Meningeome, die häufigsten Hirntumoren bei Erwachsenen, stellen eine besondere Herausforderung in der Neuroonkologie dar. Das Universitätsklinikum Heidelberg (UKHD) und das Deutsche Krebsforschungszentrum (DKFZ) arbeiten intensiv an der Verbesserung der Diagnostik und Therapie dieser Tumoren. Dieser Artikel beleuchtet die neuesten wissenschaftlichen Erkenntnisse und Behandlungsansätze, die am UKHD entwickelt und angewendet werden.
Molekulare Klassifizierung von Meningeomen: Ein Durchbruch
Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums haben ein molekulares Klassifizierungssystem für Meningeome erarbeitet. Dank intensiver Forschung können die meisten Hirntumoren heute anhand ihrer molekularen Eigenschaften präzise verschiedenen Untergruppen zugeteilt werden, was unterschiedliche Therapieansprüche zur Folge hat. Der Heidelberger Arzt und Wissenschaftler Dr. Felix Sahm widmet sich nun der bisher noch fehlenden Gruppe, den Meningeomen.
Die Notwendigkeit einer präzisen Charakterisierung
Obwohl die meisten Meningeome gutartig sind, gibt es auch aggressiv wachsende Varianten. Bisher war es schwierig, diese zuverlässig von gutartigen Tumoren zu unterscheiden. „Die exakte Charakterisierung dieser Tumoren anhand molekularer Marker ist dringend nötig, um gezielt behandeln zu können. Momentan bedeutet das: Bestrahlung nach der Operation oder nicht“, sagt Sahm, der eine Arbeitsgruppe der Abteilung Neuropathologie am Universitätsklinikum Heidelberg und dem Deutschen Krebsforschungszentrum leitet.
Vorteile der molekularen Klassifizierung
Die genauere Kenntnis der molekularen Veränderungen in den Krebszellen hilft zudem, neue, gezielt wirksame Medikamente zu entwickeln. Die histologischen Kriterien, nach denen die Einteilung der einzelnen Tumore erfolgt, sind oft vage definiert. Je nach Prüfer und begutachtetem Bereich der Gewebeprobe kann das Ergebnis unterschiedlich ausfallen. Die Folge sind vermeidbare Rückfälle bei zu harmlos eingestuften und daher fälschlicherweise nicht bestrahlten Tumoren oder unnötige Bestrahlungen im umgekehrten Fall.
Herausforderungen in der Meningeom-Therapie
In der Therapie von Meningeom-Patienten gibt es bisher zwei große Probleme:
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- Vage histologische Kriterien: Die histologischen Kriterien, nach denen die Einteilung der einzelnen Tumore erfolgt, sind sehr vage definiert. Je nach Prüfer und begutachtetem Bereich der Gewebeprobe kann das Ergebnis unterschiedlich ausfallen.
- Fehlende zielgerichtete Therapien: Bisher gibt es keine zielgerichteten Therapien bei Tumoren, die nicht chirurgisch entfernt werden können oder erneut heranwachsen.
„Beide Herausforderungen wollen wir in unserem Projekt angehen und lösen“, so der Neuropathologe.
Ziel des Forschungsprojekts
Ziel des geförderten Projektes ist es, ein komplett neues Klassifizierungssystem zu erarbeiten, das vollständig auf den molekularen Eigenschaften der Krebszellen basiert. Dazu zählen Veränderungen im und am Erbgut sowie Abweichungen auf Ebene der Proteine. Einige solcher Marker, Abweichungen im Erbgut (Mutationen), sind bereits bekannt. Das reicht für eine neue Einteilung allerdings noch nicht aus, in einigen Meningeomen tritt beispielsweise keine einzige bekannte Mutation auf.
Entdeckung einer entscheidenden Mutation im TERT-Gen
Aktuell kann die Arbeitsgruppe um Felix Sahm bei der Suche nach neuen Markern jedoch einen besonderen Erfolg vermelden: Die Wissenschaftler entdeckten die erste Mutation im Erbgut der Meningeome, die den weiteren Verlauf der Erkrankung entscheidend beeinflusst. Das Gen TERT (Telomerase reverse Transkriptase) enthält den Bauplan für ein Protein, das, überaktiviert, die Lebensdauer der Krebszellen extrem verlängert. Bei Patienten mit einer solchen Mutation kam es nach der Operation innerhalb eines Jahres zu erneutem Tumorwachstum. Bei unverändertem TERT-Gen liegt die tumorfreie Zeit bei durchschnittlich knapp 15 Jahren. „Das ist eine neue Untergruppe von Patienten, die dringend bestrahlt werden muss und für die wir zusätzliche neue Therapien brauchen“, so Sahm.
Neue Analysemethode zur Beschleunigung der Diagnostik
Um die Suche nach solchen Markern sowie später die Einstufung einer Gewebeprobe zu beschleunigen, entwickelte das Team eine neue Analysemethode, beschrieben im Dezember 2015 in der Fachzeitschrift Acta Neuropathologica. Mit einer speziellen Anwendung des sogenannten Next-Generation-Sequencing (NGS) können Neuropathologen in einem Arbeitsschritt 130 potentiell veränderte Gene aus Gewebeproben von Hirntumoren gleichzeitig überprüfen.
Die Bedeutung der interdisziplinären Zusammenarbeit
Das Universitätsklinikum Heidelberg legt großen Wert auf die enge Zusammenarbeit verschiedener Fachabteilungen sowie auf die multizentrische Kooperation mit anderen neuroonkologischen Zentren. Dies ermöglicht eine umfassende und individuelle Betreuung der Patienten.
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Neurochirurgische Expertise
Die Neurochirurgische Klinik Heidelberg unter der Leitung von Prof. Dr. med. Andreas Unterberg und Prof. Dr. med. Sandro Krieg zählt zu den größten Zentren in Europa. Die Hirntumorchirurgie steht am Anfang der Behandlung aller neuroonkologischen Patienten. Trotz aller Fortschritte in der bildgebenden Diagnostik von Hirntumoren ist es nach wie vor erforderlich, Gewebeproben zu entnehmen, um die exakte Diagnose zu sichern und die molekularen Eigenschaften des Tumors näher zu charakterisieren. Diese Diagnose wiederum ist die Basis der nicht-chirurgischen Weiterbehandlung und die Prognose der Patienten.
Moderne OP-Techniken für bestmögliche Ergebnisse
Für ein bestmögliches Operationsergebnis setzt das UKHD neben der operativen Erfahrung ein umfangreiches Spektrum modernster OP-Techniken ein. Dabei ist die mikrochirurgische Operation unter Zuhilfenahme moderner OP-Mikroskope eine Selbstverständlichkeit. Bei Kontrastmittel-aufnehmenden Gliomen kann das Tumorgewebe selektiv mit der fluoreszierenden Substanz 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) angefärbt und mit Hilfe spezieller Filter unter dem OP-Mikroskop sichtbar gemacht werden. Darüber hinaus verfügt die Neurochirurgische Universitätsklinik Heidelberg über einen intraoperativen Hochfeld-Kernspintomographen (1.5 Tesla Feldstärke), mit dessen Hilfe ein Resttumor intraoperativ sichtbar gemacht und in der gleichen Operation entfernt werden kann. Zusätzlich nutzen die Ärzte intraoperativ modernste Technologien wie die Raman-Spektroskopie, die konfokale Lasermikroskopie oder auch die Nanopore-Technolgie.
Intraoperatives Neuromonitoring und Wachkraniotomie
Bereits präoperativ können bei den Patienten funktionstragende Areale an der Hirnoberfläche (funktionelles MRT) sowie Faserbahnen in der Tiefe des Gehirns (Traktographie) dargestellt und für die OP-Planung berücksichtigt werden. Da die präoperative funktionelle Bildgebung zwar eine gute Näherung, aber keine millimetergenaue Identifikation funktionstragender Areale erlaubt, wird intraoperativ in solchen Fällen stets das elektrophysiologische Neuromonitoring zur Lokalisation und Überwachung der motorischen, sensiblen und Sprachfunktionen eingesetzt. Bei hirneigenen Tumoren v.a. im Bereich der Motorischen-Zentren und der Sprach-Zentren, kann die Operation auch beim wachen, schmerzfreien Patienten erfolgen, um die entsprechenden Funktionen während der Tumorentfernung zu überwachen und zu erhalten (Wachkraniotomie).
Behandlung von Schädelbasismeningeomen
Ein Schwerpunkt der Abteilung für Neurochirurgie liegt in der Schädelbasischirurgie. Schädelbasistumore sind gut- oder bösartige Neubildungen, welche charakteristischerweise an der unteren knöchernen Begrenzung des Hirnschädels lokalisiert sind, der sogenannten Schädelbasis. Die häufigsten Tumore der Schädelbasis sind Meningeome und Neurinome / Schwannome (Akustikusneurinome bzw. Vestibularisschwannome).
Diagnostik und operative Planung
Neben einer detaillierten Anamnese und gründlichen klinischen Untersuchung hat die bildgebende Diagnostik einen besonderen Stellenwert. In erster Linie die Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Computertomographie (CT). Sie ermöglichen eine detaillierte Darstellung des Tumors sowie der umliegenden Strukturen, so dass eine genaue operative Planung möglich ist.
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Moderne operative Versorgung
Dank einer modernen Ausstattung der Operationssäle ist eine optimale operative Versorgung der Patienten möglich. Zudem nutzen die Ärzte technische Hilfsmittel wie die computergestützte Neuronavigation. Damit ist während der Operation ein genauer Abgleich der zuvor erhobenen Bilder (MRT, CT) mit dem Operationsfeld möglich. In Kombination mit modernen Operationsmikroskopen ist somit eine millimetergenaue Tumorresektion unter Schonung wichtiger Strukturen möglich. Auch das intraoperative Neuromonitoring ist bei den Eingriffen ein Standardverfahren. Endoskopische Verfahren ermöglichen zudem über einen kleinen Zugangsweg (Schlüssellochtechnik) eine optimale Sicht und Resektionsmöglichkeit von Tumoren der Schädelbasis.
Interdisziplinäre Behandlung komplexer Tumore
Komplexe Tumore der Schädelbasis, die z.B. vom Mittelgesicht durch die Schädelbasis nach intrakraniell wachsen, erfordern eine interdisziplinäre Behandlung. Das UKHD arbeitet dabei eng mit den Kollegen der Hals-Nasen-Ohren Heilkunde, der Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, der Augenheilkunde und der Strahlentherapie zusammen. Bereits präoperativ werden die Patienten interdisziplinär besprochen, um ein gemeinsames (operatives) Behandlungskonzept aufzustellen, gefolgt von einer gemeinsamen Operation und einer interdisziplinären Nachbehandlung.
Nachbehandlung und wissenschaftliche Studien
Schädelbasistumore fordern neben der besonderen operativen Herausforderung eine konsequente Nachbehandlung. Je nach histologischem Befund und dem „klinischen Verhalten“ des Tumors kann eine weitere Behandlung in Form von Strahlen- oder Chemotherapie notwendig sein. Des Weiteren bietet das UKHD zahlreiche wissenschaftliche Studien an, die je nach Tumorentität in Form von Beobachtungsstudien mit engmaschigen Nachkontrollen, neuropsychologische Testungen oder in Form von Registerstudien durchgeführt werden.
Forschung zu aggressiven Meningeomen und Rückfällen
Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg untersuchen in einem neuen wissenschaftlichen Verbundprojekt die Gründe, warum einige Meningeome aggressiver wachsen als andere und warum es nach der Therapie zu Rückfällen kommt. Gemeinsam mit Forscherteams anderer Universitätskliniken wollen sie herausfinden, warum einige Meningeome aggressiver wachsen als andere. Ihr Ziel: Verbesserte Methoden zur Prognose eines solchen Tumors entwickeln und neue Therapiemöglichkeiten schaffen.
Ziele der Forschung
Das Ziel der Forscher: Schon vor der Operation sollen Blutuntersuchungen und neue bildgebende Verfahren zukünftig Rückschlüsse auf den Krankheitsverlauf ermöglichen. Während der Operation sollen dann die Grenzen zwischen dem Tumor und gesundem Gewebe deutlicher als bisher unterscheidbar sein. Zudem sind die Heidelberger auf der Suche nach charakteristischen biologischen Merkmalen, sogenannten Biomarkern. Mittels der gewonnenen Erkenntnisse wollen die Forscher anschließend alternative Therapieverfahren entwickeln, die gezielt an den biologischen Mechanismen des aggressiven Tumors ansetzen.
Entwicklung von Medikamentenstudien und Identifizierung neuer Ziele
Die Daten aus der Forschung können den Grundstein für zukünftige klinische Medikamentenstudien legen. Die Wissenschaftler wollen wissen, welche Medikamente für aggressive Meningeome potentiell wirken und welche nicht. Die Forschungsgruppe konzentriert sich auf:
- Entwicklung neuartiger präklinischer und klinischer Modelle für die Meningeomforschung (z. B. patienteneigene Tumororganoide).
- Weiterentwicklung von automatisierten und personalisierten Medikamentenscreenings.
- Identifizierung von behandlungsassoziierten Biomarkern.
- Entschlüsselung der molekularen Mechanismen wirksamer Medikamente.
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