Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch multifokale Läsionen gekennzeichnet ist. Die Diagnose der MS stützt sich auf die McDonald-Kriterien, die klinische und bildgebende Befunde kombinieren. Die Liquoruntersuchung spielt dabei eine zentrale Rolle, insbesondere durch den Nachweis von oligoklonalen Banden. Dieser Artikel beleuchtet die Bedeutung der Liquorwerte bei der MS-Diagnose und -Verlaufsbeurteilung und geht dabei auf verschiedene Aspekte ein, von der Lumbalpunktion bis zu spezifischen Biomarkern.
Einführung
Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, die das zentrale Nervensystem (ZNS) betrifft. Sie kann Gehirn, Rückenmark und Sehnerven beeinträchtigen. Weltweit sind etwa 2,5 Millionen Menschen von MS betroffen, wobei rund 200.000 Fälle in Deutschland auftreten. Etwa 70 Prozent der Betroffenen sind Frauen. Das typische Erkrankungsalter liegt zwischen 20 und 40 Jahren. Die MS manifestiert sich oft durch Schübe, die plötzliche Sehstörungen, Lähmungen oder Taubheitsgefühle verursachen können. Im Hintergrund läuft jedoch ein schleichender Prozess der Nervenfaserschädigung ab, der die Langzeitprognose beeinflusst.
Die Rolle der Liquoruntersuchung bei der MS-Diagnose
Eine wichtige Methode zur Absicherung der Diagnose MS ist die Liquoruntersuchung. Mittels Lumbalpunktion werden über eine feine Nadel wenige Milliliter Nervenwasser aus der Lendenwirbelsäule entnommen und auf MS-typische Antikörper untersucht. In Deutschland ist die Liquoranalyse schon immer eine Standardmethode, die grundsätzlich zur Diagnose einer MS herangezogen wird. Doch im Zuge der Revision der McDonald Kriterien im Jahr 2017 hat diese Methode nochmals an Bedeutung gewonnen. Denn seitdem kann der Nachweis von speziellen Eiweißen, sogenannten oligoklonalen Banden, im Liquor als Beleg für eine zeitliche Ausbreitung (Dissemination) der Erkrankung herangezogen werden. Der Liquor wird durch eine Lumbalpunktion gewonnen. Bei diesem Verfahren wird eine kleine Menge der Nervenflüssigkeit aus dem Wirbelkanal im Bereich der unteren Lendenwirbelsäule entnommen.
Lumbalpunktion: Die Gewinnung des Liquors
Die Lumbalpunktion ist ein risikoarmes Routineverfahren, bei dem eine kleine Menge Nervenwasser (Liquor) aus dem Wirbelkanal entnommen wird. Die Lumbalpunktion bei Multiple-Sklerose-Betroffenen wird mit örtlicher Betäubung und nach Desinfektion der Einstichstelle im Sitzen oder im Liegen durchgeführt. Dabei wird eine spezielle Hohlnadel etwa in Höhe des zweiten/dritten oder dritten/vierten Lendenwirbels zwischen den Wirbelkörpern bis in den Wirbelkanal, den Hohlraum, der das Nervenwasser enthält, vorgeschoben. Damit die Nadel genug Platz findet, müssen die Wirbel möglichst weit auseinandergezogen, der Rücken also stark gebeugt werden. Das geht am besten mit einer Art Katzenbuckel im Sitzen oder seitlich im Liegen. Zur Vorbereitung der Entnahme wird die Haut an der Einstichstelle betäubt und desinfiziert. Das Nervenwasser tropft von selbst durch die Hohlnadel in ein Röhrchen. Abschließend wird die Nadel vorsichtig herausgezogen und die Einstichstelle mit etwas Druck verbunden, damit sich die Wunde schnell wieder schließt. Insgesamt dauert eine Lumbalpunktion etwa eine Viertelstunde. In der Regel bleibt man dafür eine bis maximal vier Stunden in der Klinik oder Praxis. Wichtig ist es, für mindestens eine Stunde zu liegen und sich etwa 24 Stunden zu schonen und viel zu trinken. An der Stelle, an der die Punktion erfolgt, ist das Rückenmark bereits in einzelne Nervenstränge aufgeteilt, so dass diesbezüglich keine Verletzungsgefahr besteht. Für kurze Zeit können Schmerzen auftreten: Beim Einstich und falls die Nadel tiefer im Gewebe eine Nervenwurzel berührt. Außerdem kann es einige Stunden oder auch Tage nach der Punktion zu Kopfschmerzen, Übelkeit, einem hohen Puls oder niedrigem Blutdruck kommen. Diese Nachwirkungen klingen aber in der Regel nach etwa fünf Tagen ab. Die Kopfschmerzen bessern sich im Liegen meist deutlich.
Oligoklonale Banden: Ein Schlüsselmarker für MS
Im Liquor von Menschen mit MS sind diese Eiweiße in mehr als 95 Prozent der Fälle enthalten. Da es einige Zeit braucht, bis sich oligoklonale Banden entwickeln, erhält man mit der Liquoruntersuchung einen Hinweis darauf, ob die Entzündungsreaktion bereits chronisch geworden ist. In vielen Fällen ist davon auszugehen, dass die Erkrankung schon seit Monaten oder gar Jahren besteht, ohne dass der bzw. die Betroffene etwas davon bemerkt hat. Der bei der Punktion entnommene Liquor wird nun im Labor auf Antikörper untersucht. Diese werden nach ihrer Größe sortiert und sind als Streifen - oder Eiweißbanden - auf einem Bild erkennbar. Anhand dieses Bildes erkennt der Neurologe, um welche Arten von Antikörpern es sich handelt. Sind drei oder mehr zusätzliche Banden auf einem Bild der Gehirn- und Rückenmarksflüssigkeit mehr enthalten als in der Blutflüssigkeit, ist dies ein positiver Befund für oligoklonale Banden. Das Vorliegen oligoklonaler Banden ist jedoch kein sicherer Beweis dafür, dass eine MS vorliegt. Gründe für das Vorfinden können außerdem Gefäßentzündungen, altersbedingte Abbauprozesse oder andere entzündliche Erkrankungen des ZNS sein. Deshalb muss eine MS immer noch durch andere Diagnoseverfahren abgesichert werden. Beim Nachweis von oligoklonalen Banden liegt eine intrathekale IgG-Synthese vor. Im Gegensatz zu systemischen Infektionen ist die Immunantwort im ZNS oligoklonal und nicht polyklonal. Der Nachweis mittels Isoelektrischer Fokussierung und Immunfixation ist sehr sensitiv, aber unspezifisch. Oligoklonale Banden können bei einer Vielzahl von (sub)-akuten und chronischen Erkrankungen des ZNS auftreten wie z.B. demyelinisierenden, inflammatorischen oder autoimmunen Erkrankungen. Die Untersuchung ist insbesondere für die Diagnose einer Multiplen Sklerose (MS) und die Prognose beim klinischen isolierten Syndrom (KIS) relevant. Bei der MS liegt die Sensitivität bei > 95 %, bei fehlendem Nachweis von oligoklonalen Banden sollte die Diagnose kritisch geprüft werden. Bei frühen Stadien können die OKB jedoch zunächst nicht nachweisbar sein und erst im Verlauf positiv werden.
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Weitere Liquorparameter und ihre Bedeutung
Neben den oligoklonalen Banden werden im Liquor weitere Parameter untersucht, die zur Diagnose und Verlaufsbeurteilung der MS beitragen können.
Freie Kappa-Leichtketten (κ-FLC)
Höhere Liquor-Werte der freien Kappa-Leichtketten (κ-FLC) sind mit größerer periventrikulärer Läsionslast und geringerer kortikaler Dicke bei Multipler Sklerose assoziiert. Freie Kappa-Leichtketten (κ-FLC) sind ein quantitativer Biomarker für die intrathekale Immunglobulinsynthese und weisen eine diagnostische Genauigkeit auf, die mit der von oligoklonalen Banden bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) vergleichbar ist. In der retrospektiven Kohortenstudie werteten Wissenschaftler um Letztautor Dr. Michael Khalil von der Medizinischen Universität Graz (Österreich) Serum- und Liquorproben von MS-Patienten aus, bei denen zwischen 2005 und 2020 mindestens ein Jahr nach der Lumbalpunktion ein zerebrales MRT durchgeführt wurde. Die κ-FLC-Konzentrationen wurden in gepaarten Serum- und Liquorproben mittels Optilite-Turbidimetrie quantifiziert. Der κ-FLC-Index wurde als Quotient aus κ-FLC und Albumin berechnet. MS-Läsionen wurden auf FLAIR-Bildern mithilfe des Läsionsvorhersagealgorithmus der LST-Toolbox (SPM) segmentiert und in periventrikuläre Läsionen (PVL) und Nicht-PVL kategorisiert. Zusätzlich wurden Assoziationen zwischen κ-FLC und einer Schädigung in liquornahen Hirnregionen untersucht. Insgesamt wurden 109 Teilnehmende in die Studie eingeschlossen (66 % weiblich, mittleres Alter 33,0 ± 9,5 Jahre). Teilnehmende mit einem κ-FLC-Index größer als der Median wiesen eine signifikant höhere PVL-Last (Median: 3,2 cm³ [Interquartilsabstand {IQR} 1,5-8,4]) auf als solche mit Werten unterhalb des Medians (Median: 1,9 cm³ [IQR 0,9-3,3], p = 0,007). Höhere κ-FLC-Werte waren sowohl mit einer ausgeprägten PVL-Last als auch mit kortikaler Pathologie - also mit Veränderungen in Regionen, die an den Liquorraum angrenzen - assoziiert.
Weitere Laborparameter
Neben den oligoklonalen Banden und den freien Kappa-Leichtketten können weitere Laborparameter im Liquor untersucht werden, um die Diagnose zu unterstützen und andere Ursachen auszuschließen. Dazu gehören:
- Urinstatus: (Schnelltest: pH-Wert, Leukozyten, Nitrit, Eiweiß, Glucose, Keton, Urobilinogen, Bilirubin, Blut), Sediment, ggf. Harnsäure - unspezifisch.
- MRZ-Reaktion: (Masern-, Röteln-, Varizella-Zoster-Virus-Antikörper im Liquor/Serum; inkl. MOG-Antikörper (gegen Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein) - v. a. zur Abgrenzung MS.
- Stoffwechselscreening: nur bei klinischem Verdacht.
Blutbasierte Biomarker als Alternative zur Liquoruntersuchung?
Während die ersten Biomarker aus dem Liquor bestimmt werden mussten, sind inzwischen auch einige blutbasierte Biomarker verfügbar. Mit der Bestimmung von Neurofilament-Leichtketten und dem sauren Gliafaserprotein könnte in Zukunft die Krankheitsaktivität überwacht werden. Ebenso könnten prognostische Aussagen zum Krankheitsverlauf getroffen werden.
Neurofilament-Leichtketten (NfL)
Neurofilamente sind Strukturproteine im Inneren von Nervenfasern. Man kann sie sich vereinfacht wie das „Stützgerüst“ eines Axons vorstellen. Wird eine Nervenfaser geschädigt, werden Fragmente dieser Proteine freigesetzt - zunächst in den Liquor und in geringerer Menge auch ins Blut. Je stärker die axonale Schädigung, desto höher steigt die NfL-Konzentration. Das gilt nicht nur für MS, sondern grundsätzlich für viele Erkrankungen des Nervensystems. Schon vor vielen Jahren zeigte sich, dass NfL im Liquor bei aktiver MS erhöht ist. Der entscheidende Fortschritt war dann der Nachweis, dass Liquor- und Serumwerte eng zusammenhängen. Mit ultrasensitiven Immunoassays lässt sich NfL heute im Blut bestimmen. Dabei hat sich gezeigt: Der Marker ist erstaunlich robust. Proben sind stabil, die Messung lässt sich standardisieren, und es existieren mittlerweile Referenzmodelle, die Alter und Body-Mass-Index berücksichtigen. Das ist wichtig, denn NfL steigt auch bei gesunden Menschen mit zunehmendem Alter leicht an und ist bei Menschen mit sehr niedrigem BMI tendenziell höher. Bereits im sehr frühen Stadium, etwa bei einem radiologisch isolierten Syndrom (RIS) oder nach dem ersten demyelinisierenden Ereignis, kann ein erhöhter NfL-Wert ein Hinweis auf eine aktuell aktive axonale Schädigung sein. Das hilft dabei, das individuelle Risiko besser einzuschätzen und die Frage zu beantworten, ob eine verlaufsmodifizierende Therapie frühzeitig begonnen werden sollte. Im weiteren Verlauf lässt sich NfL nutzen, um Krankheitsaktivität und Therapieeffekte zu monitoren. Hohe Werte korrelieren oft mit Schubaktivität, neuen oder kontrastmittelaufnehmenden Läsionen in der MRT und einem höheren Behinderungsgrad. Unter wirksamer Immuntherapie sinken die Werte typischerweise. Besonders bei hochwirksamen Therapien wie Natalizumab oder B-Zell-depletierenden Antikörpern ist dieser Abfall meist deutlich ausgeprägt, während er unter klassischen Plattformtherapien moderater ausfällt. In der Praxis kann das helfen, Therapieentscheidungen zu untermauern: Persistierend erhöhte oder wieder ansteigende NfL-Werte trotz Behandlung können ein Hinweis darauf sein, dass die aktuelle Therapie nicht ausreicht. Wichtig ist aber: NfL ist kein „MS-spezifischer“ Marker. Alles, was Nerven schädigt, kann die Konzentration im Blut erhöhen. Dazu gehören Schlaganfälle, Mikroangiopathien, Schädel-Hirn-Traumata, neurodegenerative Erkrankungen wie Demenzen oder Motoneuronerkrankungen, aber auch Myelopathien, ausgeprägte Spinalkanalstenosen oder Polyneuropathien. Selbst Operationssituationen und größere orthopädische Eingriffe können vorübergehende Anstiege verursachen. Hinzu kommen systemische Faktoren wie eine eingeschränkte Nierenfunktion oder ein schlecht eingestellter Diabetes, die den Wert beeinflussen können.
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Andere diagnostische Verfahren bei MS
Für eine MS-Diagnose gibt es nicht die eine Untersuchung und auch nicht den einen Test. Am Anfang jeder Untersuchung steht die Anamnese, d. h. Ihre Krankengeschichte, die Ihre Ärztin bzw. Ihr Arzt in einem längeren Gespräch in Erfahrung bringen möchte. Es werden Ihnen viele Fragen gestellt, die Sie ehrlich beantworten sollten. Meist geht es dabei um frühere oder bestehende Erkrankungen bei Ihnen oder in Ihrer Familie. Oder darum, wie sich Ihre Beschwerden zeigen, was Sie dagegen unternehmen und ob dies Linderung bringt. Den einen Blutwert oder den einen Test gibt es für die MS-Diagnose nicht. Gleichwohl können über Untersuchungen des Blutes andere Erkrankungen ausgeschlossen werden. Auch können Standardbluttests, beispielsweisedie Leber-, Nieren- oder Schilddrüsenwerte prüfen und Hinweise auf andere Erkrankung als MS geben. Neben der Liquoruntersuchung und der Anamnese spielen weitere diagnostische Verfahren eine wichtige Rolle bei der Diagnose von MS:
- Magnetresonanztomographie (MRT): Die MRT ist eine bildgebende Technik, die detaillierte Bilder des Gehirns und des Rückenmarks erstellt. Kern der Diagnosestellung ist der objektive Nachweis von räumlich (MS-Herde) verteilten Krankheitszeichen.
- Evozierte Potentiale: Dies sind Tests, die die elektrische Aktivität des Gehirns in Reaktion auf sensorische Stimulation (wie Sehen, Hören und Berühren) messen. Neben Anamnese, MRT spielt die Untersuchung der evozierten Potentiale eine zentrale Rolle.
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