Die Frage, ob Patienten mit Migräne mit Aura ein höheres Risiko für klinisch stumme Hirninfarkte und White Matter Lesions (WML) haben, ist Gegenstand aktueller Forschung. Dieser Artikel beleuchtet die komplexen Zusammenhänge zwischen Migräne, insbesondere Migräne mit Aura, und dem Auftreten von White Matter Lesions im Gehirn. Dabei werden verschiedene Aspekte wie Ursachen, Risikofaktoren, Diagnose und mögliche therapeutische Konsequenzen betrachtet.
Einführung in White Matter Lesions
Ein diffiziles Thema sind weiße Flecken im Gehirn. Während schon die Termini vielfältig sind, gestaltet sich die Differentialdiagnose noch umfangreicher. Es hilft jedoch Prävalenzen zu kennen und zu wissen, welche Mittel zur Diagnose einzelner Erkrankungen zur Verfügung stehen.„Die Differentialdiagnose weißer Flecken im Gehirn ist schwierig. Schon die Begrifflichkeiten gehen sehr weit auseinander. So sprechen wir von Leukoaraiose oder Leukencephalopathie; zudem existieren Begriffe wie White Matter Lesions, White Matter Hyperintensities, White Matter Changes oder White Matter Disease“, klärt Gunther Fesl auf. Da sich die zugrunde liegenden Krankheitsbilder allerdings signifikant unterscheiden, muss der Radiologe seine Differentialdiagnose entsprechend präzise vornehmen.„Allein anhand eines T2-gewichteten Bildes ist es meist unmöglich, eine präzise Diagnose zu stellen, wie schon das Beispielbild zeigt. Die Liste der Differentialdiagnosen ist lang. „Weiße Flecken reichen vom normalen Alterungsprozess eines Menschen bis hin zu sehr seltenen Krankheiten“, weiß Fesl aus seiner langjährigen Erfahrung zu berichten. Je älter man wird, desto mehr weiße Flecken lassen sich im Gehirn auffinden. „Die Übergänge vom normalen Altern bis hin zum Krankheitswert sind fließend“, erklärt Fesl. Aus diesem Grund ist es kritisch, die Grenze zur eigentlichen Erkrankung zu bestimmen. „Lässt man physiologische Vorgänge wie den Alterungsprozess, Caps, Bands oder perivaskuläre Räume, die oftmals per Zufallsbefund diagnostiziert werden, einmal außen vor, so kann man es immer noch mit hypoxisch-ischämischen oder entzündlich/autoimmunen Vorgängen, bis hin zu toxischen, infektiösen, gar traumatischen Vorgängen im Hirn zu tun haben.
Migräne und Veränderungen im Hirngewebe
Die Migräne ist eine komplexe neurologische Erkrankung mit vaskulären und neuronalen Komponenten. Die Ursachen und Entstehungsmechanismen sind bis heute nicht vollständig geklärt. Aufgrund der Beteiligung der Hirngefäße an der Migränesymptomatik wird seit längerer Zeit untersucht, ob es Zusammenhänge zwischen der Kopfschmerzerkrankung und dem Auftreten von Gefäßerkrankungen/Schlaganfällen oder dem Verlust kognitiver Fähigkeiten bzw. einer Demenz gibt.
Es zeigte sich, dass insbesondere Migräneerkrankungen mit Aura (d. h. mit vorangehenden Sehstörungen wie Flimmern oder Lichtblitzen oder auch neurologischen Symptomen) mit einem leicht erhöhten Schlaganfallrisiko einhergehen (bei Frauen mit Migräne-Aura ist das Risiko 2,1-fach erhöht, bei Männern 1,4-fach [2]). In der ARIC-Studie („Atherosclerosis Risk in Communities“) fand sich darüber hinaus eine Assoziation zwischen Migräneanamnese und Veränderungen der weißen Hirnsubstanz (sogenannte Hyperintensitäten im MRT [3, 4]), schlaganfallähnlichen Läsionen („stumme Infarkte“) sowie Gehirnvolumenänderungen [5] in der zerebralen Bildgebung. Solche Auffälligkeiten im Hirngewebe sind wiederum mit einem erhöhten Risiko kognitiver Störungen assoziiert, woraus sich die Frage ergibt, ob eine Migräne selbst auch einen Risikofaktor für die Entwicklung einer Demenzerkrankung darstellt.
Studienergebnisse zu Migräne und Demenzrisiko
Nur wenige Studien haben dies bisher untersucht; meist waren es kleine, retrospektive Studien oder Analysen mit kurzem Follow-up. Die Migräneanamnese wurde in der Studie mit einem Fragebogen erhoben (Symptome entsprechend den Kriterien der „International Headache Society“), Patienten mit vorbestehender Demenz oder Schlaganfällen wurden ausgeschlossen. Die Diagnose Demenz wurde anhand von kognitiven Tests, neuropsychologischen Untersuchungen und der klinischen Beurteilung von Verdachtsfällen gestellt. Die Inzidenzberechnung beruht auf den bestätigten Fällen, telefonischen Verlaufskontrollen und der Erfassung von Klinikdiagnosen und Todesursachen. Es wurden 12.495 Teilnehmer, darunter 1.397 Migränepatientinnen und -patienten, im Alter zwischen 51-70 Jahren analysiert, die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 21 Jahre. Im Ergebnis errechnete sich bei den Teilnehmern ohne Migräne eine Demenz-Prävalenz von 18,5% (1821/9955), von 16,7% (233/1397) bei Migränepatienten, und von 15,8% (196/1243) bei schweren Nicht-Migräne-Kopfschmerzen in der Anamnese. Insgesamt gab es statistisch keine Assoziation zwischen Migräne und der Demenz-Inzidenz [HR 1,04]. Es wurden außerdem Kovariablen erfasst und überprüft, die einen Einfluss auf die Ergebnisse haben könnten (z. B. Alter, Geschlecht, Abstammung, Bildungsstatus, Einkommen, Nikotin- und Alkoholkonsum, Bluthochdruck, BMI, Diabetes mellitus, koronare Herzerkrankung, Cholesterin). Es fand sich auch keine statistisch bedeutsame Interaktion zwischen Migräne, Demenz und den einzelnen Kovariablen.
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„Trotz der Tatsache, dass Migränepatienten in seltenen Fällen Veränderungen im Hirngewebe aufweisen, haben die Betroffenen kein höheres Risiko, eine Demenz zu entwickeln“, so Professor Dr. med. Hans-Christoph Diener, Essen, Pressesprecher der DGN. „Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine Hinweise darauf, dass die bei Migränepatienten auftretenden Veränderungen in der weißen Substanz eine klinische Bedeutung oder einen Krankheitswert haben.“ Allerdings weist der Experte darauf hin, dass die Betroffenen, vor allem Frauen, die an einer Migräne mit Aura leiden, hinsichtlich ihres Schlaganfallrisikos überwacht und zusätzliche Gefäßrisiken (z. B. Rauchen und Einnahme oraler Kontrazeptiva) gemieden werden sollten.
Bedeutung von MRT-Befunden bei Migräne
In der Kernspintomographie werden auch bei gesunden Menschen häufig kleinere hyperintense Läsionen in der weißen Hirnsubstanz gefunden. Allgemein wird vermutet, dass es sich um klinisch stumme Hirninfarkte handelt. Vor einem Jahrzehnt hatte die „Cerebral Abnormalities in Migraine, an Epidemiological Risk Analysis“ oder CAMERA-1-Studie herausgefunden, dass diese Läsionen bei Migräne-Patienten häufiger als bei Gesunden sind. Betroffen waren häufig weibliche Patienten, bei denen die Migräne mit einer Aura einhergeht oder die mehr als eine Migräneattacke pro Monat haben. Andere Studien kamen zu ähnlichen Ergebnissen.
Das Team um Mark Kruit von der Universität Leiden konnte jetzt - im Durchschnitt 9 Jahre nach der ersten Untersuchung - bei 203 von 295 Teilnehmern erneut eine Kernspintomographie durchführen. Die CAMERA-2-Studie zeigt: Bei 77 Prozent der Frauen war es zu einer Ausdehnung der hyperintensen Läsionen gekommen. Eine derartige Progression wurde jedoch auch bei 60 Prozent der Gesunden in der Kontrollgruppe festgestellt.
Dies ergibt zwar in der adjustierten Berechnung eine Verdopplung des Progressionsrisikos (Odds Ratio OR 2,1) die knapp signifikant ausfiel (95-Prozent-Konfidenzintervall 1,0-4,1). Auffällig war auch eine tendenzielle Häufung von infratentoriellen Läsionen (15 versus 2 Prozent) und infarktverdächtigen Läsionen im Versorgungsgebiet der Arteria basilaris (5 versus 0 Prozent), die ebenfalls als ominöses Zeichen bewertet werden könnten.
Gegen eine Gefährdung der Patienten spricht jedoch, dass die absolute Ausdehnung der Läsionen bei den inzwischen 57 Jahre alten Patienten begrenzt blieb, und die Untersuchungen der Patienten keine Hinweise auf Schlaganfall-Symptome oder einen Abfall der kognitiven Leistungen ergeben haben. Die kernspintomographischen Befunde sind deshalb weiterhin ohne klinische Bedeutung für die Patienten.
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Die Studie belegt auch nicht, dass die Läsionen durch die Migräne ausgelöst werden. Dagegen spricht beispielsweise, dass Progression der Läsionen nicht mit der Zahl der Migräneattacken assoziiert war, was auf eine „Dosis-Wirkungsbeziehung“ hingewiesen hätte. Ungewöhnlich war auch, dass Patienten mit einer Migräne mit Aura, die als die schwerere Verlaufsform eingeschätzt wird, weniger von der Progression betroffen waren als Patienten ohne Aura.
Kruit deutet die Ergebnisse deshalb als eine gute Nachricht für die weiblichen Patienten (bei den wenigen männlichen Patienten war gar keine Assoziation gefunden worden). Auch die National Institutes of Health (NIH), die die Studie gesponsert hatten und die Editorialistin Deborah Friedman vom Southwestern Medical Center in Dallas, finden, dass sich die Patientinnen keine Sorgen machen sollten.
Warum die Läsionen bei Patienten mit Migräne häufiger auftreten, ist ungeklärt. Friedman äußert den Verdacht, dass Migränepatienten eine erhöhte Anfälligkeit auf erworbene oder angeborene Vaskulopathien haben könnten. Sie rät den betroffenen Frauen, modifizierbare Risikofaktoren für den Schlaganfall zu meiden oder zu behandeln. Neben Adipositas und Bewegungsmangel, Rauchen sowie hohen Blutdruck- und Cholesterinwerten zählt sie dazu die Einnahme von hochdosierten kombinierten Kontrazeptiva, die Migränepatienten über 35 Jahren ihre Ansicht nach meiden sollten. Unklar bleibt laut Friedman, ob die Medikamente zur Migräneprophylaxe oder zur Anfallstherapie einen Einfluss auf die Läsionen haben.
Kardiovaskuläre Risiken bei Migräne
Die aktuellste Metaanalyse zu kardiovaskulären Risiken aus dem Jahr 2018 befasste sich mit 16 Kohortenstudien mit mehr als einer Million Teilnehmenden, von denen 394 492 Patienten Migräne hatten. Es zeigte sich ein erhöhtes Risiko für ischämische oder hämorrhagische Schlaganfälle (1,42-fach), vor allem bei Migräne-Patienten mit Aura (1,56-fach mit Aura vs. Langzeit-Kohortenstudien belegen aber nicht nur ein erhöhtes Schlaganfallrisiko, sondern auch einen Zusammenhang zwischen Migräne und dem Auftreten anderer kardiovaskulärer Ereignisse wie Myokardinfarkt (1,39-fach erhöht) und kardiovaskuläre Mortalität (1,37-fach erhöht).
Eine neuere Auswertung der Women´s Health Study betrachtete das absolute Risiko bei 27 858 Frauen (1 435 mit Aura, 2 177 ohne Aura, 24 246 ohne Migräne) über 45 Jahre in einem Beobachtungszeitraum von im Mittel 22,6 Jahren. Die adjustierte Inzidenzrate für schwere kardiovaskuläre Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulär bedingter Tod) lag bei Migräne-Patientinnen mit Aura bei 3,36 pro 1 000 Personenjahre und damit deutlich über der von Frauen ohne Migräne (2,11). Bei Migräne-Patientinnen ohne Aura gab es keinen Unterschied im Vergleich zu Frauen ohne Migräne. Frauen mit Migräne und Aura hatten auch eine signifikant höhere Inzidenz für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse als Frauen mit anderen Risikofaktoren wie Adipositas (2,29) und niedrigen High-Density-Lipoprotein(HDL)-Werten (2,63). Damit war Migräne mit Aura einer der wichtigsten vaskulären Risikofaktoren nach Diabetes und Rauchen.
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Migräne als systemische vaskuläre Erkrankung?
Die Pathomechanismen hinter dem erhöhten kardiovaskulären Risiko und der Entwicklung von WML bei Migräne-Patienten sind nicht abschließend geklärt. Mögliche Ursachen sind fokale Hypoperfusionen mit mikrovaskulären ischämischen Störungen. Es gibt Hinweise darauf, dass Migräne mit Aura mit einer endothelialen Dysfunktion assoziiert ist, die wiederum mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht.
Aktuelle Forschungsprojekte
Ein aktuelles Forschungsprojekt untersucht Blutmarker für Endothelstörungen (EMV, SDF-1alpha, endo-AK) in einer Fall-Kontroll-Studie an Migränepatienten mit (MA) und ohne Aura (MO) sowie alters- und geschlechtsgematchten Probanden. Ziel ist es, den Zusammenhang zwischen diesen Biomarkern, dem Ausmaß der WML und strukturellen Veränderungen der weißen Substanz zu untersuchen. Zusätzlich werden erweiterte MRT-Bildgebung, Messung der arteriellen Steifigkeit und der peripheren Endothelfunktion durchgeführt.
Die Haupthypothesen sind:
- Biomarker für Endothelaktivierung sind bei Migränepatienten mit dem Ausmaß der WML sowie mit strukturellen Veränderungen weißen Substanz assoziiert.
- Biomarker für Endothelaktivierung sind bei Migränepatienten im Vergleich zu Kontrollen deutlich erhöht.
- Biomarker für Endothelaktivierung sind bei Migränepatienten mit reduzierter peripherer Endothelfunktion und erhöhter arterieller Steifigkeit assoziiert.
- Die periphere Endothelfunktion sowie die arterielle Steifigkeit sind mit dem Schweregrad der WML und strukturellen Veränderungen der weißen Substanz korreliert.
Insgesamt sollen 60 Patienten mit MO und 60 mit MA eingeschlossen werden sowie 100 Kontrollprobanden. Strukturellen Veränderung der weißen Substanz soll mit Hilfe von Diffusion Tensor Imaging (DTI) untersucht werden, die Quantifizierung der WML durch den Wahlund Score und neuere DTI basierte Methoden. Arterielle Steifigkeit soll durch Pulswellengeschwindigkeit und Augmentationsindex bestimmt werden, periphere Endothelfunktion mit Pulsamplituden-Tonometrie (EndoPAT).
Differentialdiagnose von White Matter Lesions
Ein genauer Blick hilft: „Während beginnend konfluierende Flecken oft noch dem Alterungsprozess von Mitte Sechzigjährigen zugeordnet werden können, erscheint ein rein konfluierendes Bild pathologisch “, so Fesl. Anhand des Fazekas Scores lassen sich Mikroangiopathien hervorragend klassifizieren. „Bei Mikroangiopathien gibt es eine Korrelation mit Demenzen, Depression, Schlaganfällen und sogar Tod. Das heißt, das relative Risiko eines dieser Erlebnisse zu erleiden, vergrößert sich mit der Zunahme weißer Flecken im Hirn. Alle diese Erscheinungsformen unterliegen jedoch einem fließenden Übergang.“
Die Ursachen üblicher Mikroangiopathien sind klar zu definieren. „Neben dem Alterungsprozess zählen Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes Mellitus und einige andere vaskuläre Faktoren zu den Auslösern“, so Gunther Fesl. Darüber hinaus ist es ratsam, sich bestimmte Häufigkeiten von Erkrankungen anzuschauen, denn glücklicherweise lassen sich bestimmte Erkrankungen zumeist aufgrund ihrer Prävalenzrate bereits oft ausschließen. So dürfte es beruhigen, dass hereditäre Erkrankungen als sehr selten eingestuft werden und sogar die beständig durch die Medien geisternde Neuro-Borreliose nur mit einer Wahrscheinlichkeit von 1 zu 100.000 auftritt. „In den meisten Fällen hat es der Radiologe mit hypoxisch-ischämischen Erkrankungen zu tun, die genauer abzuklären sind. Bei den entzündlichen Erkrankungen ist die Multiple Sklerose mit einer Prävalenz von 100 zu 100.000 am häufigsten“, so Fesl.
Klinische Angaben sind signifikant
„Für den Radiologen werden T2-gewichtete Bilder zur Differentialdiagnose immer wichtiger, denn mit ihrer Hilfe lassen sich Mikroblutungen detektieren. Auch helfen kontrastverstärkte Bilder, Tumore, Metastasen und Entzündungsmuster leichter zu diagnostizieren. Für Erkrankungen wie die Multiple Sklerose sind die ergänzende MRT-Untersuchung des Rückenmarks und MRT-Kontrollen des Schädels zentrale Punkte des Erkenntnisgewinns“, verdeutlicht Fesl die Feinheiten der Differentialdiagnose. „Darüber hinaus muss man feststellen, dass wir Radiologen nichts ohne die notwendigen klinischen Angaben sind. Eine dreißigjährige Patientin wird mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht unter einer Mikroangiopathie leiden. Die Kommunikation mit den Zuweisern ist daher unglaublich wichtig. Wir sind auf die Anamnese, auf Ergebnisse der klinischen Untersuchung und Werte aus Blut und Liquor angewiesen, um eine adäquate Diagnose vornehmen zu können“, stellt Fesl die Signifikanz solcher Angaben dar.
„Ich bin der Überzeugung, dass Tools wie KI oder Big Data künftig sehr dabei helfen können, die Differentialdiagnose einfacher zu gestalten und zu beschleunigen. Mustererkennung, letztlich das, was der Radiologe mit seinen eigenen Augen in seiner täglich begrenzten Zeit vornehmen kann, lässt sich wesentlich einfacher mit Hilfe von Tools umsetzen, die der Radiologe als Grundlage für seine Diagnose nutzen kann“, freut sich Fesl auf die Zukunft. Aber auch das ist nichts ohne die Kommunikation mit den Zuweisern und ein umfassendes Hintergrundwissen über den Patienten. „Tools können nur ergänzen, nie ersetzen“, stellt Fesl klar.
Therapeutische Konsequenzen und Empfehlungen
Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass Migräne mit Aura ein ernst zu nehmender kardiovaskulärer Risikofaktor ist. In Anbetracht der insgesamt sehr seltenen vaskulären Ereignisse in der zumeist jüngeren Patientengruppe ist das absolute Risiko allerdings weiter gering. Die therapeutischen Konsequenzen daraus sind bislang unklar. Nicht bekannt ist, ob eine wirksame medikamentöse Prophylaxe das kardiovaskuläre Risiko senken kann. Insbesondere Frauen mit Migräne mit Aura sollten auf das relativ erhöhte Schlaganfallrisiko hingewiesen werden, ohne sie jedoch zu verunsichern. Weitere Risikofaktoren wie die Einnahme von hormonellen Kontrazeptiva oder Rauchen sollten möglichst vermieden werden.