Die Alzheimer-Krankheit (AD) stellt eine der größten medizinischen Herausforderungen unserer Zeit dar. Weltweit suchen Forscher nach Wegen, die Krankheit frühzeitig zu erkennen, ihren Verlauf zu verlangsamen oder sie sogar zu verhindern. Die University of California, Los Angeles (UCLA) spielt in dieser Forschung eine zentrale Rolle und verfolgt dabei verschiedene vielversprechende Ansätze.
Die LipiDiDiet-Studie und die Rolle von Nährstoffkombinationen
Eine Studie von Gunter P. Soininen et al. untersuchte die Auswirkungen der Trinknahrung Souvenaid bei Patienten im prodromalen Stadium der Alzheimer-Krankheit (AD) im Vergleich zu einer isokalorischen Kontrolllösung. Souvenaid ist ein diätetisches Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke zur diätetischen Behandlung der Alzheimer-Krankheit im Frühstadium. Die bilanzierte Diät enthält eine Nährstoffkombination namens "Fortasyn" aus n-3-Fettsäuren (1500 mg Docosahexaensäure [DHA] und Eicosapentaensäure [EPA]), Phospholipiden, Cholin, B-Vitaminen (B6, B12 und Folsäure), Vitamin C und E, Selen und Uridinmonophosphat.
Der primäre Endpunkt der LipiDiDiet-Studie war die Verlangsamung der neuropsychologischen Verschlechterung, gemessen mit einer speziellen Testbatterie (NTB). Zwei der sekundären Endpunkte deuten auf einen Nutzen der Nährstoffkombination hin: Patienten, die Souvenaid erhielten, zeigten im Vergleich zur Kontrollgruppe eine geringere Verschlechterung im CDR-SB-Test und eine geringere Abnahme der Gehirnsubstanz. Die Betrachtung der Effektstärke förderte für beide sekundären Endpunkte signifikante Unterschiede zutage. Wohlgemerkt für Personen, die sich strikt an das Studienprotokoll hielten.
Es muss jedoch klargestellt werden, dass der primäre Endpunkt der Studie, nämlich die Verlangsamung der neuropsychologischen Verschlechterung der Patienten, nicht erreicht wurde. Weiterhin entwickelten 59 Personen in der Kontrollgruppe (37 %) und 62 Personen, die Souvenaid einnahmen (41 %) im Verlauf der Studie eine Demenz.
Hussein N. Yassine (Keck School of Medicine of USC, Los Angeles/USA) merkt in einem begleitenden redaktionellen Kommentar zur Studie an, dass „LipiDiDiet - wie auch vorausgegangene klinische Studien an Alzheimer-Patienten - keine ausreichende Evidenz für den Einsatz der Trinknahrung im milden oder prodromalen Stadium der AD liefert“. Die signifikanten Ergebnisse in den beiden sekundären Endpunkten bezeichnet er als vielversprechend, allerdings bedürfe es weiterer Forschung, um diese zu bestätigen. John Hardy von der Universität Kalifornien, ein anerkannter Alzheimerforscher, merkt an, dass „positive sekundäre Endpunkte in Studien generell unzuverlässig und schwer zu reproduzieren“ seien.
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Eine andere, ähnlich aufgebaute Humanstudie konnte mithilfe der Magnetoenzephalographie (MEG), die synaptische Veränderungen im Gehirn erfassen kann, keinen Effekt von Souvenaid auf die makroskopische Gehirnaktivität nachweisen.
Dennoch darf man nicht vergessen, dass sich die Studie in einem schwierigen Umfeld bewegt: LipiDiDiet befindet sich in guter Gesellschaft mit allen bis dato veröffentlichten Phase-III-Studien zum Wirknachweis von neuen Arzneimitteln zur kausalen Therapie der AD, die allesamt gescheitert sind. Weder die Ätiologie noch die Pathogenese der Erkrankung sind ausreichend verstanden, was auch dazu führt, dass die Messinstrumente - sprich Tests zum Nachweis der kognitiven Einschränkungen - kontinuierlich angepasst werden.
Somit bleiben auf absehbare Zeit letztlich Präventionsstrategien, die durch eine konsequente Minimierung von modulierbaren Risikofaktoren wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus Typ 2, Rauchen oder zu hohe Homocystein-Blutspiegel und den Einsatz von Lebensstil-Faktoren, wie Bewegung und Ernährung das Risiko an Alzheimer zu erkranken, deutlich minimieren. Eingebunden in einen multimodalen Ansatz könnte auch Souvenaid einen wichtigen Beitrag zur Prävention leisten, was zurzeit im Rahmen der MIND-ADmini-Studie untersucht wird.
Curcumin als potenzieller Wirkstoff gegen Alzheimer
Der gelbe Curryfarbstoff Curcumin könnte eine wirksame Waffe gegen Alzheimer sein: Er kann nicht nur die Bildung der Eiweißplaques im Gehirn verhindern, sondern sogar bereits bestehende Ablagerungen auflösen. Das haben amerikanische Forscher bei einer Studie im Labor und mit genetisch veränderten Mäusen gezeigt. Dabei genügten bereits sehr geringe Mengen der Substanz, um die Effekte auszulösen, berichten Gregory Cole von der Universität von Kalifornien in Los Angeles und seine Kollegen in der Fachzeitschrift Journal of Biological Chemistry.
Bereits seit vielen tausend Jahren wird Curcumin in der traditionellen indischen Medizin gegen eine ganze Reihe von Krankheiten eingesetzt. Seit einigen Jahren wächst aufgrund der guten entzündungshemmenden und antioxidativen Eigenschaften auch unter westlichen Medizinern das Interesse an der Substanz.
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Die Forscher konnten in ihrer Studie zeigen, dass Curcumin die Bildung der Eiweißklumpen blockiert, indem es sich an einzelne beta-Amyloid-Moleküle anheftet und so die Anlagerung weiterer Moleküle verhindert. Dank seiner chemischen Struktur kann Curcumin sogar die so genannte Blut-Hirn-Schranke passieren, die den Transport von Substanzen aus dem Blutkreislauf ins Gehirn kontrolliert. Die benötigte Menge ist nach Angaben der Forscher so gering, dass sie problemlos mit der Nahrung aufgenommen werden kann.
Unbewusste Mustererkennung im Gehirn und ihre Bedeutung für die Alzheimer-Forschung
Das menschliche Gehirn zeichnet unbewusst zeitliche und räumliche Muster in unserem Alltag auf und speichert sie, sodass wir zukünftige Ereignisse vorhersagen können. Zu diesem Ergebnis kommt eine Studie unter Leitung der US-amerikanischen University of California Los Angeles und unter Mitwirkung von Dr. Davide Ciliberti, der am Institut für Kognitive Neurologie und Demenzforschung (IKND) der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg forscht.
Das Gehirn verarbeitet nicht nur bewusst Informationen, sondern speichert auch unbewusst zeitliche Abläufe und räumliche Zusammenhänge - eine Fähigkeit, die für Lernen und Gedächtnis unerlässlich ist. Besonders relevant sind dabei der Hippocampus und der entorhinale Kortex, die tief im Gehirn liegen und mit herkömmlichen Methoden wie der Elektroenzephalografie (EEG) nur schwer zugänglich sind.
Die Forschenden stellten fest, dass Nervenzellen im Hippocampus und entorhinalen Kortex die zeitlichen Beziehungen zwischen den Bildern speicherten. Zellen, die zu Beginn nur auf ein bestimmtes Bild reagierten, begannen später auch auf Bilder zu reagieren, die direkt in der Pyramidenstruktur verbunden waren. „Ihre Gehirnzellen hatten das Muster tatsächlich aufgenommen und damit in gewissem Maße vorhergesagt, was als nächstes kommen würde“, erläutert Ciliberti. Für Ciliberti und seine Forschungspartner besonders spannend: Die Nervenzellen „spielten“ die Reihenfolge der Bilder später in beschleunigter Form erneut ab - ein sogenanntes Replay. Diese Wiederholungen könnten dazu beitragen, das Gelernte zu festigen.
Die Ergebnisse eröffnen der Arbeitsgruppe von Dr. Ciliberti neue Möglichkeiten, die Mechanismen des Gedächtnisses in bisher unerreichter Detailtiefe zu erforschen. „Dank dieser Technik können wir sehen, was menschliche Neuronen mit höchster Präzision tun, während wir neue Informationen verarbeiten. Ich freue mich, diese Technologie nach Magdeburg zu bringen und weiterzuentwickeln, um neurologische Erkrankungen wie Alzheimer besser zu verstehen“, erklärt Ciliberti.
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Virtual Reality zur Früherkennung von Alzheimer?
Eine neue Studie der Universität Cambridge hat den Einsatz von Virtual Reality zur Früherkennung von Alzheimer untersucht. In der Studie wurde das räumliche Orientierungsvermögen von 100 Erwachsenen mittleren Alters mit einem Risiko für Alzheimer mittels VR untersucht. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Personen mit einem erhöhten Alzheimer-Risiko Beeinträchtigungen bei der VR-Navigation aufwiesen, möglicherweise Jahre oder Jahrzehnte, bevor andere Symptome auftreten.
An der Universität von Los Angeles haben Forscher:innen mithilfe einer VR-Brille und eines Gehirnimplantats untersucht, wie Erinnerungen entstehen.
γ-Wellen-Stimulation als Therapieansatz
In frühen Alzheimer-Stadien ist die sogenannte γ-Welle, die auch für das Arbeitsgedächtnis verantwortlich ist, reduziert. Im Gehirn zeigen verschiedene neuronale Netze rhythmische Aktivitätsmuster. Eines davon ist die sogenannte γ-Welle oder γ-Oszillation. Diese liegt zwischen 30 bis 120 Hz und steuert neuronale Schaltkreise, die kognitiven Prozessen und dem Arbeitsgedächtnis zugrunde liegen. Seit dies bekannt ist, wird nach Möglichkeiten gesucht, die γ-Oszillationen als Therapie bei Alzheimer zu reaktivieren.
Eine aktuelle Studie der University of California in Los Angeles (UCLA) zeigt, dass ein Wirkstoffkandidat mit der Bezeichnung DDL-920 die γ-Oszillationen im ZNS stimulieren kann. Das Molekül wirkt als selektiver negativer allosterischer Modulator der γ-Aminobuttersäure-Rezeptoren vom Typ A. DDL-920 hebt die Hemmung der Interneurone auf, die für die γ-Oszillationen verantwortlich sind, und verstärkt somit die γ-Wellen.
Ob das Prinzip funktioniert, testete das Team der UCLA an Modellmäusen mit Alzheimer-Pathologie. »Wir sind sehr begeistert von den Ergebnissen, weil es sich um etwas Neues und einen Wirkmechanismus handelt, der in der Vergangenheit noch nicht angegangen wurde«, sagt Seniorautor Dr. Sollte sich das Wirkstoff als wirksam und sicher erweisen, könnte er auch einen Ansatz zur Behandlung anderer Krankheiten mit verminderten γ-Oszillationen bieten, wie Depressionen, Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Störung, so Mody.
Frühe Diagnose durch neue Tests
US-Forscher haben einen ersten Alzheimer-Diagnosetest entwickelt, der die Krankheit bereits im Anfangsstadium erkennt und damit eine frühe Behandlung ermöglicht. Der Test ist auch für ältere, schwächere Menschen gut verträglich, berichtet das Team um Jorge Barrio von der Universität von Kalifornien in Los Angeles im Fachblatt «American Journal of Geriatric Psychiatry».
Den Patienten wird das Molekül FDNNP injiziert, welche die Hirnveränderungen bei Aufnahmen mit einem Positronen-Emissionstomographen sichtbar macht.
Identifizierung von Molekülen zur Verhinderung von Eiweißablagerungen
Forscher der UCLA Health unter der Leitung von Varghese John identifizierten ein kleines Molekül, DDL-357, das die Konzentration von sekretiertem Clusterin (sCLU) in Alzheimer-Mausmodellen erhöhte, was zu einer Verringerung des toxischen Proteins Phospho-Tau (pTau) und einer Verbesserung der Mitochondrienfunktion führte. Beides sind Faktoren, die mit dem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung stehen.
„Unsere Ergebnisse öffnen die Tür für die Entwicklung neuer Therapien, die nicht nur die zugrunde liegenden Ursachen der Alzheimer-Krankheit bekämpfen, sondern auch verlorene kognitive Funktionen wiederherstellen - etwas, das mit den bestehenden Therapien noch nicht erreicht werden konnte“, erklärte John, Professor für Neurologie und Direktor des Drug Discovery Laboratory (DDL) am Mary S.
DDL-357 ist einer von einer ganzen Reihe an Wirkstoffkandidaten, die John und seine Kollegen vom Drug Discovery Laboratory der UCLA Health als potenzielle Kandidaten für die Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten identifiziert haben. Für das Molekül DDL-920 konnten die Forschenden vor Kurzem zeigen, dass es die kognitiven Funktionen in Alzheimer-Modellmäusen wiederherstellt, indem es die Gedächtnisbahnen im Gehirn ankurbelt und dabei gezielt auf Gamma-Oszillationen einwirkt, die die Bahnen für Kognition und Arbeitsgedächtnis koordinieren. Eine weitere, im April veröffentlichte Studie ergab, dass das Molekül DDL-218 den Spiegel von Sirtuin 1 im Gehirn von Mäusen erhöht.
Alzheimer's-in-a-dish: Ein Labormodell der Alzheimer-Krankheit
Forschern von der Harvard Medical School im Raum Boston ist es gelungen, aus menschlichen embryonalen Stammzellen ein Labormodell des echten Alzheimer zu entwickeln, eine Art krankes Nervengeflecht in der Petrischale - "Alzheimer's-in-a-dish", wie es die Forscher nennen.
Schon nach wenigen Wochen bildeten sich im Nervengeflecht die ersten Alzheimer-Plaques. Einer der beteiligten Wissenschaftler, der Genetiker und Altersforscher Doo Yeon Kim, hatte aus menschlichen Stammzellen zuvor schon kleine, räumlich miteinander vernetzte Nervenzellverbände in einem Gel wachsen lassen. Kim und sein Institutskollege Rudolph Tanzi wendeten nun noch einen genetischen Trick an: Sie bauten zwei Erbanlagen in die Zellen ein, die für die familiäre Form der Alzheimerdemenz verantwortlich sind ( Nature, online).
Terrence Town von der University of California in Los Angeles sieht die Amyloid-Hypthese sogar bestätigt. Der Münchener Alzheimer-Forscher Christian Haass will das Modell auch an der Technischen Universität nutzen. Tanzi selbst wird künftig nicht nur die Mechanismen der häufigsten Demenzform am "Alzheimer's-in-a-dish" untersuchen, sondern auch Tausende potenzielle Medikamente prüfen, die sich derzeit in der Entwicklung befinden.
Die Sensibilität der Alzheimer-Forschung
Der Biochemiker Erich Wanker forscht an den Mechanismen hinter neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer oder Chorea Huntington.
Wanker betont, dass man als Wissenschaftler ständig neue Dinge entdecken, Hypothesen bilden und überprüfen kann. Meistens geht es darum, Zusammenhänge zu erkennen, zum Beispiel wie Moleküle im Organismus miteinander interagieren und kommunizieren. Am Ende entsteht ein Medikament, ein Diagnostikum, oder man versteht einfach die Biologie besser. Dadurch trägt man zum gesellschaftlichen Fortschritt bei. Natürlich passiert nicht jeden Tag etwas Großes. In der Forschung wird man immer wieder auch mit Rückschlägen konfrontiert. Manchmal arbeitet man Monate oder Jahre um den richtigen Lösungsweg zu finden.
Wankers Forschungsgruppe beschäftigt sich mit neurodegenerativen Erkrankungen, beispielsweise Chorea Huntington, Alzheimer oder Parkinson. Ihr Hauptziel ist es, die molekularen Mechanismen hinter diesen Krankheiten besser zu verstehen: Was passiert bei der Krankheit auf der Ebene der Gene beziehungsweise der Proteine? Dafür schauen sie sich verschiedene Modellsysteme an, im Reagenzglas, in Zellen, in der Fliege oder im Fadenwurm - je nachdem, welche Fragestellung sie behandeln.
Wenn Fragen auf der molekularen Ebene beantwortet werden, tragen sie damit zur Entwicklung von therapeutischen Ansätzen bei. Bei Chorea Huntington haben sie zum Beispiel eine bestimmte Proteinfehlfaltung und -zusammenlagerung entdeckt und daraufhin chemische Wirkstoffe gesucht, die in diesen Prozess eingreifen.
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