„Man hört häufig, dass sich Nerven schlecht regenerieren können“, sagte Dr. med. Martin Wimmer, Neurologe aus München. Obwohl dies oft zitiert wird, gibt es im peripheren Nervensystem erstaunliche Wiederherstellungsprozesse. Die Regeneration des zentralen Nervensystems (ZNS), bestehend aus Gehirn, Rückenmark und Sehnerven, stellt jedoch eine größere Herausforderung dar. Schädigungen dieser Bereiche führen oft zu dauerhaften Funktionsverlusten wie Lähmungen oder Erblindung. Die Forschung konzentriert sich darauf, die Mechanismen zu verstehen, die die Regeneration im ZNS verhindern, und neue Therapieansätze zu entwickeln, um diese Einschränkungen zu überwinden.
Peripheres Nervensystem vs. Zentrales Nervensystem: Ein Vergleich
Während Nervenfasern im peripheren Nervensystem (PNS) nach Verletzungen wie Schnitten im Finger erfolgreich nachwachsen können, ist dies im ZNS nicht der Fall. Diese unterschiedliche Regenerationsfähigkeit ist ein zentrales Thema der Forschung. Verletzungs- oder krankheitsbedingte Schädigungen im ZNS, beispielsweise durch Schlaganfall oder Multiple Sklerose, führen oft zu irreparablen Schäden, da die durchtrennten Fasern normalerweise nicht nachwachsen können.
Ursachen und Folgen von Nervenschädigungen
Schädigungen des peripheren Nervensystems können sich unterschiedlich äußern. Abhängig von den betroffenen Nervenfasern treten starke Schmerzen, sensorische, motorische und vegetative sowie trophische Störungen auf, welche die Betroffenen im Alltag einschränken und ihre Lebensqualität mindern können. Besonders häufig sind Rückenschmerzen wie Lumboischialgien und Zervikobrachialgien, die unter anderem durch Nervenaffektionen in Folge von Bandscheibenvorfällen ausgelöst werden können, Engpass-Syndrome wie das Karpaltunnelsyndrom, sowie Polyneuropathien. Im Rahmen einer Polyneuropathie können verschiedene Funktionsausfälle auftreten, da mehrere periphere Nerven geschädigt sind, wobei axonale, myeline oder beide Anteile der Nerven beeinträchtigt sein können.
Die zugrundeliegenden Ursachen peripherer Nervenschädigungen reichen von mechanisch traumatischen, immunologischen bis hin zu medikamentösen, toxischen, hereditären sowie endokrinen Faktoren. Bei Polyneuropathien gilt Diabetes mellitus als die häufigste Ursache, gefolgt von übermäßigem Alkoholkonsum. Ein Vitaminmangel ist ebenfalls ein nicht zu vernachlässigender Faktor. Insbesondere vegane Ernährung und ein auf diese zurückzuführender Vitamin B12-Mangel kann eine Mangelneuropathie auslösen.
Im ZNS können Schädigungen durch Traumata, Schlaganfälle, Glaukom oder Multiple Sklerose entstehen. Ein Schlaganfall führt beispielsweise zu einer Minderversorgung mit Blut und damit zum Absterben von Gewebe, wodurch Axone geschädigt werden. Beim Glaukom werden Axone im Sehnerv geschädigt, was zum Absterben der gesamten Nervenzellen in der Netzhaut führt. Bei Multipler Sklerose werden die Myelinhüllen, welche die Axone umgeben und schützen, durch Entzündungsprozesse geschädigt.
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Molekulare Mechanismen der Regeneration
Hemmende Faktoren im ZNS
Forschende des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) haben herausgefunden, dass adulte Nervenzellen sich nicht regenerieren, weil sie mit anderen Zellen vernetzt sind und Signale austauschen. Die Studie befasst sich mit den dorsalen Wurzelganglien (DRG), die den Signalaustausch zwischen Rückenmark und Körper vermitteln. Die Wissenschaftler identifizierten zwei Proteine, Munc13 und RIMs, die in den synaptischen Endigungen der Nervenzellen vorkommen und die Regeneration von Axonen verhindern.
Rolle von GSK3 und CRMP2
Düsseldorfer Forscher um Prof. Dr. Dietmar Fischer untersuchten die Rolle des Enzyms GSK3 (Glycogen synthase kinase-3) bei regenerativen Prozessen in peripheren und zentralen Nervenzellen. Sie entdeckten, dass eine erhöhte Aktivität von GSK3 im peripheren Ischiasnerven die Regeneration fördert, aber im zentralen Sehnerv deutlich vermindert. Der Grund dafür ist, dass GSK3 in Axonen des ZNS ein weiteres Protein, CRMP2 (Collapsin Response Mediator Protein-2), inaktiviert, das für das axonale Wachstum entscheidend ist, während dieses im PNS aktiv bleibt.
Bedeutung von CNTF
Die Forschergruppe um Prof. Dr. Dietmar Fischer hat einen entscheidenden Faktor identifiziert, der die Regeneration im Sehnerv nach einer Linsenverletzung vermittelt: das Zytokin cililary neurotrophic factor (CNTF). Die Expression von CNTF in retinalen Gliazellen (Astrozyten, Müllerzellen) wird nach einer Linsenverletzung stark hochreguliert und anschließend über mehrere Wochen kontinuierlich freigesetzt. Dieses Zytokin interagiert dann direkt mit den retinalen Ganglienzellen (RGZ) und aktiviert dort bestimmte Signalwege, wodurch letztlich das Regenerationsprogramm der Nervenzellen aktiviert wird.
Therapieansätze zur Förderung der Nervenregeneration
Multimodale Patientenversorgung im PNS
Eine umfassende, multimodale Patientenversorgung kann neben einer sorgfältigen Differenzialdiagnose eine Symptombekämpfung mittels Membranstabilisatoren, Analgetika und/oder Antidepressiva sowie gezieltes Bewegungstraining und entlastende orthopädische Hilfsmittel beinhalten. Ebenfalls einbezogen werden sollte die Möglichkeit, gleichzeitig kausal vorzugehen, und die Regeneration der peripheren Nerven zu unterstützen. „Damit sich die Nerven erfolgreich regenerieren können, müssen zunächst die auslösenden Ursachen, die zu ihrer Zerstörung geführt haben, behandelt werden“, erklärte Wimmer. „Zusätzlich kann eine Supplementation neurotroper Substanzen die Regeneration peripherer Nerven fördern.“
Uridinmonophosphat (UMP) und andere Nährstoffe
Uridinmonophosphat (UMP) unterstützt die Nervenregeneration. Bei einer peripheren Nervenschädigung sind meist die Myelin produzierenden Schwann-Zellen der peripheren Nerven betroffen, sodass ein wesentlicher Aspekt der Behandlung in der Regeneration und dem Schutz der Myelinscheide besteht. In klinischen Modellen zu Myelinscheiden- Schädigungen hat sich die Gabe von Nukleotiden wie Uridinmonophosphat (UMP) als sinnvoller Ansatz erwiesen.
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UMP besteht aus den Komponenten Uracil, einer Ribose sowie Phosphat. Das Pyrimidinnukleotid ist ein natürlicher Bestandteil der in allen Zellen vorkommenden Ribonukleinsäure (RNA). UMP kann mit weiteren Phosphaten energiereiche Verbindungen eingehen und als Bestandteil gruppenübertragender Coenzyme mit der abgegebenen Energie zahlreiche Stoffwechselreaktionen aktivieren. Dadurch wird die Synthese von Phospho- und Glykolipiden sowie Glykoproteinen angeregt und der Wiederaufbau der Myelinschicht unterstützt. Zusätzlich fördert UMP als RNA-Baustein die Biosynthese von Strukturproteinen und Enzymen. Insgesamt trägt die gezielte Stimulation des Nervenstoffwechsels zur Unterstützung der physiologischen Reparaturmechanismen nach Nervenläsionen bei.
„Wenn ein Nerv wachsen soll, sollte Uridinmonophosphat in ausreichender Menge vorhanden sein. In Kombination mit Vitamin B12 und Folsäure ist es ein wichtiger Baustein, um das optimale Millieu für eine Regeneration zu schaffen“, erläuterte Wimmer. Enthalten ist UMP sowohl in tierischen als auch in pflanzlichen Lebensmitteln. Um aber die benötigte Menge zu sich zu nehmen, können Nahrungsergänzungsmittel mit entsprechend hoher UMP-Konzentration in die Therapie zur Unterstützung der Nervenregeneration einbezogen werden. Diese sollten regelmäßig und über einen längeren Zeitraum von mindestens 60 Tagen eingenommen werden, da die Regeneration zerstörter Nervenfasern Zeit benötigt. „Für alle Patienten mit Nervenschädigungen, insbesondere bei langfristigen Beschwerden, kann die Einnahme von UMP in Verbindung mit Vitamin B12 und Folsäure empfohlen werden“, so Wimmer.
Nukleotide wie UMP werden bereits seit rund vier Jahrzehnten erfolgreich eingesetzt. So zeigte schon im Jahr 2009 eine Beobachtungsstudie mit 123 Patienten, dass die Kombination von Uridinmonophosphat, Vitamin B12 und Folsäure positive Ergebnisse erzielt. Die Studienteilnehmer hatten sich einer Bandscheiben Operation unterzogen und litten unter schmerzhaften Bewegungsund Funktionseinschränkungen. Etwa 90% der Patienten berichteten unter Supplementation von einer signifikanten Verbesserung ihres Zustands. Insgesamt zeigte sich bereits nach drei Wochen eine erhebliche Schmerzreduktion, eine gesteigerte Lebensqualität und ein verbesserter klinischer Gesamteindruck. Auch bei Patienten, die an schmerzhaften Erkrankungen des peripheren Nervensystems litten, erzielte eine Nährstoffkombination aus Uridinmonophosphat, Vitamin B12 und Folsäure einen signifikanten Symptomrückgang. Die Nährstoffe wurden 60 Tage lang zusätzlich zur bestehenden Medikation gegeben und führten zu einer deutlichen Reduktion in der Häufigkeit von Schmerzen (von 38,4% auf 3%) und sensorischen Symptomen (Brennen von 25,8% auf 12,7%, starkes Kribbeln von 34,8% auf 15%, Taubheitsgefühl 38,9% auf 4%). Bei über 75% der Patienten wurde eine Reduktion oder vollständiges Absetzen der Begleitmedikation erreicht.
Neben UMP spielen auch verschiedene Vitamine des B-Komplexes eine entscheidende Rolle für die Nervenfunktion. Vitamin B12 ist wichtig für den Energiestoffwechsel, die Zellteilung und die Übertragung von Methylgruppen. Vitamin B6 spielt eine zentrale Rolle bei der Herstellung von Nervenbotenstoffen und Myelin. Vitamin B1 trägt zum Erhalt der Nervenfunktion bei, indem es die Energieversorgung der Nervenzelle sicherstellt und die Bereitstellung von Nervenbotenstoffen und Myelin unterstützt. Folsäure ist für das Wachstum und die Teilung der Nervenzelle von Bedeutung und trägt zum Abbau des nervenschädigenden Stoffwechselprodukts Homocystein bei.
Beeinflussung der synaptischen Übertragung
Experimente, bei denen die Proteine Munc13 und RIMs aktiviert und deaktiviert wurden, zeigten, dass diese die Regeneration von Nervenzellen hemmen. Die Forscher untersuchten auch, ob eine Abschwächung der synaptischen Übertragung das Wachstum von Axonen fördert. Zu diesem Zweck gaben sie Mäusen mit einer Rückenmarksläsion das Medikament Baclofen, das die Erregbarkeit von Nervenzellen und die synaptische Übertragung verringert. Untersuchungen an Nervenzellen dieser Mäuse ergaben, dass die Behandlung mit Baclofen tatsächlich Wachstum und Regeneration von Axonen im verletzten Rückenmark anregte.
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Designer-Zytokine und Parthenolid
Kölner Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler unter der Leitung von Univ.-Prof. Dr. Dietmar Fischer erforschen neue Ansätze zur Förderung der Nervenfaserregeneration. In einer vorangegangenen Arbeit konnten sie zeigen, dass durch die Anwendung eines sogenannten Designer-Zytokins mit dem Namen Hyper-Interleukin-6 (hIL-6) Nervenfasern im vollständig verletzten Sehnerv und Rückenmark von Mäusen über deutliche Strecken nachwachsen können, sodass zuvor komplett querschnittsgelähmte Mäuse einige Wochen nach der Behandlung wieder laufen konnten. In ihrer jetzt veröffentlichten Arbeit fanden die Forschenden heraus, dass hIL-6 in den Nervenzellen neben den regenerationsfördernden Prozessen auch einen hemmenden Effekt ausübt, der somit das volle Potential der Behandlung limitiert. Dieser beruht darauf, dass hIL-6 die dynamischen Prozesse in den Faserspitzen reduziert, wodurch die mögliche Wachstumsgeschwindigkeit herabgesetzt wird. Die Wissenschaftler verwendeten einen Inhaltsstoff aus dem Mutterkraut mit dem Namen Parthenolid, der gezielt die dynamischen Prozesse in den Faserspitzen anregt und konnten damit erstmals zeigen, dass dadurch die axonale Regeneration deutlich gesteigert werden konnte. Damit wurde nicht nur die Wirkung von hIL-6 deutlich verbessert, sondern die tägliche Gabe von Parthenolid alleine zeigte bereits einen leichten Effekt auf die Regeneration im verletzten Sehnerv und das Rückenmark. „Damit ist Parthenolid offenbar der erste systemisch anwendbare Wirkstoff der eine Funktionsverbesserung nach einer kompletten Rückenmarksverletzung möglich macht“, sagt Prof. Dass dieses Prinzip auch für den Menschen relevant ist, zeigten die Wissenschaftler weltweit erstmals an echten, kultivierten menschlichen Nervenzellen, die aus gespendeten Augen gewonnen wurden. Die Forschenden konnten auch zeigen, dass Parthenolid in den verwendeten Dosen zu keinen messbaren unerwünschten Nebenwirkungen führten.
Hemmung von PTEN und GSK3
Bochumer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben gezeigt, dass die Regenerationsfähigkeit von Nervenzellen des Zentralen Nervensystems zum Teil wiederhergestellt werden kann, indem man das hemmende Protein PTEN eliminiert. Allerdings löst ein solcher sogenannter Knockout viele unterschiedliche Reaktionen in den Zellen gleichzeitig aus, die auch häufig zu Krebs führen. Bei ihren Untersuchungen dieses noch unklaren Mechanismus konnten die Bochumer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erstmals zeigen, dass durch den PTEN-Knockout ein Enzym namens Glycogensynthase-Kinase-3, kurz GSK3, stark gehemmt wird. Dieses Enzym blockiert seinerseits ein weiteres Protein namens Collapsin-Response-Mediator-Protein-2, CRMP2. Das bedeutet, der PTEN-Knockout verhindert, dass CRMP2 durch GSK3 gehemmt wird. „Wenn wir diesen zweiten Schritt direkt verhindern, die Hemmung des CRMP2 also unterbinden, können wir den regenerationsfördernden Effekt ebenfalls und spezifischer erreichen“, erklärt Dietmar Fischer. Die Aktivierung von CRMP2 selbst ist, soweit bekannt, nicht krebsauslösend.
Regeneration im Alter
Mit dem Alter nimmt die Regenerationsfähigkeit des Nervensystems ab, und das Risiko für Nervenerkrankungen (Neuropathien) steigt. Forscher des Leibniz-Instituts für Alternsforschung in Jena haben herausgefunden, dass daran maßgeblich eine gestörte Immunantwort beteiligt ist, die zu einem chronischen Entzündungszustand führt. Sie beobachteten, dass die Immunantwort in Folge einer Nervenverletzung zwar zunächst verringert ist, bei näherer Beobachtung jedoch nur verzögert abläuft. Das Team ging der Frage nach, wie die überschießende Immunantwort die Regeneration beeinträchtigt und untersuchte dafür gezielt die Botenstoffe, die die Kommunikation zwischen den beteiligten Zellen vermitteln. „Das Zytokin CCL-11 war für uns am interessantesten“, fasst Dr. Michael Reuter die Ergebnisse zusammen. Sie konnten zeigen, dass CCL-11 auf die Schwannzellen einwirkt und deren Differenzierung verhindert, so dass sie nicht mehr in der Lage sind, die Regeneration optimal zu unterstützen. In diesem Zusammenhang ist besonders interessant, dass sowohl Mäuse als auch Menschen altersbedingt chronisch erhöhte CCL-11 Werte im Blut aufweisen. CCL-11 könnte somit ein spezifischer Alternsmarker sein.
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