Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der etwa 14,4 % der Bevölkerung betroffen sind. Frauen sind mit 18,9 % doppelt so häufig betroffen wie Männer mit 9,8 %. Migräne kann die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen und zu vorübergehenden körperlichen Einschränkungen führen. Zudem ist sie mit anderen Erkrankungen wie Depressionen, Epilepsie und vaskulären Erkrankungen assoziiert.
Medikamentöse Prophylaxe der Migräne
Die deutsche S1-Leitlinie "Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne" empfiehlt eine medikamentöse Prophylaxe bei starkem Leidensdruck, eingeschränkter Lebensqualität und dem Risiko eines Medikamentenübergebrauchs. Ziel der Prophylaxe ist die Reduktion von Häufigkeit, Schwere und Dauer der Migräneattacken sowie die Vorbeugung von Kopfschmerzen bei Übergebrauch von Schmerz- und Migränemitteln. Eine Reduktion der Anfallshäufigkeit um 50 % oder mehr gilt als Zeichen für eine wirksame Migräneprophylaxe.
Zur Migräneprophylaxe werden in Deutschland verschiedene Medikamente eingesetzt, darunter:
- Betablocker (Metoprolol, Propranolol)
- Amitriptylin
- Flunarizin
- Topiramat
- Valproinsäure
- Clostridium botulinum Toxin Typ A (Botulinumtoxin Typ A)
Für nicht vorbehandelte Patienten gelten Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat oder Amitriptylin als Mittel der ersten Wahl. Allerdings gibt es Einschränkungen: Flunarizin ist nur zugelassen, wenn Betablocker kontraindiziert sind oder keine ausreichende Wirkung zeigen. Topiramat sollte nur nach sorgfältiger Abwägung möglicher alternativer Behandlungsmethoden eingesetzt werden. Valproinsäure darf zur Migräneprophylaxe bei Erwachsenen ab 18 Jahren im Rahmen des Off-Label-Use nur eingesetzt werden, wenn eine Behandlung mit anderen dafür zugelassenen Arzneimitteln nicht erfolgreich war oder kontraindiziert ist. Botulinumtoxin Typ A ist bei chronischer Migräne bei Patienten zugelassen, die auf prophylaktische Migränebehandlung nur unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben.
Monoklonale Antikörper: Ein neuer Therapieansatz
Seit Mitte 2018 wurden in der EU drei monoklonale Antikörper (mAbs) zur Prophylaxe von Migräne bei Erwachsenen mit mindestens vier Migränetagen pro Monat zugelassen: Erenumab (Aimovig®), Galcanezumab (Emgality®) und Fremanezumab (Ajovy®). Diese Antikörper werden gentechnisch hergestellt und richten sich spezifisch gegen das migräneauslösende Neuropeptid Calcitonin-Gene-Related-Peptide (CGRP). CGRP reguliert die nozizeptive Signalübertragung und wirkt als Vasodilatator.
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Erenumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den CGRP-Rezeptor und hemmt damit den CGRP-Signalweg. Galcanezumab und Fremanezumab binden an CGRP und hindern dieses an der Bindung und somit an der Aktivierung seines Rezeptors.
Die Arzneimittel sind als Fertigpen verfügbar und werden subkutan am Abdomen, am Oberschenkel, an der Außenseite des Oberarms oder in den Gesäßbereich appliziert. Patienten sollen nach angemessener Schulung die Arzneimittel selbst verabreichen können.
Bewertung der monoklonalen Antikörper
Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab stellen ein neues Wirkprinzip in der Migräneprophylaxe dar. Ihre prophylaktische Wirksamkeit ist jedoch lediglich als moderat einzustufen, ähnlich den bisher verfügbaren Arzneimitteln. In den Zulassungsstudien betrug die absolute Reduktion der monatlichen Migränetage gegenüber Placebo zwischen 1,2 und 2,3 Tage bei episodischer Migräne (EM) und zwischen 1,7 und 2,5 Tage bei chronischer Migräne (CM). Die Number needed to treat (NNT) im Vergleich zu Placebo beträgt 4-8 bei CM und 4-6 bei EM. Aus klinischer Sicht entspricht dies einem moderaten therapeutischen Nutzen.
Ein Vorteil der monoklonalen Antikörper scheint die bessere Verträglichkeit zu sein. Ein weiterer Vorteil ist die vierwöchentliche bzw. die vierteljährliche Applikation (bei Fremanezumab), die allerdings subkutan erfolgen muss. Nach derzeitiger Datenlage scheint die gute Verträglichkeit, speziell das Fehlen sedierender, metabolischer, kognitiver und depressionsauslösender Eigenschaften, einen Vorteil gegenüber anderen prophylaktischen Maßnahmen darzustellen.
Es liegen keine direkten Vergleiche der drei verfügbaren Antikörper Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab vor. Die Hemmung des CGRP-Rezeptors birgt theoretisch das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Die verfügbaren Studien ergaben keine eindeutigen Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, allerdings wurden vorbelastete Patienten ausgeschlossen. Die Risiken einer langfristigen Blockade von CGRP können zum jetzigen Zeitpunkt nicht abschließend beurteilt werden, da Langzeitdaten fehlen.
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Der Einsatz von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab sollte daher vorerst nur nach Versagen anderer Arzneimittel zur Migräneprophylaxe oder bei deren Unverträglichkeit erfolgen.
Pharmakologische Eigenschaften und Anwendung bei besonderen Patientengruppen
Es wurden keine Wechselwirkungsstudien mit den Antikörpern durchgeführt. Basierend auf den Eigenschaften der Wirkstoffe sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu erwarten. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder Nierenfunktionsstörung wurden in den Studien nicht untersucht.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab bei Schwangeren vor. Eine Anwendung während der Schwangerschaft soll laut Fachinformation aus Vorsichtsgründen vermieden werden. Ob die Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen, ist nicht bekannt.
Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen waren von einer Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Für diese Patientengruppe liegen keine Sicherheitsdaten zur Anwendung von Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab vor.
Studienergebnisse und Nebenwirkungen
Alle drei Antikörper wurden in internationalen, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studien an erwachsenen Patienten mit episodischer und chronischer Migräne untersucht. Die Studiendauer betrug 12 Wochen bzw. 24 Wochen.
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Die Nebenwirkungen, die während der doppelblinden Behandlungsphase der Zulassungsstudien auftraten, sind in den Fachinformationen aufgeführt. Zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit der Antikörper sind die Daten aus den Zulassungsstudien allerdings nicht ausreichend, insbesondere weil ein theoretisches Risiko speziell für Patienten mit einem kardiovaskulären Risiko besteht.
Da CGRP nicht nur ein Vasodilatator ist, sondern auch die Neovaskularisation und die Lymphangiogenese fördert, kann die langfristige CGRP-Blockierung möglicherweise auch die Erholung von Ischämien sowie die Heilung von Wunden und Ulzera behindern.
CGRP scheint in der Schwangerschaft für die Entwicklung und Anpassung der Gefäßsysteme im Uterus, in der Plazenta und im Fötus eine besondere Rolle zu spielen. Im Rattenversuch führte die Gabe eines CGRP-Antagonisten in der Schwangerschaft dosisabhängig zu einem erhöhten Blutdruck, zu geringerem Plazenta- und Geburtsgewicht und zu einer erhöhten fetalen Mortalität.
Nutzenbewertung und Zusatznutzen
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) erkennt einen Zusatznutzen der CGRP-Antikörper nur für hochgradig therapieresistente Migränepatienten. Ob Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab auch für bislang unbehandelte oder mit wenigen Substanzen vorbehandelte Patienten einen Zusatznutzen bringen, muss noch in kontrollierten Studien geprüft werden.
Aufgrund der Ergebnisse der HER-MES-Studie stellte der G-BA für Erenumab einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber einer Migräneprophylaxe mit Topiramat fest. Deswegen übernimmt die Krankenkasse die Kosten für Erenumab auch ohne Vortherapien mit einem anderen Migräneprophylaktikum.
Nach Ansicht des G-BA sind Fremanezumab und Galcanezumab nur für austherapierte Patienten sinnvoll, wenn diese auf keine der genannten medikamentösen Therapien mit Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Valproinsäure und Clostridium botulinum Toxin Typ A (Letzteres bei chronischer Migräne) angesprochen haben, sich diese Arzneimittel nicht eignen oder die Patienten diese nicht vertragen haben. Für Eptinezumab ist laut dem G-BA-Beschluss vom 16. Februar 2023 der Zusatznutzen verglichen mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Metoprolol, Propranolol, Flunarizin, Topiramat, Amitriptylin, Clostridium botulinum Toxin Typ A oder Erenumab) oder nach Versagen dieser Behandlung verglichen mit Erenumab, Fremanezumab oder Galcanezumab nicht belegt.
Weitere Therapieoptionen
Neben den genannten medikamentösen Therapien gibt es auch nicht-medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten, die bei Migräne hilfreich sein können. Dazu gehören:
- Sport- und Physiotherapie
- Psychologische Beratung
- Entspannungsverfahren (z.B. Progressive Muskelrelaxation)
- Akupunktur
- Neurostimulation
- Biofeedback-Therapie
- Kognitive Verhaltenstherapie
Ein strukturierter Tagesablauf mit geregelten Mahlzeiten und ein fester Tag-Nacht-Rhythmus kann ebenfalls dazu beitragen, Migräneattacken zu reduzieren.