Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und gekennzeichnet durch wiederholte, unprovozierte Anfälle, die auf abnorme elektrische Aktivität im Gehirn zurückzuführen sind. Diese Anfälle können sich sehr unterschiedlich manifestieren, von kurzen Absencen bis hin zu tonisch-klonischen Anfällen. Die Diagnose und Klassifizierung von Epilepsie hat sich in den letzten Jahren weiterentwickelt, wobei die Identifizierung epilepsietypischer Potenziale im Elektroenzephalogramm (EEG) eine entscheidende Rolle spielt.
Was ist Epilepsie?
Epilepsie (ICD-10 G40) ist der Oberbegriff für zerebrale Funktionsausfälle aufgrund einer neuronalen Netzstörung. Leitsymptom sind wiederholte Anfälle. Definiert ist ein epileptischer Anfall als ein vorübergehendes Auftreten von subjektiven Zeichen und/oder objektivierbaren Symptomen aufgrund einer pathologisch exzessiven und/oder synchronisierten neuronalen Aktivität im Gehirn. Abhängig von Ort und Ausprägung der Anfälle variiert die Phänomenologie beträchtlich. Die internationale Liga gegen Epilepsie (ILAE) definiert die Epilepsie konzeptuell als einen Zustand des Gehirns, welcher charakterisiert ist durch die Prädisposition, wiederholt nicht provozierte epileptische Anfälle zu generieren.
Schätzungsweise erleiden circa 5 Prozent der Bevölkerung mindestens einmal im Leben einen Krampfanfall, ohne dass sich daraus eine aktive Epilepsie entwickelt. Bei Kindern und Jugendlichen kann ein solcher Anfall bei etwa 4-10 Prozent beobachtet werden. Dazu gehören Fieberkrämpfe, akut symptomatische Anfälle oder unprovozierte epileptische Anfälle. Mit 20 Jahren wird aber nur bei 1 Prozent die Erkrankung Epilepsie, das heißt sich wiederholende epileptische Anfälle, diagnostiziert. Die Hälfte der Epilepsie-Erkrankungen beginnt vor dem 10. Lebensjahr, 2/3 vor dem 20. Lebensjahr.
Epidemiologie der Epilepsie
Epilepsien gehören zu den häufigsten neurologischen Erkrankungen. Die Prävalenz in Industrieländern wird mit 0,5-0,9 Prozent angegeben. Die Neuerkrankungsrate liegt bei 40-70/100.000 Einwohnern pro Jahr. Die jährliche kumulative Inzidenz aller Epilepsien beträgt über alle Altersgruppen hinweg 67,77/100.000 Personen. Hier sind jedoch zwei Spitzen zu verzeichnen: eine in den ersten fünf Lebensjahren (Early-onset-Epilepsie) und eine weitere jenseits des 50. Lebensjahrs (Late-onset-Epilepsie). Im Alter wird die höchste altersadjustierte Inzidenz von Epilepsien gemessen. Bei den über 65-Jährigen liegt die Inzidenz bei 90-150/100.000 Personen. Ebenso nimmt die Prävalenz mit dem Alter zu und steigt auf 1-2 Prozent bei den über 85-Jährigen. Der Häufigkeitsgipfel in der letzten Lebensdekade ist insbesondere mit dem Auftreten von Epilepsien nach Schlaganfällen und Hirntumoren sowie bei Demenzerkrankungen assoziiert. Bei den Demenzen haben Formen wie die Early-onset-Alzheimer-Erkrankung und die vaskuläre Demenz das größte Risiko, eine Epilepsie zu entwickeln.
Klassifikation der Epilepsie
Aus pragmatischen Gründen teilte man Epilepsien lange Zeit in symptomatische, idiopathische und kryptogene Formen ein. 2017 überarbeitete die internationale Liga gegen Epilepsie ihre Klassifikation und Terminologie. Die aktualisierte ILAE- Klassifikation besitzt nunmehr eine dreistufige Grundstruktur. Zunächst soll der Anfallstyp bzw. die Anfallsform bestimmt werden. Hier unterscheidet man zwischen generalisiertem, fokalem und unklarem Beginn. Innerhalb der generalisierten Epilepsien wurde die Untergruppe der idiopathisch generalisierten Epilepsien wieder eingeführt. Dazu zählen Absence-Epilepsien des Kindes- und Jugendalters, juvenile myoklonische Epilepsien und Epilepsieformen mit ausschließlich generalisierten tonisch-klonischen Anfällen. Die nächste Stufe betrifft die Art der Epilepsie. Epilepsien und die damit verbundenen Anfälle sind auf eine Vielzahl von Ursachen zurückzuführen. Aktuell werden folgende Ätiologien unterschieden:
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Strukturelle Ursachen
Eine strukturelle Epilepsie ist mit umschriebenen pathologischen Hirnveränderungen assoziiert. Diese können erworben oder genetisch bedingt sein. Epileptogene Läsionen sind beispielsweise Hirntumore und Hirninfarkte, Kontusionsdefekte, vaskuläre Malformationen, Enzephalozelen, fokale kortikale Dysplasien, Polymikrogyrie der kortikalen Neurone, hypothalamische Hamartome oder eine Hippocampussklerose. Ebenso kann eine perinatale Hirnschädigung, oft infolge von Sauerstoffmangel während des Geburtsvorgangs, eine Epilepsie verursachen.
Genetische Ursachen
In den letzten Jahren wurden mehrere Hundert Gene und Gen-Veränderungen identifiziert, die vermutlich oder sicher eine Epilepsie (mit)verursachen. Die Mehrzahl der Fälle der idiopathischen generalisierten Epilepsien (IGE) sind polygenetische Erkrankungen. Das Erkrankungsrisiko hängt von verschiedenen genetischen Suszeptibilitätsfaktoren und Umwelteinflüssen ab. Zu den IGE gehören die kindliche und die juvenile Absence-Epilepsie (CAE und JAE), die juvenile myoklonische Epilepsie und die Epilepsieformen mit ausschließlich generalisierten tonisch-klonischen Anfällen. Sehr viel seltener ist nur ein Gen betroffen (zum Beispiel Ionenkanal-Gene oder Neurotransmitter assoziierte Gene). Die Mutation kann vererbt werden oder de novo auftreten. Monogenetische Epilepsien weisen eine beachtliche phänotypische und genotypische Heterogenität auf. Beispielhaft sind das im ersten Lebensjahr beginnende Dravet-Syndrom, bei dem mehr als 80 Prozent der Patienten Mutationen im SCN1A-Gen aufweisen, und das sich in den ersten Lebenstagen manifestierende Ohtahara-Syndrom mit möglichen Mutationen im Gen STXBP1, seltener auch ARX. Ferner können nicht läsionelle fokale Epilepsien (non-acquired focal epilepsy, NAFE) in Teilen genetisch determiniert sein (speziell DEPDC5-Mutationen). So gibt es eine Reihe familiärer fokaler Epilepsiesyndrome, die klassischen Mendel’schen Erbgängen folgen - etwa die autosomal-dominante nächtliche Frontallappenepilepsie (ADNFLE) oder die autosomal-dominante laterale Temporallappenepilepsie (ADLTE).
Infektiöse Ursachen
Infektionen sind die weltweit häufigste Ursache von Epilepsie. Eine infektiöse Ätiologie bezieht sich auf Patienten mit Epilepsie und nicht auf Patienten, die Anfälle im Verlauf einer akuten Infektion erleiden. Infektiöse Ursachen können regional variieren; typische Beispiele sind Neurozystizerkose, Tuberkulose, HIV, zerebrale Malaria, subakute sklerosierende Panenzephalitis, zerebrale Toxoplasmose und kongenitale Infektionen - etwa durch das Zika- oder Zytomegalie-Virus. Zudem sind post-infektiöse Entwicklungen einer Epilepsie möglich, beispielsweise nach einer viralen Enzephalitis.
Metabolische Ursachen
Eine metabolisch verursachte Epilepsie ist direkte Folge einer Stoffwechselstörung, die epileptische Anfälle als Kernsymptomatik aufweist. Es wird angenommen, dass die meisten metabolisch bedingten Epilepsien einen genetischen Hintergrund haben und nur selten erworben sind. Mit einer Epilepsie assoziierte Erkrankungen/Situationen sind u.a.:
- Hypoparathyreoidismus
- Hämochromatose
- Porphyrie
- Störungen des Aminosäurestoffwechsels
- Pyridoxin-abhängige Epilepsie (PDE)
- Hyponatriämie beim Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH)
- Urämie
- Hyper-/Hypoglykämie
- Zerebraler Folsäuremangel
Immunologische Ursachen
Eine immunologische Epilepsie ist auf eine autoimmun vermittelte Entzündung des ZNS zurückzuführen. Hierzu gehören vor allem die Kalium-Kanal-Antikörper (LGI1)-bedingte limbische Enzephalitis und die NMDA-Rezeptor-Antikörper assoziierte Enzephalitis (NMDA = N-Methyl-D-Aspartat).
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Unbekannte Ursachen
Neben den zuverlässig differenzierbaren Epilepsien gibt es Formen, deren Ursache (noch) nicht bekannt ist. Eine spezifischere Diagnose als die elektro-klinische Einordnung, etwa als Frontallappenepilepsie, ist bei diesen Patienten nicht möglich. Bislang sind die neurobiologischen Zusammenhänge der Epileptogenese nicht bis ins letzte Detail verstanden. Man weiß allerdings, dass eine neuronale intra- und transzelluläre Übererregung (Hyperexzitabilität) einzelner Nervenzellen, Fehlkoordinationen von Erregung und Hemmung neuronaler Zellverbände, veränderte Zellmembraneigenschaften und eine fehlerhafte Erregungsübertragung synaptischer Netzwerke zu einer abnormen exzessiven neuronalen Entladung führen.
Die dem epileptischen Anfall zugrunde liegenden paroxysmalen Depolarisationsstörungen sind meist auf ein Ungleichgewicht bzw. einer fehlerhaften Verteilung von exzitatorischen und inhibitorischen Neurotransmitterwirkungen zurückzuführen. Dabei spielen die Aminosäuren Glutamat und Aspartat als erregende Neurotransmitter sowie Gamma-Aminobuttersäure (GABA) als hemmende Signalsubstanz eine entscheidende Rolle. Zudem können Neurotransmitter-Synthesestörungen und ein gesteigerter Abbau oder eine Rezeptor-Blockade von GABA-Rezeptoren anfallsauslösend wirken. Pathologische Veränderungen an spannungsabhängigen Ionenkanälen (Kalium, Natrium, Calcium) beeinflussen ebenfalls die neuronale Erregbarkeit. Für einige dieser Mechanismen wurden inzwischen genetische Ursachen nachgewiesen, zum Beispiel der Defekt am SCN1A-Gen beim Dravet-Syndrom (kodiert für die α-Untereinheit des Natriumkanals) oder ein Gendefekt auf Chromosom 5 bei der juvenilen myoklonischen Epilepsie, der eine Störung am GABA(a)-Rezeptor initiiert.
Epilepsietypische Potenziale im EEG
Die Diagnose wird nach den Vorgaben der International League Against Epilepsy (ILAE) anhand des Anfallgeschehens und durch Zusatzbefunde, die auf eine Prädisposition für weitere epileptische Anfälle hindeuten - zum Beispiel epilepsietypische Potenziale im Elektroenzephalogramm (EEG) und/oder zum Anfallsereignis passende strukturelle Läsionen in der Bildgebung - erhoben.
Ein EEG zeichnet - ganz einfach gesprochen - die Gehirnströme auf, oder besser ausgedrückt, es misst die minimale elektrische Spannung auf der Kopfoberfläche. So lässt sich die Aktivität der Nervenzellen messen und visualisieren. Davon haben wir mehr als 50 Milliarden in unserem Gehirn. Durch kleinste elektrische Entladungen kommunizieren diese miteinander, damit unser Gehirn als Schaltzentrale des Körpers funktionieren und Befehle, sowie Informationen empfangen und weiterleiten kann. Durch diese Entladungen entsteht an der Nervenzellwand ein Spannungsunterschied zwischen Innen- und Außenseite in Höhe von 60 bis 100mV (1mV = 1 Tausendstel Volt). Der Auf- und Abbau dieses Spannungsunterschieds lässt sich beobachten. Dabei werden so starke elektrische Felder erzeugt, dass diese auch in einigen Zentimetern Entfernung zur Nervenzelle, nämlich an unser Kopfhaut, gemessen werden können. Bei einem EEG werden also die elektrischen Aktivitäten mittels Elektroden als Kurve bzw. Die Summenpotentiale der Nervenzellen werden auf dem EEG-Bildschirm durch mehrere Kurven (in der Regel 8−12 Kurven, bei Bedarf auch mehr) übereinander dargestellt.
Definition epilepsietypischer Potenziale
Grundsätzlich definieren sich EEG-Potenziale als epilepsietypisch, wenn sie deutlich häufiger bei Menschen mit Epilepsie als bei Menschen ohne Epilepsie auftreten. Epilepsietypische Potentiale bestehen sowohl in Spitzen (spikes oder spike-waves), Spitze-Welle-Komplexen (Spike-wave-Komplexe oder Polyspikes) und steilen Wellen (sharp waves).
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Paroxysmale Depolarisationsshift (PDS)
Nach international gängiger Lehrmeinung ist der sogenannte paroxysmale Depolarisationsshift (PDS) als gemeinsamer Nenner der fokalen Epileptogenese anzusehen. Elektrophysiologisch handelt es sich um eine Serie hochfrequenter Aktionspotenziale, die durch eine sich anschließende Hyperpolarisation beendet wird. Auf zellulärer Ebene korreliert der PDS mit interiktalen eleptiformen Signalen (sogenannte Spikes) im EEG. Während eines epileptischen Anfalls wird der PDS in eine anhaltende Depolarisation der Zellen überführt.
Interpretation des EEGs
WICHTIGER HINWEIS: Sie sollten bei der Auswertung des EEGs auf die behandelnden Ärztinnen und Ärzte vertrauen. Wichtig ist vor allem, dass Eltern, Kinder, Jugendliche und Erwachsene Betroffene verstehen, wieso das EEG wichtig ist und welche Aussagekraft es hat. Denn vielen Menschen ist vor dem erstmaligen EEG mulmig, sie fragen sich, wie man sich selbst oder das eigene Kind darauf vorbereiten kann, ob es wehtut und was es zu beachten gilt. Wenn man jedoch weiß, wie wichtig die Untersuchung ist und wie unkompliziert sie abläuft, sind die Personen während der Untersuchung weniger nervös. Und das ist wichtig, denn Aufregung und Nervosität können die Ergebnisse des EEGs beeinflussen und verfälschen.
Zuerst werden auf der Kopfhaut nach einem genauen Schema kleine Elektroden angebracht. Die Elektroden werden mit einer Kochsalzlösung leicht angefeuchtet, auch die Kopfhaut unter den Elektroden wird mit einem Wattestäbchen und Kochsalzlösung eingerieben, damit das EEG besser abgeleitet werden kann. Das kann im ersten Moment etwas kühl am Kopf sein. Die Elektroden selbst senden keinen Strom aus. Ein EEG tut nicht weh und hat auch keine Nebenwirkungen. Manchmal kann die EEG-Haube etwas drücken und Kinder empfinden diese ungewohnte „Situation“ am Kopf als beunruhigend. Parallel zum EEG gibt es die Möglichkeit, eine Videoaufzeichnung der Patientinnen und Patienten vorzunehmen. Diese kann dem Arzt/ der Ärztin bei der Auswertung des EEG sehr hilfreich sein. Während der EEG-Ableitung kann man aufgefordert werden, die Augen zu öffnen und wieder zu schließen oder anderen Anweisungen zu folgen. Das ärztliche Personal wird Ihnen alle notwendig Informationen vor der EEG-Aufnahme mitteilen. Während der EEG-Aufzeichnung werden Sie bequem sitzen oder liegen. Sie sollten sich dann möglichst nicht bewegen, da Muskelbewegungen die Aufzeichnung des EEG stören können. Am besten sollte man daher entspannt und ausgeruht zur Untersuchung kommen. Kindern kann man vereinfacht erklären, dass sie bei der Untersuchung eine Mütze auf den Kopf bekommen und eine Weile ruhig sitzen oder liegen müssen. Hilfreich kann es sein, wenn sich lebhafte Kinder vor der Untersuchung noch etwas bewegen können. Egal ob Schmusetier, Kuscheldecke, Bilderbuch, Hör-CD oder Fläschchen für Säuglinge − wenn ein Kind sich mit einem bestimmten Hilfsmittel leichter entspannt und beruhigen lässt, sollten die Eltern es einfach mitbringen.
Klinische Bedeutung epilepsietypischer Potenziale
Das Vorliegen interiktualer epilepsietypischer Potenziale im Standard- oder Langzeit-EEG ist von besonderer Bedeutung. Nach einem erstmaligen unprovozierten Ereignis ist bei Patienten mit epilepsietypischen Potenzialen im EEG das Rezidivrisiko über drei Jahre bei ca. Ein ähnlich hohes Risiko kann bei Patienten nachgewiesen werden, bei denen eine strukturelle, nicht akut symptomatische zerebrale Läsion (z.B.
Erstdiagnose und Rezidivrisiko
Gut dokumentiert ist zum Beispiel das Vorliegen interiktualer epilepsietypischer Potenziale im Standard- oder Langzeit-EEG. Nach einem erstmaligen unprovozierten Ereignis ist bei Patienten mit epilepsietypischen Potenzialen im EEG das Rezidivrisiko über drei Jahre bei ca. Ein ähnlich hohes Risiko kann bei Patienten nachgewiesen werden, bei denen eine strukturelle, nicht akut symptomatische zerebrale Läsion (z.B. Nach einem erstmaligen unprovozierten Anfall mit in der Folge unauffälligem EEG und MRI liegt das Wiederholungsrisiko für epileptische Anfälle ja nach Studie und untersuchter Kohorte bei ca. 10-40%.
Differentialdiagnose
Ist ein epileptischer Anfall wahrscheinlich, sollte ein EEG zum Nachweis epilepsietypsicher Veränderungen durchgeführt werden. Das Fehlen von epilepsietypischen Potenzialen schließt aber eine Epilepsie nicht aus und der Nachweis solcher Potenziale ist nicht beweisend für das Vorliegen einer Epilepsie. Bei 15 bis 20 % aller Krampfanfälle handelt es sich nicht um epileptische, sondern um psychogene nicht epileptische Anfälle.
Therapie
Die Behandlung basiert nahezu immer auf einer medikamentösen Therapie, ggf. begleitet von nicht pharmakologischen Maßnahmen wie ketogener Diät und Psychotherapie. Die Therapie der Epilepsie wird massgeblich durch die Unterscheidung zwischen fokalen und primär generalisierten Anfällen beeinflusst. Während Lamotrigin durch eine sehr gute Verträglichkeit charakterisiert ist (abgesehen von den seltenen, jedoch teilweise ausgeprägten kutanen, allergischen Reaktionen), führt Levetiracetam etwas häufiger zu neuropsychiatrischen Nebenwirkungen und Verhaltensauffälligkeiten (u.a. Depression, Ängste, Reizbarkeit), welche die Compliance der Patienten einschränken können. Medikamente, die bevorzugt bei Epilepsien mit generalisierten epileptischen Anfällen eingesetzt werden können, sind zum Beispiel Valproinsäure, Topiramat und, als neuere Option, auch Perampanel. Zur Behandlung fokaler Epilepsien haben neben den oben erwähnten Levetiracetam und Lamotrigin Oxcarbazepin und Lacosamid die älteren Interaktions- und nebenwirkungsträchtigen Substanzen Phenytoin und Phenobarbital in der Initialtherapie weitgehend ersetzt. Als grundsätzliches Therapieprinzip gilt, dass eine Monotherapie aufgrund der besseren Verträglichkeit gegenüber einer Polypharmakotherapie bevorzugt werden sollte. Falls sich die Anfälle unter ausdosierter Monotherapie nicht kontrollieren lassen, so kann ein weiteres Medikament als Add-on eingesetzt werden.
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