Die Behandlung von Hirntumoren, insbesondere von Glioblastomen, stellt eine der größten Herausforderungen in der Onkologie dar. Herkömmliche Methoden wie Chemotherapie und Chirurgie stoßen oft an ihre Grenzen, was die Notwendigkeit innovativer Therapieansätze unterstreicht. Die zielgerichtete Therapie hat sich in den letzten Jahren als vielversprechende Strategie etabliert, um spezifische Eigenschaften von Krebszellen auszunutzen und so das Tumorwachstum gezielt zu hemmen.
Immuntherapie mit CAR-T-Zellen
Ein vielversprechender Ansatz in der Immuntherapie gegen Krebs sind CAR-T-Zellen. Bei dieser Methode werden T-Zellen der Patientin oder des Patienten entnommen und im Labor gentechnisch so verändert, dass sie einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren. Dieser Rezeptor ermöglicht es den T-Zellen, spezifische Strukturen auf den Krebszellen zu erkennen. Nach der Rückführung in den Körper können die CAR-T-Zellen die Krebszellen gezielt angreifen und zerstören.
Herausforderungen bei Hirntumoren
Bei soliden Tumoren, insbesondere im Gehirn, gibt es jedoch einige Hürden, die den Erfolg von CAR-T-Zellen beeinträchtigen. Dazu gehören:
- Schlechtes Eindringen in den Tumor: Die CAR-T-Zellen können oft nicht ausreichend in das Tumorgewebe eindringen.
- Immunfeindliches Mikroumfeld: Feste Tumore weisen im Gewebe ein Mikroumfeld auf, das Immunangriffe abwehrt. Das Gehirn ist eine besonders T-Zell-feindliche Umgebung.
Überwindung der Hindernisse
Um diese Herausforderungen zu bewältigen, werden verschiedene Strategien verfolgt. Eine Möglichkeit besteht darin, die CAR-T-Zellen direkt in den Tumor zu injizieren, um das Problem des schlechten Eindringens zu umgehen. Darüber hinaus werden CAR-T-Zellen entwickelt, die zusätzlich Moleküle produzieren, die das Mikroumfeld des Tumors verändern. Beispielsweise können sie Tumorsignale unterbinden, um Makrophagen und Mikroglia zu aktivieren, die dann die CAR-T-Zellen bei ihrem Angriff auf das Glioblastom unterstützen.
Präklinische Erfolge
In Versuchen mit Mäusen, denen menschliche Glioblastomzellen eingesetzt wurden, hat sich dieser Ansatz bereits als sehr erfolgreich erwiesen. Die CAR-T-Zellen konnten sämtliche Krebszellen eliminieren. Parallel dazu wurde die Therapie auch gegen Lymphome getestet.
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Ausblick auf klinische Studien
Im nächsten Schritt ist geplant, die Therapie in einer ersten klinischen Studie an Patientinnen und Patienten anzubieten, um die Wirksamkeit und Sicherheit zu überprüfen.
Antikörper-basierte Radiopharmazeutika
Eine weitere innovative Strategie zur Behandlung von Glioblastomen ist die Entwicklung von Antikörper-basierten Radiopharmazeutika. Hierbei wird ein Antikörper, der spezifisch an Glioblastomzellen bindet, mit einem radioaktiven Isotop gekoppelt. Der Antikörper transportiert die Radioaktivität gezielt zu den Tumorzellen, wo sie diese zerstören kann.
Klinische Phase-1-Studie
Ein von Helmholtz Munich entwickelter Antikörper wird derzeit in einer klinischen Phase-1-Studie zur Behandlung des Glioblastoms getestet. Diese Studie baut auf präklinischen Daten auf, die darauf hindeuten, dass Radiopharmazeutika eine potenzielle neue Methode darstellen, um die bisherigen Herausforderungen des Glioblastoms zu umgehen.
Zielgerichtete Wirkstoffkombination bei BRAFV600E-mutierten Gliomen
Eine klinische Studie des Dana-Farber Cancer Institute in Boston hat vielversprechende Ergebnisse für die Behandlung von hochgradigen Hirntumoren mit der seltenen BRAFV600E-Mutation gezeigt. Die Kombination der Wirkstoffe Dabrafenib und Trametinib führte zu einer noch nie dagewesenen, klinisch bedeutsamen Wirkung.
Studiendesign und Ergebnisse
In der Studie erhielten Patienten mit rezidivierenden hochgradigen und niedriggradigen Gliomen mit der BRAFV600E-Mutation zweimal täglich 150 mg Dabrafenib plus einmal täglich 2 mg Trametinib oral. Bei den Patienten mit höhergradigen Gliomen zeigten 33 % ein objektives Ansprechen auf die Therapie, während bei den niedriggradigen Gliomen sogar 69 % ansprachen.
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Schlussfolgerung
Die Forscher schlussfolgerten, dass die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib bei Patienten mit BRAFV600E-mutierten rezidivierenden oder refraktären Gliomen eine klinisch bedeutsame Aktivität mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil aufweist. Sie empfehlen, BRAFV600E-Tests in die klinische Praxis für Patienten mit Gliomen zu übernehmen.
Einfluss des Aminosäurestoffwechsels auf die Aggressivität von Glioblastomen
Wissenschaftler des Nationalen Genomforschungsnetzes NGFN haben herausgefunden, dass die Aggressivität von Hirntumoren durch ihr "Essverhalten" beeinflusst wird. Insbesondere der Abbau von Aminosäuren spielt eine wichtige Rolle.
Rolle des Enzyms BCAT1
Glioblastomzellen gewinnen ihre Energie unter anderem aus Aminosäuren. Für den Abbau der Aminosäuren Valin, Leucin und Isoleucin benötigen die Zellen das Enzym BCAT1. In aggressiven Glioblastomen ist das Gen für BCAT1 äußerst aktiv.
Experimentelle Blockade von BCAT1
Wenn die Forscher die BCAT1-Wirkung mit einem pharmakologischen Wirkstoff blockierten, verloren die Tumorzellen ihre Fähigkeit, in umgebendes gesundes Hirngewebe vorzudringen. Auch schütteten die behandelten Tumorzellen weniger Glutamat aus, was für viele neurologische Symptome wie epileptische Anfälle verantwortlich ist. In Mäusen, denen Glioblastomzellen übertragen wurden, wuchsen die Tumorzellen nach Blockade des BCAT1-Gens nicht mehr zu Tumoren aus.
Zusammenhang mit dem IDH-Gen
Die NGFN-Forscher fanden heraus, dass BCAT1 nur in Tumorzellen mit intaktem IDH gebildet wird. Denn IDH stellt das Molekül α-Ketoglutarat her, auf das wiederum das Enzym BCAT1 angewiesen ist. Die beiden Enzyme bilden anscheinend eine Art funktionelle Einheit beim Aminosäure-Abbau.
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Therapeutisches Potenzial
Die Möglichkeit, Aminosäuren als "Nahrungsquelle" zu nutzen, steigert die Bösartigkeit der Krebszellen. Die Unterdrückung von BCAT1 und damit des Abbaus der Aminosäuren könnte den Tumor aushungern. In Zusammenarbeit mit einer Pharmafirma wird bereits nach spezifischen Wirkstoffen gegen das Enzym gesucht. Darüber hinaus wollen die Forscher prüfen, ob die BCAT1-Aktivität als zusätzlicher diagnostischer Marker für die Bösartigkeit eines Hirntumors taugt.
Einsatz zielgerichteter Medikamente in der Ersttherapie bei Glioblastom
Forschende der Medizinischen Fakultät Heidelberg der Universität Heidelberg, des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg haben in der multizentrischen Studie „NCT Neuro Master Match (N2M2)“ den Einsatz zielgerichteter Medikamente in der Ersttherapie bei neu diagnostiziertem Glioblastom geprüft. Von fünf getesteten Medikamenten zeigte der Wirkstoff „Temsirolimus“, der bereits bei Nierenkrebs eingesetzt wird, positive Resultate. Die Ergebnisse der Phase1/2-Studie sind aktuell in „Nature Medicine“ erschienen. Sie zeigen in erster Linie, dass eine molekular zielgerichtete Therapie mit geringem Aufwand in einem engem Zeitfenster umsetzbar ist.
Neue Behandlungsansätze von Prof. Dr. Wolfgang Wick
Prof. Dr. Wolfgang Wick, Ärztlicher Direktor der Neurologischen Klinik am Universitätsklinikum Heidelberg, beschreibt neue Behandlungsansätze für Hirntumoren, die sich auf Immuntherapie, zielgerichtete Therapie und die Störung der Tumorkommunikation konzentrieren. Das Medikament Vorasidenib, das spezifische Hirntumor-Mutationen blockiert, hat in den USA Zulassung erhalten und könnte ab 2024 in Deutschland verfügbar sein.
Immuntherapeutische Ansätze
Es wird versucht, die Fähigkeiten des körpereigenen Abwehrsystems zu nutzen, um Krebszellen zu bekämpfen. Zum Beispiel mit Peptiden, RNA oder Zellen, bei denen Rezeptoren genutzt werden, die zu den besonderen Eigenschaften der Hirntumorzellen passen.
Zielgerichtete Therapien
Hirntumore haben manchmal besondere Mutationen, wie die IDH-Mutationen. Für die Blockierung dieser IDH-Mutationen gibt es jetzt ganz aktuell erste positive Signale aus einer klinischen Phase-III-Studie. Das Medikament Vorasidenib hat in den USA bereits einen beschleunigten Zulassungsstaus bekommen, in Deutschland wird es wohl erst 2024 nach dem Prüfverfahren der Europäischen Arzneimittelzulassungsbehörde (EMA) erhältlich sein.
Störung der Tumorkommunikation
Es wurde herausgefunden, dass sich einzelne, gut vernetzte Zellen im Tumorgewebe ihrerseits zu einer Art Gehirn entwickeln und eine Schrittmacherrolle einnehmen. Es wird nun versucht, die Übertragung von Nervenzellen auf die Hirntumorzellen zu blockieren. Studien dazu, an denen auch beteiligt sind, laufen bereits.
Molekulares GPS: T-Zellen als zielgerichtete "Tumorkiller"
Forschende der University of California, San Francisco (UCSF), entwickelten eine neuartige Technologie, bei der T-Zellen mit einem „molekularen GPS“ ausgestattet wurden, um gezielt Gehirnstrukturen und Tumoren zu erreichen.
Funktionsweise
Die T-Zellen wurden so programmiert, dass sie eine spezielle „Postleitzahl“ für das Gehirn erkennen. Diese wird durch das Protein Brevican gebildet, das nur im Gehirn vorkommt. Das „GPS“ ermöglicht es den Zellen, gezielt ins Gehirn zu wandern. Die T-Zellen werden nur dann aktiv, wenn sie sowohl Brevican als auch tumor-spezifische Proteine erkennen.
Erfolge in Mausmodellen
In Mausmodellen zeigten die T-Zellen eine beeindruckende Fähigkeit, Glioblastome zu bekämpfen. Zudem war die Technik auch bei der Behandlung von Brustkrebs-induzierten Hirnmetastasen wirksam. Darüber hinaus wurde das System erfolgreich in einem Mausmodell für Multiple Sklerose eingesetzt.
Perspektiven
Die Ergebnisse dieser Studie eröffnen neue Möglichkeiten für die Behandlung von Hirntumoren und neurologischen Erkrankungen. Die Forschenden planen, diese Technologie im nächsten Jahr in klinischen Studien zu testen.
Zielgerichtete Arzneimittel: Funktionsweise und Anwendung
Zielgerichtete Arzneimittel richten sich gegen Eigenschaften der Krebszellen, die für das Tumorwachstum wichtig sind. Sie sind auf bestimmte biologische Merkmale des Tumors ausgerichtet. Nur wenn die Tumorzellen diese Merkmale haben, kann die Behandlung nützen.
Vorgehensweise
Zunächst wird bei der mikroskopischen Untersuchung von Gewebeproben untersucht, ob und wie häufig ein bestimmter Marker auf den Tumorzellen vorhanden ist. Molekulare Tests werden durchgeführt, um solche Marker zu identifizieren. Das Gewebematerial für solche Untersuchungen können Ärzte bei einer Biopsie oder bei der Tumoroperation entnehmen. Bei manchen Patienten können Krebszellen für die Untersuchung auch aus dem Blut gewonnen werden.
Zulassung
Krebsmedikamente werden überwiegend für die Behandlung einer bestimmten Krebsart zugelassen. In Zukunft könnten manche Medikamente zur Behandlung von Krebserkrankten zugelassen werden, bei denen ein bestimmter Biomarker auf oder in Krebszellen nachgewiesen wurde.
Ablauf einer zielgerichteten Krebstherapie
Die Therapie folgt in der Regel einem bestimmten Schema. Das bedeutet: Man erhält das Medikament oder die Medikamente in festgelegten Abständen. Die Behandlungsdauer hängt davon ab, welches Medikament man bekommt und an welcher Krebsart man erkrankt ist.
Nebenwirkungen
Zielgerichtete Therapien können verschiedene Nebenwirkungen haben, darunter Hautveränderungen, Auswirkungen auf Herz und Blutkreislauf, Durchfall, Fehlfunktionen der Schilddrüse oder Schädigungen der Leber.
Wirkungsweise zielgerichteter Medikamente
Zielgerichtete Medikamente wirken auf verschiedene Weise:
- Wachstums-Hemmstoffe: Sie unterdrücken die Teilung und das Wachstum von Krebszellen, indem sie Rezeptoren auf der Zelloberfläche oder im Zellinneren blockieren oder Signalübertragungsketten stören.
- Hemmstoffe der Blutgefäßbildung: Sie stören die Nahrungsversorgung des Tumors, indem sie die Neubildung von Blutgefäßen verhindern.
- Körpereigene Abwehr: Sie setzen das Immunsystem auf den Tumor an, indem sie eine Immunreaktion auslösen.
- Hemmung von Enzymen: Sie beeinflussen gezielt wichtige Vorgänge in der Krebszelle, beispielsweise die Reparatur und die Ablesehäufigkeit des Erbmaterials oder die Entsorgung von nicht mehr benötigten Eiweißen.
Glioblastom-Entwicklung durch umprogrammierten Lipidstoffwechsel
Wissenschaftler aus dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) entdeckten, dass die Glioblastom-Entwicklung durch einen umprogrammierten Lipidstoffwechsel gekennzeichnet ist. Hier könnten neue Wirkstoffe ansetzen.
Glioblastom-like Organoids (GLOs)
Um wirksame zielgerichtete Therapien zu entwickeln, müssen Forschende zunächst genau verstehen, welche genetischen Mutationen in den Krebszellen vorliegen und welche Auswirkungen diese auf das Wachstum und das Verhalten der Zellen haben. Für solche Untersuchungen werden Modelle benötigt, an denen die Vorgänge nachgestellt und mögliche Wirkstoffe erprobt werden können. Wissenschaftler um Haikun Liu im DKFZ haben gemeinsam mit Kollegen aus chinesischen Forschungseinrichtungen Organoidmodelle entwickelt, die aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) gezüchtet wurden. Die Forschenden bezeichnen ihre Konstrukte als „GLO" - für (Laboratory Engineered) Glioblastoma-like Organoids.
Erkenntnisse
An den GLOs konnte nachgewiesen werden, wie die bei Glioblastomen häufige Mutation im Gen NF1 Ursache für die Ausprägung des mesenchymalen Subtyps der Tumoren ist, der durch besondere immunologische Eigenschaften gekennzeichnet ist. Außerdem entdeckten die Forschenden, dass der Lipid-Stoffwechsel, insbesondere der Phosopholipid-Metabolismus, während der Entwicklung der Hirntumor-Organoide aktiviert wird. Die Veränderungen im Lipidstoffwechsel erwiesen sich als charakteristisches Merkmal der Glioblastome und rücken eine Reihe bislang unbeachteter Zielstrukturen für neue Therapieansätze in den Fokus. So konnten die Forschenden beispielsweise zeigen, dass der Lipidsenker Lomitapid das Wachstum bestimmter GLOs signifikant hemmt.
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