Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die weltweit Millionen von Menschen betrifft. In Deutschland sind schätzungsweise 280.000 Menschen an MS erkrankt. Die Erkrankung manifestiert sich durch vielfältige Symptome, die von Bewegungsstörungen und sensorischen Beeinträchtigungen bis hin zu kognitiven Defiziten reichen können. Die Ursachen der MS sind noch nicht vollständig geklärt, jedoch spielen genetische Veranlagung, Umwelteinflüsse und insbesondere das Immunsystem eine entscheidende Rolle.
Die aktuelle Forschung konzentriert sich zunehmend auf zelluläre Mechanismen und innovative Therapieansätze, die das Potenzial haben, den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Dieser Artikel beleuchtet die neuesten Erkenntnisse und vielversprechenden Entwicklungen im Bereich der zellulären Medizin in der MS-Therapie.
Fortschritte in der MS-Forschung: Der Sobek-Nachwuchspreis
Um die Erforschung der MS zu fördern, vergibt die Roman, Marga und Mareille Sobek-Stiftung den Sobek-Nachwuchspreis an junge Mediziner und Wissenschaftler. Die Auszeichnung wird in Zusammenarbeit mit AMSEL in Stuttgart verliehen. Im Rahmen der Preisverleihung präsentierten die Preisträger ihre Forschungsergebnisse und zukünftigen Forschungsansätze.
Myeloide Suppressorzellen: Neue Akteure in der MS-Pathophysiologie
Privatdozent Dr. med. Benjamin Knier, Sobek-Nachwuchspreisträger des Jahres 2020, forscht an der Klinik und Poliklinik für Neurologie des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München. In seinem Überblick "Myeloide Suppressorzellen - neue Akteure in der Pathophysiologie der Multiplen Sklerose" zeigte er, wie sein Team myeloide Suppressorzellen im Liquor (Nervenwasser) nachweisen konnte. Sie konnten die molekularen und zellulären Prozesse aufzeigen, die konventionelle Leukozyten zu immunregulatorischen „Suppressoren“ umwandeln.
Laut PD Knier sind diese Zellen in der Lage, die schädliche Aktivität autoimmuner B-Lymphozyten zu dämpfen. Im Mausmodell konnte gezeigt werden, dass die Stimulation der Suppressor-Wirkung dieser Regulatorzellen die Anzahl der B-Zellen im Zentralnervensystem reduzierte, die Hirnentzündung abnahm und der Krankheitsverlauf gedämpft wurde. Umgekehrt führte die Zerstörung der Suppressorzellen zu einer Expansion der B-Zellen und einer Verschlechterung des Krankheitsverlaufs.
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Seit seiner Habilitation im Jahr 2019 leitet Dr. Knier an der Neurologischen Klinik die Arbeitsgruppe Neuroophthalmologie. Mittels Optischer Kohärenztomografie (OCT) konnte er nachweisen, dass bereits im Vorstadium der MS sichtbare Veränderungen der Netzhaut auftreten, die Hinweise auf den späteren Krankheitsverlauf geben können. Auf Basis dieser Erkenntnisse lassen sich künftig Substanzen entwickeln, die ein hohes therapeutisches Potenzial für eine erfolgreiche Behandlung der MS erwarten lassen.
B-Zellen: Freund oder Feind im ZNS?
Prof. Dr. Anne-Katrin Pröbstel, Leitende Ärztin in der Neurologie am Universitätsspital Basel, wurde mit dem Sobek-Nachwuchspreis 2022 für ihre wissenschaftliche Arbeit im Bereich der B-Zell-vermittelten Autoimmunerkrankungen des Zentralnervensystems ausgezeichnet. Ihre Forschung konzentriert sich auf die Rolle von Autoantikörpern im Zusammenwirken mit einem Glycoprotein und deren klinische Bedeutung bei demyelinisierenden Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose.
Ein weiterer Forschungsschwerpunkt von Professor Pröbstel sind die Mechanismen der B-Zell-Aktivität im Darm als wichtige immunregulatorische Größen und ihre Auswirkungen auf die Pathologie des Zentralnervensystems bei MS. In ihrem Kurzvortrag "Freund oder Feind? B-Zelldiversität bei der MS" beschrieb sie zwei Typen von B-Zellen: die „gutartigen“, die entzündungshemmend wirken, und die „bösartigen“, die Entzündungen fördern. Moderne Sequenzierungstechniken haben gezeigt, dass sich die antientzündlichen B-Zellen bei einem Schub auf den Weg vom Darm an den Entzündungsort im Zentralnervensystem machen.
Die zugelassenen B-Zell-depletierenden Medikamente gegen MS reduzieren vermutlich nicht nur die „bösen“ entzündungsfördernden, sondern auch die „guten“ antientzündlichen B-Zellen. Der Schluss liegt nahe und ist klinisch evident: Entfernt man die B-Zellen zu großzügig, kann sich die MS sogar verschlimmern. Ein Angriffspunkt für künftige Therapiemöglichkeiten wäre demnach die Manipulation des Darmmikrobioms. Die steigende Zahl der MS-Erkrankungen in den letzten 40 Jahren lässt den Schluss zu, dass ein Zusammenhang mit veränderten Ernährungsgewohnheiten besteht. Es deutet alles darauf hin, dass man mit Manipulation des Darmmikrobioms, flankiert von ausgewogener ballaststoffreicher Ernährung und ggf. Vitamin D-Substitution bedeutende Fortschritte in der MS-Therapie erzielen kann. Diesen Forschungsschwerpunkt wird die Gruppe um Professor Pröbstel weiterverfolgen.
Zelluläre Schädigungsmuster und therapeutische Zielstrukturen
Prof. Dr. Lucas Schirmer, Heisenberg-Professor für translationale Neurobiologie, erhielt ebenfalls den Sobek-Nachwuchspreis 2022. Ihm gelang es, neue zelltypspezifische Krankheitsmechanismen und potenziell neue therapeutische Zielstrukturen zu identifizieren. An der Uniklinik Mannheim etablierte er zusammen mit Kollegen 2018 sein eigenes Forschungslabor zu den Themen Neurobiologie und Neuroinflammation. Unter Anwendung der neuesten Techniken von Einzelzellsequenzierungsverfahren gelang es ihm, möglicherweise MS-relevante Veränderungen des Einzel-Zell-Genoms zu identifizieren.
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In seinem Vortrag "Zelluläre und molekulare Schädigungsmuster der MS" verglich er das Gehirn mit einer mittelalterlichen Festung, geschützt mit dem Verteidigungswall der Blut-Hirn-Schranke. Er stellte die Frage, welche Zelltypen es schaffen, den Verteidigungswall zu durchbrechen und an Entzündung und Gewebeschädigung beteiligt sind. Wie reagieren Nervenzellen, Gliazellen und Immunzellen? Und wie kann man Vulnerabilität und Resilienz von Zelltypen messen und vor allem beeinflussen?
Schirmer stellte fest, dass die Entzündungszellen sich in bestimmten Nischen festsetzen, wo sie schwer zu therapieren sind. Mithilfe neuester Technologien erstellte er mit seinem Team eine Kartografie der Entzündungsmuster bei MS. Bei der Dekodierung der Sehnerventzündung, einem häufigen Symptom der MS, entdeckte er eine kompartimentorientierte Verteilung der Zellen. Die Entwicklung der räumlich-zeitlichen zellulären und molekularen Landschaft sieht er als Schlüssel zum Verständnis der zugrundeliegenden Krankheitsmechanismen und zur Entwicklung zelltypspezifischer Präzisionstherapien.
Immunologische Subtypen der MS: Ein Durchbruch für die Präzisionsmedizin
Eine bahnbrechende Studie unter der Leitung der Universität Münster in Zusammenarbeit mit dem Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) hat gezeigt, dass es auf Zellebene drei Subtypen der MS gibt. Jeder Subtyp ist durch ein spezifisches Profil von Immunzellen im Blut gekennzeichnet und mit verschiedenen Krankheitsverläufen assoziiert.
Das internationale Forscherteam analysierte die Blutproben von mehr als 500 MS-Patienten im Frühstadium. Die Analysen unterschieden erstmals drei verschiedene Typen der immunologischen Aktivierung, die mit spezifischen Kennzeichen und Krankheitsverläufen einhergehen:
- Entzündliche MS: Patienten litten im ersten Jahr nach der Diagnose unter mehr Krankheitsschüben und zeigten Läsionen, die auf eine Fehlfunktion der Blut-Hirn-Schranke hinweisen.
- Degenerative MS: Patienten waren von Anfang an schwerer betroffen und die Behinderung schritt schneller voran. Die Neuroimmunologinnen und Neuroimmunologen fanden hier zudem winzige Löcher in der Hirnsubstanz, die Ursache für diesen schweren Krankheitsverlauf sein könnten.
- Ein dritter, noch nicht im Detail beschriebener Subtyp.
Diese Erkenntnisse sind ein entscheidender Schritt in Richtung Präzisionsmedizin bei MS. Durch das Verständnis der individuellen Variationen des Immunsystems von Patienten können personalisierte Behandlungspläne entwickelt werden, die effektiver sind und weniger Nebenwirkungen haben.
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Autologe Stammzelltransplantation: Ein Neustart für das Immunsystem?
Die autologe Stammzelltransplantation (AHSZT) wird international seit Längerem als Therapiemöglichkeit aggressiver MS-Verläufe diskutiert. Die AHSZT beruht auf dem Konzept, dass durch eine komplette Zerstörung mit nachfolgendem Wiederaufbau des Immunsystems die krankheitsverursachende Fehlsteuerung des Immunsystems bei der MS langfristig oder sogar dauerhaft beseitigt werden könnte.
Bei der AHSZT werden blutbildende Stammzellen aus dem Blut gesammelt und eingefroren. In der Folge wird mittels Chemotherapie das Immunsystem der Patient:innen ausgeschaltet. Anschließend werden die zuvor entnommenen Stammzellen wieder in den Körper eingebracht, um das Immunsystem neu aufzubauen.
In Deutschland ist das Verfahren zwar verfügbar, es gibt aber bisher keine strukturierten Erfahrungen mit der AHSZT bei MS. Dies hängt vor allem mit der unklaren Situation der Kostenübernahme durch die Krankenkassen zusammen. Aufgrund des - mittlerweile auch medial verstärkten - Interesses an der Methode kommt es immer häufiger vor, dass Patient:innen mit MS die AHSZT auf eigene Kosten im Ausland durchführen lassen.
Das KKNMS hat daher eine eigene Task Force „Autologe Stammzelltransplantation“ etabliert. In der Zusammenarbeit von MS-Experten und Stammzellspezialisten der Hämatoonkologie wurden jetzt Kriterien sowie Informationsmaterialien zum gezielten Einsatz der AHSZT bei der MS entwickelt. Darüber hinaus gibt es Empfehlungen zur Aufklärung, zur Durchführung und zur Überwachung nach der Therapie.
Die AHSZT führt quasi zu einem Neustart des Immunsystems und stellt damit eine sehr wirksame Form der Immuntherapie dar, die wir einsetzen können. Bei aller Euphorie muss aber bedacht werden, dass das Verfahren nicht ohne Risiken ist. Neben einem Sterblichkeitsrisiko von bis zu 1% sind vor allem die langfristigen Risiken bei MS nur wenig erforscht. Deshalb strebt die Task Force Autologe Stammzelltransplantation des KKNMS neben einheitlichen Empfehlungen zur Indikationsstellung, Therapiedurchführung und Nachsorge eine systematische Erfassung der AHSZT bei MS in Deutschland an, um die Kriterien zur Transplantation zu verbessern und Nutzen und Risiken besser abzuschätzen.
Remyelinisierung durch neurale Stammzellen: Ein neuer Therapieansatz?
Eine in der Fachzeitschrift Brain veröffentlichte Studie liefert neue Einblicke in das therapeutische Potenzial neuraler Stammzelltransplantationen bei fortschreitender Multipler Sklerose. In einem Mausmodell wurden induzierte neurale Stammzellen transplantiert, um ihre Fähigkeit zur Remyelinisierung geschädigter Nervenfasern zu untersuchen. Erstmals gelang es, nachzuweisen, dass diese Zellen sich im lebenden Organismus zu Oligodendrozyten weiterentwickeln - also zu jenen Zellen, die für die Bildung der Myelinscheide verantwortlich sind.
Induzierte neurale Stammzellen werden durch zelluläre Reprogrammierung direkt aus Haut- oder Blutzellen von Patient:innen gewonnen. Diese Technologie eröffnet die Möglichkeit einer autologen Transplantation, bei der patienteneigene Zellen eingesetzt werden. Dies könnte das Risiko einer immunologischen Abstoßung erheblich senken und stellt damit einen wichtigen Schritt in Richtung klinisch anwendbarer Therapien dar.
Aktuell untersucht das Forschungsteam, inwieweit iNSCs zusätzlich neuroprotektive und entzündungshemmende Effekte im zentralen Nervensystem entfalten. Langfristiges Ziel ist die Entwicklung stammzellbasierter Therapien, die nicht nur Symptome mildern, sondern das Fortschreiten der Erkrankung bremsen und vor weiterer neurodegenerativer Schädigung schützen.
Mikroglia und Polysialinsäure: Aktivierung der Selbstheilungskräfte im Gehirn
Forschende haben herausgefunden, dass die körpereigene Zuckerverbindung Polysialinsäure eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung der Mikroglia spielt. Bindet das Zuckermolekül an den Rezeptor, schalten die Mikrogliazellen vom Zustand „entzündungsfördernd“ auf „entzündungshemmend“ um.
Durch externe Zugabe von Polysialinsäure in Kulturen mit lebenden Gewebeschnitten konnten die Forschenden zeigen, dass zuvor zerstörte Myelinhüllen in Folge einer entzündungshemmenden Wirkung der Polysialinsäure auf die Mikroglia fast vollständig erneuert wurden.
Die Mikrogliazellen sind die Schlüsselzellen, die direkt vor Ort die Arbeit machen und die wir mit Hilfe der Polysialinsäure quasi in eine bestimmte Richtung leiten und dadurch auf Heilung programmieren wollen. Denn die Zerstörung der Myelin-Hüllen und Nervenzellen hat schwerwiegende Folgen, die alle Gehirn- und Rückenmarksfunktionen betreffen können - hauptsächlich aber die Bewegungsfähigkeit und Koordination, den Tastsinn und das Sehvermögen.
Eine Aktivierung der Selbstheilungskräfte im Gehirn wäre eine vielversprechende Unterstützung in der MS-Therapie, die derzeit ausschließlich auf das Immunsystem außerhalb abzielt.
CAR-T-Zelltherapie: Ein neuer Ansatz zur Kontrolle der Entzündungsaktivität
Am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) ist erstmalig bei Patient:innen mit Multipler Sklerose (MS) die sogenannte CAR-T-Zelltherapie zum Einsatz gekommen. Im Rahmen eines individuellen Heilversuchs wurden zwei an MS erkrankte Patient:innen in der Interdisziplinären Klinik und Poliklinik für Stammzelltransplantation am UKE mit den genetisch veränderten Immunzellen behandelt. Dabei zeigten erste laborchemische Hinweise im Rahmen der bisherigen Nachverfolgung eine effektive Kontrolle der Entzündungsaktivität im Nervensystem sowie ein gutes Sicherheitsprofil.
Bei der CAR-T-Zelltherapie werden körpereigene Immunzellen, die T-Lymphozyten, gentechnisch verändert, um mit einem Antigenrezeptor (CAR) Zielstrukturen attackieren zu können - im Falle der MS sind die fehlgeleiteten Immunzellen, sogenannte B-Zellen, das Ziel.
Nun brauchen wir Langzeitdaten und kontrollierte Studien, um die Wirksamkeit der Therapie auf die Entzündung und das Fortschreiten der MS zu untersuchen. Entsprechende Studien bereiten wir im UKE aktuell vor.