Mitochondrien, die oft als die Kraftwerke der Zelle bezeichnet werden, spielen eine entscheidende Rolle für die Gesundheit und Funktion von Nervenzellen (Neuronen). Diese Organellen sind für die Energieproduktion in Form von Adenosintriphosphat (ATP) verantwortlich, das für zahlreiche zelluläre Prozesse unerlässlich ist. Da das Gehirn einen hohen Energiebedarf hat, sind Neuronen besonders reich an Mitochondrien. Wenn diese jedoch versagen, kann dies schwerwiegende Folgen für die Nervenzellen und das gesamte Nervensystem haben.
Die Bedeutung der Mitochondrien für Nervenzellen
Mitochondrien sind in fast allen Zellen des menschlichen Körpers vorhanden, mit Ausnahme der roten Blutkörperchen. Neuronen enthalten besonders viele Mitochondrien, deren Anzahl je nach Zellgröße zwischen einigen Hundert und Zehntausenden liegen kann. In den bis zu einem Meter langen Axonen können es sogar bis zu zwei Millionen sein. Diese Organellen bestehen aus zwei Membranen, wobei sich an der inneren Membran die Komponenten der Atmungskette befinden. Die Atmungskette wandelt Nährstoffe wie Glukose in Energie in Form von ATP um. Zusätzlich zu ihrem eigenen Genom im Zellkern besitzen Mitochondrien eine eigene DNA, die mitochondriale DNA (mtDNA).
Ursachen und Mechanismen des mitochondrialen Versagens
Im Laufe des Lebens sammeln sich in der mtDNA zunehmend Fehler an. Obwohl auch die DNA im Zellkern von Mutationen betroffen ist, existieren dort effiziente Reparaturmechanismen, die grobe Schäden beheben können. In den Mitochondrien sind diese Reparaturmechanismen weniger effizient, und es fehlen schützende Histonproteine. Zudem entstehen bei der ATP-Produktion reaktive Sauerstoffspezies (ROS). In gesunden Zellen herrscht ein Gleichgewicht zwischen Auf- und Abbau von ROS, das durch Antioxidanzien gewährleistet wird. Wenn jedoch übermäßig viele ROS entstehen, beispielsweise nach Entzündungen, können die Antioxidanzien diese nicht mehr ausreichend neutralisieren. Dies führt zur Oxidation wichtiger Moleküle wie Lipide, Neurotransmitter, RNA oder DNA, was die Funktion der Mitochondrien beeinträchtigt.
Folgen des mitochondrialen Versagens für Nervenzellen
Ein Energiemangel aufgrund von mitochondrialem Versagen kann sich auf unterschiedliche Weise äußern, je nachdem, welche Zellen im Gehirn betroffen sind. Wenn beispielsweise die dopaminergen Neurone in der Substantia nigra des Hirnstamms betroffen sind, kann Morbus Parkinson entstehen. Bei dieser Erkrankung haben die Betroffenen Schwierigkeiten, präzise Bewegungen auszuführen. Mehrere Indizien deuten auf mitochondriale Defekte als Ursache hin, insbesondere bei der vererbbaren Form von Parkinson, bei der Mutationen in Genen gefunden wurden, die für das Funktionieren der Mitochondrien wichtig sind.
Auch fehlende Motoneurone gelten als Verursacher der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), einer chronischen neurodegenerativen Erkrankung, die zu Muskelschwäche, Lähmungen und schließlich zum Tod führt. Im mitochondrialen Genom vieler ALS-Patienten wurde eine Mutation im Gen für das Enzym SOD-1 gefunden, das Sauerstoffradikale unschädlich macht.
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Mitochondriale Dysfunktion bei Alzheimer
Auch im Gehirn von Menschen mit Alzheimerdemenz scheinen die Mitochondrien zu schwächeln. Eine Studie der Columbia University in New York aus dem Jahr 2021 ergab, dass sich in den Mitochondrien von Alzheimer-Patienten weniger Kopien mitochondrialer DNA befanden als bei gesunden Vergleichspersonen. Die verbliebenen Kopien wiesen zudem deutlich mehr Mutationen auf. Insbesondere im präfrontalen Kortex bestand ein Zusammenhang mit den alzheimertypischen Ablagerungen: Je stärker die Veränderungen in den Mitochondrien, desto mehr schädliche Tau-Fibrillen waren vorhanden. Zudem verringert Apolipoprotein E4 (ApoE4), der Hauptrisikofaktor für eine späte Form von Alzheimer, die Effizienz der Mitochondrien, was zu einem Energiemangel führt, der Lernen und Gedächtnis beeinträchtigt.
Mitochondrien und Schlaganfall
Ein Schlaganfall führt zu einer plötzlichen Unterbrechung der Sauerstoff- und Energiezufuhr zu den Gehirnzellen. Da das Gehirn einen hohen Energiebedarf hat, ist es besonders anfällig für solche Unterbrechungen. Bleibt die Sauerstoffversorgung aus, fehlt auch das für die zellulären Prozesse notwendige ATP. Dies führt zu einem Teufelskreis, bei dem die energiehungrige Natrium-Kalium-ATPase nicht mehr genügend Natrium aus den Zellen pumpen kann, um die korrekte Spannung aufrechtzuerhalten. Betroffene Neurone reagieren mit Entladung, was zur Ausschüttung von erregendem Glutamat führt. Zu viel Glutamat in der Zellumgebung stimuliert NMDA-Rezeptoren, die noch mehr Kalzium ins Zellinnere strömen lassen, was zellschädigend wirkt und den programmierten Zelltod auslöst.
Aktuelle Forschungsansätze und Therapieoptionen
Bisher fokussieren die gängigen Alzheimertherapien auf die für die Krankheit charakteristischen Ablagerungen der Proteine Tau und β-Amyloid. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass der Niedergang der Mitochondrien bereits vor einer erkennbaren Ansammlung der schädlichen Eiweiße beginnt und diese möglicherweise erst bedingt. Daher werden Medikamente entwickelt, die bereits in einem frühen Krankheitsstadium an den Mitochondrien ansetzen.
Einige alternative Medikamente, die ursprünglich gegen andere Leiden entwickelt wurden, werden ebenfalls untersucht. So gab es 2013 eine Phase-2-Studie mit Mitoglitazone (MSDC-0160), einem Wirkstoff, der den mitochondrialen Pyruvat-Transporter blockiert und ursprünglich für Diabetes vorgesehen war. Bei Patienten mit milder Alzheimerdemenz stabilisierte er den Glukosestoffwechsel im Kleinhirn.
Ein weiterer Kandidat ist Erythropoietin (EPO), ein Hormon, das die Bildung und Reifung roter Blutzellen fördert. Studien haben gezeigt, dass EPO auch die Anzahl an Mitochondrien erhöht und so den Glukoseabbau und den ATP-Spiegel in den Zellen steigert. Terazosin und Doxazosin, die Männern mit vergrößerter Prostata verschrieben werden, werden ebenfalls im Zusammenhang mit Parkinson erprobt, da sie die Aktivität eines Enzyms ankurbeln, das am Abbau von Glukose und an der ATP-Produktion beteiligt ist.
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Mitochondrien-Transplantation und neuronale Reprogrammierung
Es gibt auch nicht-chemische Ansätze, wie die Transplantation gesunder Mitochondrien in Zellen mit kranken Organellen. Diese Methode wurde entwickelt, um Herzschäden nach einer Ischämie-Reperfusion zu minimieren. Erste erfolgreiche Versuche am Menschen fanden 2017 an jungen Patienten statt, die während Operationen eine Ischämie erlitten. Auch bei Hirnschäden ist der Einsatz transplantierter Mitochondrien denkbar und wurde bereits erfolgreich an Ratten mit einem Schlaganfall getestet.
Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist die neuronale Reprogrammierung, bei der aus bestimmten Gliazellen, den Astrozyten, Neurone entstehen. Dieser Ansatz zielt darauf ab, neue Zellen mit gesunden Mitochondrien genau dort entstehen zu lassen, wo sie benötigt werden.
Mitochondriale Dysfunktion und neurodegenerative Erkrankungen
Bei den neurodegenerativen Erkrankungen sterben nach und nach Neurone des ZNS ab. Die häufigsten Erkrankungen sind Alzheimer, Parkinson und Chorea Huntington. Die Ursachen können sowohl genetisch als auch sporadisch sein und sind nicht immer bekannt. Allerdings wurden einige zelluläre Mechanismen identifiziert, die bei den meisten Erkrankungen zur Zellschädigung beitragen, darunter Störungen der Proteinhomöostase, erhöhter oxidativer Stress, Störungen der Mitochondrien oder des intrazellulären Transports und Entzündungsreaktionen.
Die Rolle der Mitochondrien bei Multipler Sklerose (MS)
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem die Myelinschicht attackiert, die die Axone der Nervenzellen umgibt. Die Zerstörung der Myelinschicht führt dazu, dass die Signalweiterleitung entlang der Axone nicht mehr korrekt erfolgt. Studien haben gezeigt, dass auch mitochondriale Dysfunktion eine Rolle bei der Pathogenese der MS spielen kann.
Strategien zur Stärkung der Mitochondrien
Es gibt verschiedene Strategien, um die Gesundheit und Funktion der Mitochondrien zu unterstützen:
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- Ernährung: Eine ausgewogene Ernährung mit viel Gemüse, Obst und gesunden Fetten kann die Mitochondrienfunktion verbessern. Fasten und eine ketogene Ernährung können ebenfalls positive Auswirkungen haben.
- Nahrungsergänzungsmittel: Bestimmte Nahrungsergänzungsmittel wie Coenzym Q10, Vitamin C, Vitamin E, Zink, Selen, Glutathion, Pyrrolochinolinchinon (PQQ), Urolithin A, Carnitin und NMN (Nikotinamid-Mononukleotid) können die Mitochondrien unterstützen.
- Bewegung: Regelmäßige Bewegung, insbesondere Ausdauertraining, kann die mitochondriale Kapazität erhöhen.
- Stressmanagement: Chronischer Stress erhöht oxidativen Stress und schädigt die Mitochondrien. Stressmanagementtechniken wie Meditation oder Yoga können helfen, die Mitochondrien zu schützen.
- Entgiftung: Eine regelmäßige Entgiftung kann helfen, Schadstoffe zu entfernen, die die Mitochondrien schädigen könnten.
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