Morbus Parkinson ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra, einer Region im Mittelhirn, gekennzeichnet ist. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Ursachen und Mechanismen, die zu diesem neuronalen Untergang beitragen.
Einführung
Morbus Parkinson, benannt nach dem englischen Arzt James Parkinson, der die Krankheit 1817 erstmals beschrieb, ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen weltweit. In Deutschland sind schätzungsweise 400.000 Menschen betroffen, wobei jährlich etwa 13.000 Neuerkrankungen hinzukommen. Die Krankheit manifestiert sich typischerweise im Alter zwischen 55 und 65 Jahren, obwohl auch jüngere Menschen vor dem 40. Lebensjahr erkranken können.
Die Rolle dopaminerger Neurone und die Pathogenese von Parkinson
Ein zentrales Merkmal der Parkinson-Erkrankung ist der Untergang von Nervenzellen in der Substantia nigra. Diese Neuronen produzieren Dopamin, einen Neurotransmitter, der für die Steuerung von Bewegungsabläufen unerlässlich ist. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung kommt es zu einem Dopaminmangel, der das Gleichgewicht zwischen Dopamin und Acetylcholin im Gehirn stört. Dieses Ungleichgewicht führt zu den charakteristischen motorischen Symptomen von Parkinson, wie Zittern, Muskelsteifigkeit und Bewegungsverlangsamung.
Die Pathogenese des Morbus Parkinson beruht auf dem Untergang dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra, was zu einem Dopaminmangel und einer Verschiebung des Gleichgewichts zwischen Dopamin und Acetylcholin führt. Die Bildung von Lewy-Körperchen und die Ansammlung von fehlgefaltetem alpha-Synuclein tragen entscheidend zur Schädigung der Nervenzellen bei. Mitochondriale Dysfunktionen, verursacht durch verändertes Parkin-Protein, verschärfen den neuronalen Zelltod, während Östrogen möglicherweise eine schützende Rolle spielt.
Lewy-Körperchen und Alpha-Synuclein
Ein weiteres Kennzeichen der Parkinson-Erkrankung ist das Vorhandensein von Lewy-Körperchen in den betroffenen Nervenzellen. Diese intrazellulären Einschlüsse bestehen hauptsächlich aus dem Protein Alpha-Synuclein. Bei Parkinson-Patienten lagert sich Alpha-Synuclein in fehlgefalteter Form in den Zellen ab und beeinträchtigt deren Funktion. In einigen erblichen Formen der Parkinson-Krankheit haben die Menschen genetische Defekte im Alpha-Synuclein-Gen. Es wird angenommen, dass diese Defekte dazu führen, dass das Protein sich falsch faltet und zu schädlichen Fasern zusammenklumpt.
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Mitochondriale Dysfunktion und Parkin
Dopaminerge Neuronen sind besonders energieabhängig und benötigen die Unterstützung der Mitochondrien, um ihre Funktionen aufrechtzuerhalten. Bei einigen Parkinson-Patienten liegt das Protein Parkin in einer veränderten Form vor, was die mitochondriale Funktion beeinträchtigt. Parkin ist entscheidend für den Abbau defekter Mitochondrien und die Stimulierung von Überlebenssignalen bei mäßigem zellulären Stress. Ähnlich wie Parkin unterstützt der Ret/GDNF-Rezeptor die Funktion der Mitochondrien und hat eine protektive Wirkung auf die dopaminergen Neuronen.
Ursachen des Untergangs dopaminerger Neurone
Bis heute ist die genaue Ursache des Untergangs dopaminerger Neurone bei Morbus Parkinson nicht vollständig geklärt. In etwa 80 % der Fälle ist die Ursache idiopathisch, das heißt, unbekannt. Es gibt jedoch eine Reihe von Faktoren, die als mögliche Auslöser oder Risikofaktoren in Betracht gezogen werden. Grundlegend besteht auch die Möglichkeit, dass es mehrere Auslöser gibt.
Genetische Faktoren
Rein erbliche Formen der Parkinson-Erkrankung machen nur etwa 5-10 % der Fälle aus. Es gibt allerdings genetische Faktoren, die zum Krankheitsausbruch beitragen können. Eines der identifizierten „Parkinson-Gene“ (PARK1) ist für die Herstellung von Alpha-Synuclein verantwortlich. Das Protein reguliert u. a. die Dopamin-Ausschüttung. Liegt z. B. eine Genmutation vor, ist auch das Alpha-Synuclein defekt. Das „unbrauchbare“ Protein lagert sich als sogenannte „Lewy-Körperchen” in den Zellen ab, wodurch diese nicht mehr richtig arbeiten können und schließlich absterben.
Umweltfaktoren
Es gibt Hinweise darauf, dass bestimmte Umweltfaktoren das Risiko, an Parkinson zu erkranken, erhöhen können. Dazu gehören:
- Pestizide: Studien haben einen Zusammenhang zwischen erhöhten Pestizidspiegeln im Serum und einem erhöhten Risiko für Parkinson festgestellt.
- Mangan: Die Exposition gegenüber Mangan, beispielsweise bei Schweißern, kann zu einer dosisabhängigen Entwicklung von Parkinsonismus führen.
- Kupfer: Einzelpartikel-Auflösungen von Kupfer-assoziierten Alpha-Synuclein-Oligomeren zeigen potenzielle therapeutische Ziele der Neurodegeneration auf.
- Zahnfüllungen: Eine Studie in Taiwan deutet auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Amalgamfüllungen und einem erhöhten Parkinson-Risiko hin.
- Luftverschmutzung: Langfristige Auswirkungen von Feinstaub (PM2.5) auf neurologische Erkrankungen wurden in einer amerikanischen Medicare-Population beobachtet.
Infektionen
Experimentelle Studien deuten darauf hin, dass Morbus Parkinson möglicherweise durch die Ausbreitung infektiöser Proteine im Gehirn, ähnlich wie bei Prionen-Erkrankungen (z. B. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit), verursacht wird. Es gibt auch Hinweise darauf, dass bestimmte Virusinfektionen das Parkinson-Risiko erhöhen können:
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- Hepatitis C: Eine landesweite Kohortenstudie deutet auf einen Zusammenhang zwischen Hepatitis C-Virusinfektion und einem erhöhten Risiko für Parkinson hin.
- Virushepatitis: Eine nationale Registerstudie fand ebenfalls einen Zusammenhang zwischen Virushepatitis und Parkinson.
- Influenza und andere Infektionen: Eine Studie deutet auf ein langfristiges Risiko für Parkinson nach Influenza und anderen Infektionen hin.
Darm-Hirn-Achse und Darmflora
Die Darm-Hirn-Achse, die Verbindung zwischen dem Darm und dem Gehirn, spielt möglicherweise eine Rolle bei der Entstehung von Parkinson. Bei Betroffenen finden sich in der Darmflora vermehrt Bakterien, die Entzündungen verursachen. Zudem haben sie oft eine durchlässigere Darmschleimhaut, was zusätzlich das Risiko für eine Darmentzündung erhöht. Auch das bereits bekannte Alpha-Synuclein, das eine Schlüsselrolle bei der Krankheitsentstehung einnimmt, wurde im Darm und im Nervus vagus (Verbindung zwischen Gehirn und Darm) nachgewiesen. Möglicherweise wird das Protein im Darm durch Toxine und Bakterien gestört. So wird auch verständlich, warum Parkinson-Patientinnen und Patienten häufig unter Verstopfungen leiden.
Die Aszensionshypothese besagt, dass Parkinson zumindest teilweise im Verdauungstrakt beginnt und sich über Nervenbahnen ins Gehirn ausbreitet. Diese Hypothese wurde von schwedischen Forschern bestätigt, die den Zusammenhang zwischen Darm und Gehirn bei Parkinson erforschten. Eine Vagotomie, bei der der Vagusnerv ganz oder teilweise getrennt wird, kann das Parkinson-Risiko senken.
Autoimmunprozesse
Darüber hinaus vermuten Experten schon lange, dass die Parkinson-Erkrankung zumindest zum Teil eine Autoimmunerkrankung sein könnte. Auch in diesem Szenario spielt Alpha-Synuclein eine Rolle. Bei Parkinson-Patientinnen und Patienten greifen die Abwehrzellen (T-Zellen) das Protein an, da das Immunsystem es fälschlicherweise als schädlichen Eindringling identifiziert.
Oxidativer Stress
Wie so viele Krankheiten könnte auch Parkinson auf oxidativen Stress zurückzuführen sein. Hierbei entsteht ein Ungleichgewicht aus Oxidantien und Antioxidantien, wodurch vermehrt und unkontrolliert toxische, sauerstoffhaltige Moleküle produziert werden. Diese greifen Mitochondrien (Energieversorgung der Zellen) und Lysosomen (Abbau von Stoffen) an, die überlebenswichtig für die Zellen sind. In der Folge kommt es wieder zum Zelluntergang. Gerade Dopamin-produzierende Nervenzellen stehen im Verdacht, besonders empfindlich auf oxidativen Stress zu reagieren. Bei Parkinson-Patienten enthalten eben diese Dopamin produzierenden Nervenzellen im Zellkern defekte Strukturen, die oxidativen Stress auslösen und so die Neurodegeneration in Gang setzen.
Medikamente und andere Erkrankungen
Die Parkinson-Symptome können auch durch bestimmte Medikamente oder andere Erkrankungen, wie z. B. Durchblutungsstörungen oder Verletzungen des Gehirns, ausgelöst werden.
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Weitere Faktoren, die den Untergang dopaminerger Neurone beeinflussen
Bewegungsmangel
Personen, die weniger als 6 Stunden pro Woche körperlich aktiv sind, haben ein erhöhtes Risiko, an Parkinson zu erkranken.
Geschlechtsspezifische Unterschiede
Frauen entwickeln doppelt so häufig ein durch Medikamente hervorgerufenes Parkinson-Syndrom als Männer. Eine erhöhte Menopausenalter reduziert das Risiko für Parkinson.
Ernährung
Eine Meta-Analyse deutet auf einen Zusammenhang zwischen der Aufnahme von Makronährstoffen und dem Risiko für Parkinson hin.
Drogenmissbrauch
Methamphetamin-/Amphetaminmissbrauch kann das Risiko für Parkinson erhöhen.
GDNF/RET-Signalweg
Der Ret-Rezeptor, der durch den Nervenwachstumsfaktor GDNF aktiviert wird, trägt essenziell zum Erhalt dieser Nervenzellen bei. GDNF und sein Rezeptor Ret sind essenziell für das Überleben von Nervenzellen in der Substantia nigra. Werden diese Zellen geschädigt, wie zum Beispiel durch das Nervengift MPTP, dann ermöglichen GDNF/Ret die Regeneration von Zellkontakten und tragen so zur Schadensbegrenzung bei.
Pten und mTOR-Signalweg
Das Enzym mTOR spielt eine zentrale Rolle bei Parkinson: Ist mTOR in seiner Aktivität gedrosselt, entsteht oxidativer Stress und Dopamin produzierende Neurone sterben ab. Wird mTOR hingegen aktiviert, bewahrt dies die Nervenzellen vor dem Zelltod und kann - zumindest im Mausmodell - Parkinson- Symptome lindern.
Entzündungszellen
Zellen der peripheren Immunabwehr aus dem Blut wandern ins Gehirn ein und tragen dort maßgeblich zum Nervensterben bei.
Diagnose und Behandlung
Die Diagnose der Parkinson-Krankheit wird in der Regel durch eine körperliche Untersuchung und ein ausführliches Gespräch bei einer Neurologin oder einem Neurologen gestellt. Zusätzliche Untersuchungen können beispielsweise hinzugezogen werden, um alternative Diagnosen auszuschließen und/oder bei Zweifeln an der Diagnose die Sicherheit zu erhöhen. Ein wichtiges unterstützendes Kriterium für die Diagnose der Parkinson-Krankheit ist die eindeutige Besserung der Symptome durch Behandlung mit Dopamin-Ersatzmedikamenten, insbesondere L-Dopa.
Die Parkinson-Krankheit ist bisher nicht heilbar. Dennoch lässt sie sich gut mit Medikamenten wie Levodopa behandeln, welche die Erkrankung zwar nicht verlangsamen, doch ihre Symptome lindern. Ein chirurgischer Eingriff am Gehirn, die sogenannte Tiefe Hirnstimulation, wird ebenfalls zur Behandlung der Krankheit eingesetzt.
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