Krebs ist ein komplexes Feld, insbesondere bei Hirntumoren, wo über 100 verschiedene Typen existieren. Die Unterscheidung dieser Typen ist entscheidend für eine effektive Behandlung. Die unkontrollierte Zellteilung ist ein Hauptmerkmal von Krebs, aber die Ursachen können variieren, was unterschiedliche Behandlungsansätze erfordert. Je genauer die Eigenschaften der Krebszellen bekannt sind, desto gezielter kann die Therapie erfolgen.
Fortschritte in der Hirntumordiagnostik
Die Gertrud-Reemtsma Stiftung würdigt jährlich Forscher, die bedeutende Fortschritte in der translationalen Neurowissenschaft erzielt haben. In diesem Jahr werden zwei Forscher für ihre Beiträge zur verbesserten Diagnostik von Hirntumoren ausgezeichnet. Ihre Arbeit ermöglicht eine präzisere Einordnung der Krebserkrankung und eine Anpassung der Therapie.
Identifizierung von Tumorproteinen
Hai Yan von der Duke University School of Medicine hat wesentlich zur Identifizierung von Tumorproteinen beigetragen, die für bestimmte Untergruppen von Gliomen charakteristisch sind. Gliome sind die häufigsten Gehirntumortypen. Yan und seine Kollegen entdeckten, dass die Proteine IDH1 und IDH2 in bestimmten Gliomformen verändert sind und eine vertauschte Aminosäure aufweisen. Diese Veränderung unterscheidet die Tumorzellen von normalen Körperzellen und anderen Tumorunterformen. Die Verteilung der mutierten Proteine ermöglicht die Abgrenzung einer Gliom-Untergruppe von anderen. Diese Entdeckung führte zur Identifizierung diagnostischer Biomarker, die die Unterscheidung verschiedener Gliom-Untergruppen deutlich verbessern. Die Weltgesundheitsorganisation hat diese Tumortypen in ihre Klassifizierung von Tumoren des zentralen Nervensystems aufgenommen. Yan und sein Team untersuchten auch die Auswirkungen der veränderten Proteine auf den Stoffwechsel und die Unsterblichkeit der Tumorzellen. Diese Erkenntnisse bilden die Grundlage für maßgeschneiderte Therapien gegen diese Gliom-Typen.
Antikörper gegen mutiertes IDH1-Protein
Andreas von Deimling von der Universität Heidelberg hat mit seinem Team einen Antikörper entwickelt, der an mutiertes IDH1-Protein bindet. Dieser Antikörper erkennt die Mutation hochspezifisch und bindet nur, wenn diese Veränderung vorliegt. Bisherige Färbemethoden für Gewebeproben konnten normales und mutiertes IDH1 nicht unterscheiden. Mit Hilfe des Antikörpers lassen sich Unterformen der Gliome, wie Astrozytome und Oligodendrogliome, zweifelsfrei diagnostizieren und von anderen Gehirntumorarten abgrenzen. Der patentierte Antikörper wird inzwischen weltweit routinemäßig in der Gehirntumordiagnostik eingesetzt. Zudem kann der Antikörper zur Erforschung von Tumoren verwendet werden, indem er Tumorzellen und ihre Umgebung im Gehirngewebe sichtbar macht. Dies ermöglichte bereits wichtige Einblicke in die Entstehung und das Fortschreiten dieser Tumorerkrankungen. Von Deimling und seine Kollegen entwickelten außerdem ein Diagnosesystem, das auf dem DNA-Methylierungsmuster in den Tumorzellen basiert. Diese chemischen Veränderungen im Erbgut ermöglichen die Bestimmung des ursprünglichen Zelltyps des Tumors, was für eine wirkungsvolle Therapie von Bedeutung ist.
Zellteilung und ihre Rolle bei Hirntumoren
Die Zellteilung ist ein grundlegender biologischer Prozess, der für Wachstum, Reparatur und Aufrechterhaltung von Geweben unerlässlich ist. Bei Krebs gerät dieser Prozess außer Kontrolle, was zu unkontrollierter Zellproliferation und Tumorbildung führt.
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Unkontrollierte Zellteilung bei Krebs
Krebszellen vermehren sich unkontrolliert und können so gesunde Zellen verdrängen und Gewebe zerstören. Diese unkontrollierte Zellteilung kann verschiedene Ursachen haben, was unterschiedliche Behandlungsansätze erfordert.
Glioblastom: Ein Beispiel für aggressive Zellteilung
Das Glioblastom ist ein bösartiger Hirntumor, der zur Gruppe der Gliome gehört. Es entsteht, wenn Gliazellen im Gehirn beginnen, sich unkontrolliert zu teilen und zu wachsen, anstatt wie normale Zellen zu funktionieren. Gliazellen sind spezielle Zellen, die im Gehirn und im Rückenmark vorkommen und den Nervenzellen helfen, richtig zu funktionieren. Ein Glioblastom unterscheidet sich von anderen Hirntumoren in seiner Zusammensetzung und seinem aggressiven Wachstum. Während einige Hirntumoren klar definierte Grenzen haben und langsamer wachsen, besteht ein Glioblastom aus verschiedenen Zellarten und wächst schnell. Um genügend Energie für ihr schnelles Wachstum zu gewinnen, programmieren Glioblastom-Zellen ihren Fettsäure-Stoffwechsel einfach um.
ACBP und der Fettsäurestoffwechsel in Glioblastomzellen
Ein Team vom Universitätsklinikum Heidelberg und vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) hat ein neues Verfahren zur automatisierten Bild-Analyse von Hirntumoren entwickelt. Die Wissenschaftler vom DKFZ untersuchten die Produktion eines Zellproteins namens Acyl-CoA-bindendes Protein (ACBP) in Mäusen. Dabei zeigte sich, dass ACBP offensichtlich die Verfügbarkeit von Fettsäuren in den Mitochondrien, den „Kraftwerken der Zelle", kontrolliert. Wurde ACBP ausgeschaltet, lebten die Tiere plötzlich länger, weil der Tumor weniger Energie zur Verfügung hatte und dadurch weniger gut wachsen konnte. In präklinischen Untersuchungen konnten die Autoren zeigen: Wird den Glioblastomen durch ACBP-Blockade die Versorgung mit Fettsäuren und damit die Energiequelle entzogen, so wachsen die Tumorzellen langsamer und die Überlebenszeit der Mäuse verlängert sich entsprechend. Die Studie hat eine kritische Verbindung zwischen dem Fettsäure-Stoffwechsel und dem aggressiven Wachstum der Glioblastome aufgedeckt. In Zukunft könnte das ACBP möglicherweise ein neues therapeutisches Ziel bei der Behandlung dieser bisher nur schlecht behandelbaren Krebsart darstellen.
Klassifizierung von Hirntumoren
Die Klassifizierung von Hirntumoren beruhte bislang hauptsächlich auf der mikroskopischen Untersuchung von Gewebeproben. Dabei werden die Proben angefärbt und das Aussehen der Zellen miteinander verglichen. Der Ursprung und die molekularen Eigenschaften von Krebszellen, die für die weitere Therapie oft ausschlaggebend sind, werden bei dieser Art der Diagnostik nicht immer sichtbar. Daher konnten die verschiedenen Tumortypen teilweise nicht eindeutig voneinander abgegrenzt werden.
WHO-Gradierung von Hirntumoren
Für die verschiedenen Arten von Hirntumoren hat die WHO eine Gradierung entwickelt, die von Grad I (gutartig, langsames Tumorwachstum, ehr gute Prognose) bis Grad IV (sehr bösartig, rasches Tumorwachstum, nach der Operation sind Strahlen- und/oder Chemotherapie notwendig, schlechte Prognose) reicht. Außerdem wird unterschieden in primäre und sekundäre Hirntumoren.
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- Primäre Hirntumoren: Tumore, die von den Nervenzellen, dem Hirnstützgewebe, den Hirnanhangsgebilden, den Hirngefäßen oder dem Hirn Stützgewebe ausgehen, sowie die Lymphome, die primär im ZNS entstehen.
- Sekundäre Hirntumoren: Tumorzellen aus einem anderen Organ, die im Gehirn zu finden sind, weil ein Krebs Metastasen gebildet hat, welche in das Gehirn gestreut sind.
Molekulare Klassifikation von Hirntumoren
Die molekulare Klassifikation von Hirntumoren hat bedeutende Fortschritte gemacht. Bei Gliomen hat eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) die histopathologische Zweiteilung bestätigt, bei der high-grade-Glioblastome von low-grade-Gliomen unterschieden werden.
Ursachen und Risikofaktoren für Hirntumore
Die genauen Mechanismen, die zur Entstehung von Hirntumoren führen, sind nach wie vor nicht vollständig geklärt. Bestimmte genetische Veränderungen und Mutationen werden in Verbindung mit der Entstehung von Hirntumoren, insbesondere Gliomen, gebracht. Dazu gehören Mutationen in Onkogenen (Gene, die das Tumorwachstum fördern) sowie in Tumorsuppressorgenen (Gene, die das Zellwachstum kontrollieren).
Genetische und epigenetische Faktoren
Neben genetischen Veränderungen spielen auch epigenetische Mechanismen eine Rolle in der Tumorentwicklung. Dazu gehören DNA-Methylierungen und Histonmodifikationen, die die Genexpression ohne Veränderungen der DNA-Sequenz beeinflussen.
Umweltfaktoren
Einige Studien deuten auf einen Zusammenhang zwischen bestimmten Umweltfaktoren und einem erhöhten Risiko für Hirntumore hin. Dazu gehören:
- Computertomographische Diagnostik in jungem Alter: Nach einer Computertomographie (CT) im Kopf-Halsbereich ist das Tumorrisiko für Kinder erhöht, vor allem für Schilddrüsenkarzinome und Hirntumoren.
- Handy-Gebrauch: Statistisch signifikantes Risiko für Gliome bei einem Handy-Gebrauch > 1 Jahr, besonders hoch bei Exposition vor dem 20. Lebensjahr.
- Strahlenexposition: Menschen, die ionisierender Strahlung ausgesetzt waren, haben ein erhöhtes Risiko für einen Hirntumor.
Therapieansätze bei Hirntumoren
Die Behandlung von Hirntumoren erfordert einen multidisziplinären Ansatz, der Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie und andere innovative Therapien umfasst.
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Operation
Der erste Schritt bei der Behandlung eines Glioblastoms ist in der Regel die operative Entfernung, die sogenannte Tumorresektion. Diese zielt auf eine möglichst vollständige Entfernung des sichtbaren Tumoranteils unter Erhalt der verschiedenen neurologischen und kognitiven Funktionen des Gehirns ab.
Strahlentherapie
Im Anschluss an die Resektion oder Biopsie erfolgt im Rahmen der Standardbehandlung eine simultane (gleichzeitige) Bestrahlungs- und Chemotherapie. Bei der Bestrahlung wird die Zellteilung durch hochenergetische ionisierende Strahlen, sogenannte Photonenstrahlung, behindert. Dies hemmt das weitere Wachstum der Tumorzellen und führt im besten Fall auch zum Absterben der Tumorzellen.
Chemotherapie
Neben der Bestrahlung gehört zur Standardbehandlung des Glioblastoms eine Chemotherapie mit dem Medikament Temozolomid. Die Chemotherapie hindert die Tumorzellen daran, sich zu vermehren. Temozolomid gehört unter den Chemotherapeutika (Zytostatika) zu den sogenannten Alkylanzien. Alkylanzien können die Erbinformation des Glioblastoms (DNA) nachhaltig schädigen und die DNA-Vervielfältigung (Replikation) behindern.
Tumor Treating Fields (TTFields)
Neben Operation sowie Strahlen- und Chemotherapie gehört die TTFields-Therapie zu den Standardbehandlungen beim Glioblastom und Astrozytom Grad 4 bei Erwachsenen. Es handelt sich bei der TTFields-Therapie um eine lokale, nicht-invasive Behandlung, die zu Hause durchgeführt wird.
Immuntherapie
Immuntherapien können im Rahmen kontrollierter Studien in neuroonkologischen Zentren eingesetzt werden, mit dem Ziel, die Prognose und damit das Überleben zu verbessern.
Weitere Therapieansätze
Weitere Therapieansätze umfassen:
- Gezielte Therapien, die auf spezifische molekulare Eigenschaften der Tumorzellen abzielen.
- Klinische Studien, die neue Medikamente und Therapieansätze untersuchen.
- Palliative Versorgung, die auf die Linderung von Symptomen und die Verbesserung der Lebensqualität abzielt.
Die Rolle von Onkometaboliten bei der Immunabwehr
Veränderungen im Erbgut sind häufig der erste Schritt bei der Krebsentstehung. Oftmals reicht bereits der Austausch eines einzelnen Aminosäurebausteins. Ein Paradebeispiel dafür ist die veränderte Form des Stoffwechselenzyms IDH1 (Isocitrat-Dehydrogenase 1). IDH1 erfüllt eine wichtige Aufgabe im Energiestoffwechsel von Zellen. Ist IDH1 jedoch an einer entscheidenden Stelle verändert, lässt es eine Substanz namens 2-HG entstehen, die dem Körper schadet. Sie bringt den Stoffwechsel aus dem Tritt und kurbelt die Zellteilung an - der Grundstein für eine Krebserkrankung ist gelegt. Wissenschaftler bezeichnen ein solches krebsauslösendes Stoffwechselprodukt als Onkometabolit. Mehr als 70 Prozent aller niedriggradigen Gliome, einer Form von Hirntumoren, geht auf das Konto von 2-HG.
Beeinträchtigung der Immunabwehr durch 2-HG
Wissenschaftler des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und der Universitätskliniken Mannheim und Heidelberg haben herausgefunden, dass der Onkometabolit zudem die Immunabwehr beeinträchtigt. Eigentlich erkennt das Immunsystem das mutierte IDH1 als fremd. Das veränderte Molekül im Tumor sollte daher Abwehrzellen anlocken. Doch das Gegenteil ist der Fall, wie Michael Platten erklärt. In der direkten Umgebung von Tumoren mit der spezifischen Mutation in IDH1 finden wir nur sehr wenige Immunzellen, die zudem auch noch in ihrer Funktion gehemmt sind. Tatsächlich zeigte sich, dass die Tumorzellen 2-HG in ihre Umgebung freisetzen. T-Zellen - körpereigene Abwehrzellen, die eine wichtige Rolle beim Kampf gegen Tumorzellen spielen - nehmen das freigesetzte 2-HG auf. In der Folge werden wichtige Signalwege in den T-Zellen gehemmt und die Abwehrzellen von einem aktiven auf einen inaktiven Zustand umprogrammiert.
Überwindung der Blockade durch Hemmstoffe
Die Wissenschaftler haben auch einen Weg gefunden, diese Blockade zu umgehen. Sie verabreichten Mäusen mit IDH1-mutierten Tumoren einen Hemmstoff, den das Team um DKFZ-Forscher Andreas Deimling entwickelt hat. Dieser blockiert das veränderte IDH1-Molekül, so dass in den Tumorzellen kein 2-HG entsteht. Tatsächlich fanden die Wissenschaftler daraufhin vermehrt aktive Immunzellen in den Tumoren und ihrer direkten Umgebung. Zudem war bei den Tieren eine Immuntherapie bei gleichzeitiger Gabe des Hemmstoffs deutlich effektiver.
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