Die komplexe Informationsverarbeitung im Gehirn beruht auf der effizienten Kommunikation zwischen verschiedenen Hirnarealen. Ein wichtiger Aspekt dieser Kommunikation ist die Unterscheidung zwischen "Bottom-up"- und "Top-down"-Prozessen. Diese Prozesse nutzen unterschiedliche Frequenzkanäle, um Informationen zu transportieren und unsere Aufmerksamkeit zu steuern.
Bottom-up- und Top-down-Prozesse in der Sehrinde
Die Sehrinde, auch visueller Kortex genannt, verarbeitet Sehinformationen und leitet diese von niedrigeren zu höheren Hirnarealen weiter. Es fließt aber auch Information in die entgegengesetzte Richtung - um etwa Aufmerksamkeit auf bestimmte Dinge zu lenken. Woher aber weiß das Gehirn welchen Kurs die jeweilige Information einschlagen soll? Forscher haben gezeigt, dass die Sehrinde unterschiedliche Frequenzkanäle nutzt - je nachdem, in welche Richtung Information transportiert wird.
Die Begriffe „Bottom-up“ und „Top-down“ bezeichnen Prozesse, mit denen das menschliche Gehirn Informationen verarbeitet. „Auf das Sehsystem bezogen heißt Bottom-up: Augen auf - Information rein. Die Information fließt gewissermaßen von unten nach oben", erklärt Pascal Fries. Sobald also eine Person ihre Umwelt betrachtet, werden die Eindrücke ständig nach dem Bottom-up-Prinzip verarbeitet.
Aber woher wissen wir, dass eine Information wichtiger ist als die andere? Fries: "Dabei hilft uns das Prinzip Top-down. Das Gehirn benutzt bisherige Erfahrungen, um Informationen in den gegenwärtigen Kontext einzuordnen und auf dieser Basis Vorhersagen zu treffen.“ Top-down beeinflusst also den Bottom-up-Strom und steuert damit unsere Aufmerksamkeit hin zu Dingen, die in der jeweiligen Situation wichtig sind. Das kann sowohl unbewusst, beispielsweise gelenkt durch das plötzliche Auftauchen einer Gefahr, als auch bewusst geschehen, wenn wir zum Beispiel etwas suchen oder Anweisungen folgen.
Frequenzbereiche für Informationsübertragung
Um die Mechanismen des Top-down-Prinzips zu verstehen, untersuchten Forscher den bekannten Bottom-up-Strom im Gehirn von Rhesusaffen. Dieser nutzt ein gewisses Frequenzband rhythmischer Nervenzellaktivität, das sogenannte Gamma-Band um die 60 Hertz. Schließlich entdeckten die Neurowissenschaftler auch den Kanal für den Top-down-Strom: den sogenannten Alpha- und Beta-Frequenzbereich, zwischen 10 und 20 Hertz.
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In einer aktuellen Arbeit wurde dieses Prinzip auch beim Menschen nachgewiesen. "Wir kannten die Rhythmen und wollten sie im menschlichen Gehirn suchen", erläutert Fries. Sie benutzten dafür die sogenannte Magnetenzephalografie. Damit wird mit Hilfe äußerer Sensoren die magnetische Aktivität des Gehirns aufgezeichnet, welche aus den elektrischen Strömen aktiver Nervenzellen resultiert. Die Messungen erlauben Rückschlüsse auf die Aktivität bestimmter Gehirnareale.
Bedeutung für das Verständnis psychiatrischer Erkrankungen
Die neuen Erkenntnisse tragen dazu bei, die Ursachen psychiatrischer Erkrankungen besser zu verstehen und eines Tages behandeln zu können. Denn bei manchen psychischen Erkrankungen scheinen der Top-down- und Bottom-up-Strom durcheinander zu geraten. Es gibt Hinweise, dass bei Menschen mit Schizophrenie der Top-down Strom nicht in normaler Weise mit dem Bottom-up Strom interagiert. „Ein gesunder Mensch kann zwischen realen Sinneseindrücken und seiner in höheren Arealen entstehenden Interpretation gut unterscheiden. Er kann z.B. in einer Wolke die Züge eines Gesichtes sehen ohne die Wolke für ein Gesicht zu halten.
Die Rolle von Motoneuronen bei der Muskelsteuerung
Das Motoneuron ist entscheidend für die Steuerung von Muskelbewegungen. Als spezialisierte Nervenzellen übertragen sie elektrische Signale vom Gehirn oder Rückenmark zu den Muskeln im gesamten Körper. Ohne Motoneurone wäre die präzise und koordinierte Bewegung des Körpers nicht möglich. Ein Motoneuron ist eine spezialisierte Nervenzelle des zentralen und peripheren Nervensystems, die für die Weiterleitung von Nervenimpulsen an Muskelfasern verantwortlich ist. Nervenzellen können anhand ihrer Funktion in sensible Neurone und Motoneurone unterteilt werden. Der grundsätzliche Aufbau entspricht dem einer normalen multipolaren Nervenzelle.
Grundsätzlich wird die motorische Information über ein sogenanntes erstes Motoneuron vom Gehirn zum Rückenmark geleitet, wo es dann auf das zweite umgeschaltet wird, welches daraufhin das Signal an die Muskelzelle weitergibt, die dann die Bewegung ausführt. Die ersten Neurone laufen in motorischen Bahnen, von denen es die pyramidalen und extrapyramidalen gibt.
Reflexe und Muskelspindeln
Reflexe sind automatische, unwillkürliche Reaktionen des Körpers auf bestimmte Reize, die schon direkt im Rückenmark verschaltet werden. Muskelspindeln in den Muskeln messen kontinuierlich seine Länge. Über afferente Fasern wird bei Dehnung der Spindel ein sensibles Signal ins Rückenmark geleitet. Dort findet eine Verschaltung zu einem alpha-Motoneuron statt, das denselben Muskel innerviert. Über dieses Neuron wird dann eine Muskelkontraktion eingeleitet. Ein solcher Reflex ist ein Eigenrerflex, da er dort, wo er aktiviert wurde, auch seine Reflexantwort ausübt.
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Alpha-Motoneurone können von Interneuronen, den Renshaw-Zellen, gehemmt werden. Diese werden wiederum von denselben alpha-Motoneuronen aktiviert. Das heißt im Umkehrschluss, dass Motoneurone ihre eigene Hemmung veranlassen können. Eine solche Hemmung wird rekurrente Hemmung genannt und wird im Falle der Renshaw-Zellen über den Neurotransmitter Glycin oder auch GABA (gamma-Aminobuttersäure) vermittelt. Diese Renshaw-Zellen sitzen im Vorderhorn des Rückenmarks, wo auch die Verschaltung von erstem auf zweites Motoneuron stattfindet.
Schädigungen der Motoneurone
Schädigungen in den ersten Motoneuronen führen in der Regel zu spastischen Lähmungen, Hyperreflexien und positiven Pyramidenbahnzeichen.
Bei einem positiven Babinski-Reflex streckt sich die Großzehe und die restlichen Zehen beugen oder spreizen sich, wenn über den lateralen Fußrand gestrichen wird.
Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine Erkrankung, bei der es zum Untergang speziell von Motoneuronen kommt und dadurch verschiedene Bewegungen nicht mehr ausführbar sind. Die meisten Fälle treten sporadisch auf, nur weniger oft kommt die ALS familiär gehäuft vor. In einigen Fällen tritt auch eine Mutation des Gens der Superoxiddismutase 1 auf. Es wird als eine der zellulären Mechanismen diskutiert und aktuell erforscht. Das Enzym Superoxiddismutase 1 wandelt das reaktive und schädliche Radikal Superoxid in Sauerstoff und Wasserstoffperoxid um. Therapeutisch ist eine symptomatische Behandlung und nur ein Herauszögern des Verlaufs möglich. Durch Riluzol lässt sich die Lebenszeit durchschnittlich um drei bis vier Monate verlängern.
Lokalisation und Funktion der Motoneurone
Das erste Motoneuron bezieht sich auf ein Neuron im zentralen Nervensystem, das vom Gehirn oder Rückenmark zu einem zweiten Motoneuron”im Rückenmark oder im Hirnstamm verläuft. Das zweite Motoneuron wiederum sendet dann die Nervenimpulse zu den Muskelgruppen, die für die gewünschte Bewegung verantwortlich sind.
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Motoneurone befinden sich im zentralen Nervensystem (ZNS), genauer gesagt im Rückenmark und im Hirnstamm. Die Zellkörper der Motoneurone sind in spezifischen Regionen dieser Bereiche konzentriert, von wo aus sie ihre Axone zu den Muskeln senden, um die Muskelkontraktionen zu steuern.
Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Bei ALS (Amyotrophe Lateralsklerose) kommt es zu einem fortschreitenden Verlust der Motoneurone im zentralen Nervensystem, die für die Steuerung der Muskulatur verantwortlich sind. Dieser Verlust führt zu einer schrittweisen Degeneration der Muskelzellen, was sich durch Muskelschwäche, Muskelatrophie (Abnahme der Muskelmasse), Muskelkrämpfe und Zuckungen sowie Schwierigkeiten beim Sprechen, Schlucken und Atmen bemerkbar macht.
Die Rolle der Muskelspindeln
Muskelspindeln werden als Dehnungsrezeptoren bezeichnet und sind komplexe Sinnesrezeptoren im Skelettmuskel. Über afferente Nervenfasern leiten sie Längeninformationen an das zentrale Nervensystem weiter. Diese Informationen können vom Gehirn als Propriozeption verarbeitet werden. Muskelspindeln sind Mechanorezeptoren, die spezialisierte Muskelfasern enthalten, die sogenannten intrafusalen Fasern, die von einer Bindegewebshülle umschlossen sind. Die Muskelspindeln sind noch komplexer, weil sie von γ-motorischen Neuronen innerviert werden. Wenn die primären Nervenenden durch die Verlängerung des Muskels erregt werden, leiten sie einen Erregungsimpuls an das Rückenmark weiter. Wenn das aktive Gamma-Motorneuron Acetylcholin freisetzt, kontrahieren die Endabschnitte der intrafusalen Muskelfasern und verlängern so die nicht kontraktilen zentralen Abschnitte. Dadurch werden die dehnungsempfindlichen Ionenkanäle der sensorischen Endigungen geöffnet, was zu einem Einstrom von Natriumionen führt.
Steuerung der Gamma-Muskulatur
Es war schwierig, die Gamma-Motorneuronen während normaler Bewegungen aufzuzeichnen, weil sie sehr kleine Axone haben. Gammamotorische Neuronen werden in Abhängigkeit von der Neuheit oder Schwierigkeit einer Aufgabe aktiviert. Die statische Gamma-Aktivität dient als "zeitliche Vorlage" für die erwartete Verkürzung und Verlängerung des rezeptortragenden Muskels. Die dynamische Gamma-Aktivität wird während der Bewegungsvorbereitung proaktiv angepasst, um die Ausführung der geplanten Handlung zu erleichtern. Wenn beispielsweise die geplante Bewegungsrichtung mit einer Dehnung des spindeltragenden Muskels verbunden ist, werden die Ia-Afferenzen und die Dehnungsreflexempfindlichkeit dieses Muskels reduziert. Muskelspindeln spielen eine wichtige Rolle bei der Haltungskontrolle und der Regulierung von Bewegungen.
Molekulare Pathomechanismen bei gestörter inhibitorischer Neurotransmission
Neurotransmitter und ihre Rezeptoren sind für die schnelle Signalweiterleitung im zentralen Nervensystem verantwortlich. Neurologische Erkrankungen können die Folge von Störungen in diesen komplexen Systemen sein. Der Fokus der Forschung liegt auf der Identifizierung von molekularen Pathomechanismen.
Die Neurotransmitter Glycin und Gammaaminobuttersäure, abgekürzt GABA, sind für die schnelle synaptische Inhibition im zentralen Nervensystem verantwortlich. Ihre Zielmoleküle sind die postsynaptisch lokalisierten Membranproteine Glycin- und GABAA Rezeptoren. Glycinrezeptoren finden sich hauptsächlich im adulten Hirnstamm sowie im Rückenmark des Menschen und von Nagetieren.
Hyperekplexie und Glycinrezeptoren
Fokus unserer Forschungsarbeit sind molekulare Mechanismen, die diesen Erkrankungen zugrunde liegen. Ein Schwerpunkt unserer Forschung richtet sich auf die molekularen Veränderungen bei der seltenen Bewegungsstörung Hyperekplexie. Dieser neurologischen Erkrankung liegt eine fehlende oder reduzierte glycinerge Inhibition zugrunde. Typische Symptome dieser Erkrankung sind exzessive Schreckreaktionen, die auch als „Startle Reaktion“ bezeichnet werden, der Verlust der Haltekontrolle und eine Steifheit nach einem unerwarteten akustischen oder taktilen Reiz bei Neugeborenen und im frühen Kindesalter. Bislang können lediglich die Symptome dieser Erkrankung mit einem speziellen Antikonvulsivum behandelt werden.
Wir untersuchen die Signalwege, die dieser seltenen Bewegungsstörung zugrunde liegen, mit Hilfe von Zellkultursystemen und Mausmodellen. Dabei fokussieren wir uns auf Proteinexpression, Proteintransport und Reifung sowie auf die Ionenkanalfunktion. Im Rahmen unserer Forschung identifizierten wir neue Glycinrezeptordomänen, die für die Neurotransmitterbindung, den neuronalen Transport sowie für die synaptische Verankerung essentiell sind. Sie spielen zudem eine entscheidende Rolle für das Rezeptor gating. Diese wichtige Ionenkanaleigenschaft erlaubt Konformationsänderungen nach Transmitterbindung bis hin zur Kanalöffnung.
Glycinrezeptoren als Marker für Panik
Dank der interdisziplinären Zusammenarbeit mit anderen Zentren des Universitätklinikums Würzburg konnten wir Zusammenhänge zwischen Glycinrezeptoren und psychischen Erkrankungen aufdecken. In Zusammenarbeit mit dem Zentrum für Psychische Gesundheit hat unsere Forschungsgruppe eine neue Bedeutung einer Glycinrezeptor-Beta-Untereinheit identifiziert. Im Zuge einer Studie wurden 1.370 Freiwillige mit Hilfe eines Agoraphobic Cognition Questionaire untersucht. Mithilfe dieses Fragebogens zu körperbezogenen Ängsten, Kognition und Verzögerungen wurde der Zusammenhang zwischen erhöhter Angst und Polymorphismen im Glycinrezeptor-Beta-Gen aufgedeckt.
Stiff Person Syndrom
Das Stiff Person Syndrom, abgekürzt SPS, ist eine seltene neurologische Krankheit, die sich durch Steifheit und schmerzhafte Spasmen in den axialen und proximalen Muskeln der Extremitäten äußert. Die Krankheit entsteht durch die Bildung von Autoantikörpern gegen synaptische Proteine. Autoantikörper aus dem Patientenserum binden an die in der Zellmembran lokalisierten Glycinrezeptoren (GlyR).
Ultraweiche Matrixkomposite
Ein neues Projekt unserer Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Etablierung und Charakterisierung von neuronalen 3D-Kulturen in Kompositen. Diese bestehen aus ultraweichen Gelen und Thermoplastgerüsten. Ultraweiche Gele ähneln in ihren mechanischen Eigenschaften Nervengewebe. Sie sind zudem schwer händelbar. Durch die Kombination mit Thermoplastgerüsten kann jedoch die Stabilität der Gele erhöht werden.