empfehlungen bei der medikamentösen Therapie, dem Einsatz von Nahrungsergänzungsmittel und zu den Wirkungen von Hormonpräparaten, seien es Östrogen, Progesteron oder Testosteron geben.
Dopamin und seine Rolle
Dopamin ist ein lebenswichtiges Hormon, das auch als Neurotransmitter wirkt. Chemisch zählt es zu den biogenen Aminen und wird - gemeinsam mit Adrenalin und Noradrenalin - der Gruppe der Catecholamine zugeordnet. Auf diese Klassifizierung verweist auch der Name von Dopamin, der sich aus DOPA und Amin zusammensetzt. Als Neurotransmitter ist Dopamin an vielen lebensnotwendigen Steuerungs- und Regelungsvorgängen beteiligt.
Die Dopaminsynthese findet hauptsächlich im Nebennierenmark und in den Neuronen des zentralen Nervensystems statt. Allerdings kann Dopamin die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, d.h. das in der Nebenniere produzierte Hormon kann nicht über das Blut ins Hirn gelangen und dort als Neurotransmitter wirken. Im zentralen Nervensystem unterscheidet man zwei Modi der Dopaminfreisetzung: tonisch und phasisch. Die Neuronen in den cortico-striatalen Bahnen des Gehirns steuern die tonische Freisetzung, die den Dopaminspiegel im extrazellulären Raum zwischen den Synapsen bestimmt. Wenn die Rezeptoren einen hohen tonischen Dopaminspiegel registrieren, wird die phasische Ausschüttung gehemmt - bei einem niedrigen tonischen Spiegel fällt die phasische Reaktion hingegen stärker aus. Dopamin vermittelt das Erleben lustvoller Erfahrungen - beim Essen, aber auch beim Konsum abhängig machender Substanzen wie Nikotin, Kokain oder Heroin und last but not least im Kontext sexuellen Begehrens. Der Fokus liegt jedoch weniger auf dem Genuss an sich, als um den Appetit darauf bzw.
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Damit ist das dopamingesteuerte Belohnungssystem ein Schlüsselfaktor für motiviertes Verhalten: Die Dopaminausschüttung erfolgt zunächst bei Eintritt der tatsächlichen "Belohnung", später bereits in Erwartung derselben. Unser Gehirn lernt also, welches Verhalten in bestimmten Situationen eine Belohnung einbringt, bewertet die Güte der Belohnung und regelt, wie intensiv wir danach streben. Dieser Lern- und Motivationsprozess greift auch bei negativen Belohnungen, d.h. Der Dopaminspiegel beeinflusst auch die kognitive Kontrolle, d.h. wie konsequent wir ein gesetztes Ziel im Arbeitsgedächtnis behalten, wie gut wir zwischen Aufgaben wechseln können bzw. wie schnell wir uns ablenken lassen. Ein Zuviel an Dopamin intensiviert die Wahrnehmung von Sinneseindrücken, Körperempfindungen und Gedanken: Die Reizweiterleitung wird verstärkt, das Gehirn wird derart überschwemmt mit Eindrücken, dass es diese nicht mehr ordnen oder kontrollieren kann. Diese gestörte Informationsverarbeitung kann zu verfälschten Wahrnehmungen führen. Zu wenig Dopamin kann zur Entstehung depressiver Verstimmungen beitragen. Störungen des Dopaminsystems werden auch als Ursachen von ADHS diskutiert. Zu den Symptomen zählen unter anderem verminderte Aufmerksamkeit bzw. Dopaminmangel kann auch zur Entwicklung von extrapyramidalen Bewegungsstörungen führen. Betroffen ist dabei nicht die willentlich gesteuerte Motorik (beispielsweise das Heben der Hand), sondern die automatisierte bzw. unwillkürliche Motorik. Dopamin steht in enger Wechselbeziehung mit den zirkadianen Rhythmen unseres Gehirns. Am höchsten ist der Wert morgens nach dem Aufstehen.
Synthese von Dopamin
Die Synthese von Dopamin erfolgt in mehreren Schritten. Zunächst wird L-Phenylalanin aus der Nahrung zu L-Tyrosin umgewandelt. Anschließend wird L-Tyrosin zu L-Dopa und schließlich zu Dopamin umgewandelt. Alternativ kann Dopamin auch aus L-Phenylalanin direkt synthetisiert werden. Ein weiterer alternativer Syntheseweg erfolgt über Tyramin, das zu Dopamin umgewandelt wird. Dopamin aus dem VTA beeinflusst motiviertes Verhalten und Verstärkungslernen. Es werden verschiedene Arten von VTA-Neuronen unterschieden, darunter rein dopaminerge, rein GABAerge und VGLUT2-positive Neuronen. Die Aktivität der Dopaminsynthese wird durch verschiedene Enzyme und Faktoren reguliert. Mechanismen wie Phosphorylierung, Dephosphorylierung und Rückkopplungshemmung beeinflussen die Aktivität der Enzyme. Eine Blockade der VMAT-Funktion führt zu parkinsonähnlichen Verhaltenseffekten, die durch L-DOPA behoben werden können. VMAT2-Inhibitoren hemmen die Dopaminbildung und reduzieren die Dopaminfreisetzung. Die Einlagerung von Dopamin in Vesikel hängt von der zytosolischen Dopaminkonzentration ab. VMAT2 kann durch verschiedene Mechanismen reguliert werden, darunter die zytosolische Chloridkonzentration, Ansäuerung durch V-ATPase, posttranslationale Modifikationen und die Dopaminmenge im Zytoplasma. Verschiedene Medikamente können die VMAT2-Aktivität erhöhen oder hemmen.
Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin
Die Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin ist ein entscheidender Schritt in der Synthese der Katecholamine. Dieser Prozess wird durch das Enzym Dopamin-beta-Hydroxylase (DBH) katalysiert. DBH ist ein Kupfer-abhängiges Enzym, das Dopamin in Noradrenalin umwandelt, indem es eine Hydroxylgruppe an das Beta-Kohlenstoffatom der Seitenkette von Dopamin anfügt.
Dieser Prozess findet hauptsächlich in den Noradrenergen Neuronen des Gehirns und des sympathischen Nervensystems statt. Innerhalb dieser Neuronen wird Dopamin in Vesikel transportiert, wo DBH lokalisiert ist. Die Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin innerhalb der Vesikel schützt das Noradrenalin vor dem Abbau durch Enzyme wie MAO und COMT.
Noradrenalin ist ein wichtiger Neurotransmitter, der eine Vielzahl von Funktionen im Körper reguliert, darunter Aufmerksamkeit, Wachheit, Herzfrequenz und Blutdruck. Es spielt auch eine Rolle bei der Reaktion auf Stress und der Regulierung der Stimmung.
Pharmakologische Aspekte
Verschiedene Medikamente können die Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin beeinflussen. Zum Beispiel hemmen einige Medikamente DBH, was zu einer Verringerung der Noradrenalinspiegel und einer Erhöhung der Dopaminspiegel führen kann. Andere Medikamente können die Freisetzung von Noradrenalin erhöhen oder seine Wiederaufnahme blockieren, was zu einer Erhöhung der Noradrenalinspiegel führt.
Das Verständnis des Prozesses der Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin ist wichtig für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen. Es ist auch wichtig für das Verständnis der Auswirkungen von Stress und anderen Umweltfaktoren auf das Gehirn und den Körper.
Klinische Bedeutung
Störungen im Dopamin- und Noradrenalinsystem können zu verschiedenen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen führen. Ein Dopaminmangel wird mit der Entwicklung von Morbus Parkinson in Verbindung gebracht, während ein Überschuss an Dopamin mit Schizophrenie in Verbindung gebracht wird. Noradrenalinmangel kann zu Depressionen und Müdigkeit führen, während ein Überschuss an Noradrenalin mit Angstzuständen und Hyperaktivität in Verbindung gebracht wird.
Die Kenntnis der Umwandlung von Dopamin in Noradrenalin und der Faktoren, die diesen Prozess beeinflussen, ist entscheidend für die Entwicklung von Behandlungsstrategien für diese Erkrankungen. Durch gezielte Beeinflussung der Dopamin- und Noradrenalinspiegel können Ärzte und Forscher möglicherweise die Symptome dieser Erkrankungen lindern und die Lebensqualität der Betroffenen verbessern.
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