Zytoalbuminäre Dissoziation im Liquor: Ursachen, Diagnose und Therapie des Guillain-Barré-Syndroms

Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS) ist eine seltene, aber potenziell schwerwiegende neurologische Erkrankung, die durch eine immunologisch vermittelte Entzündung des peripheren Nervensystems gekennzeichnet ist. Diese Entzündung führt zu einer Demyelinisierung, also einer Schädigung der schützenden Myelinscheiden der Nervenfasern, und kann in schweren Fällen auch die Nerven selbst (Axone) betreffen. Ein typisches diagnostisches Merkmal des GBS ist die sogenannte zytoalbuminäre Dissoziation im Liquor cerebrospinalis, der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit. Dieser Artikel beleuchtet die Ursachen, Diagnose und Therapie des GBS, wobei ein besonderer Fokus auf die Bedeutung der Liquoruntersuchung liegt.

Einführung in das Guillain-Barré-Syndrom

Das Guillain-Barré-Syndrom (GBS), auch idiopathische Polyradikuloneuritis genannt, ist eine akute, autoimmune Neuropathie, die das periphere Nervensystem betrifft. Die Erkrankung kann einen sehr variablen Verlauf nehmen, der von milden Symptomen bis hin zu lebensbedrohlichen Zuständen mit intensivmedizinischer Behandlung reichen kann. Das GBS ist die häufigste Ursache akuter schlaffer Paresen.

Die Erstbeschreibung erfolgte im Jahr 1916 durch die französischen Ärzte Guillain, Barré und Strohl. Der Begriff "Syndrom" deutet darauf hin, dass es sich um eine Krankheit handelt, die durch eine bestimmte Kombination von Symptomen charakterisiert ist.

Ursachen und Risikofaktoren

Die genauen Ursachen des GBS sind bis heute nicht vollständig geklärt. In etwa 75 % der Fälle geht der Erkrankung ein Infekt der oberen Atemwege oder des Magen-Darm-Trakts voraus. Als gesicherte Erreger, die ein GBS auslösen können, gelten Zytomegalieviren (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV) und Mycoplasma pneumoniae. Auch HIV wird als möglicher Auslöser diskutiert.

Häufigster Trigger ist Campylobacter jejuni. Weitere sind CMV, EBV, Hepatitis E- und Zika-Virus sowie Mycoplasma pneumoniae. Die Rolle anderer Pathogene ist unklar. Das gilt auch für SARS-CoV-2. Wegen dessen Neurotropismus wurden bei COVID-19 viele neurologische Beteiligungen beobachtet - auch Fälle von GBS und Miller-Fisher-Syndrom (MFS). Ähnlich ist es bei SARS-CoV-2-Impfungen, die ebenfalls als seltener GBS-Trigger in Verdacht geraten sind.

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In einzelnen Fällen trat das Syndrom nach Impfungen wie beispielsweise Tetanus, Polio, Influenza oder Tollwut auf. Auch bestimmte Medikamente können in seltenen Fällen ein GBS auslösen.

Es wird angenommen, dass dem GBS eine Autoimmunerkrankung zugrunde liegt, bei der IgG- oder IgM-Autoantikörper gegen Ganglioside oder Myelin bzw. gegen die Zellmembranen der Axone des peripheren Nervensystems gebildet werden. Diese Autoantikörper greifen fälschlicherweise körpereigene Nervenstrukturen an und schädigen sie. Nach Infektionen mit C. jejuni geht man heute davon aus, dass der Körper kreuzreaktive Antikörper als Antwort auf die Infektion bildet. Diese Antikörper sollen sich eigentlich gegen das Bakterium richten. Lipooligosaccharide auf der äußeren Membran der Pathogene ähneln den Gangliosiden auf dem Axolemma der peripheren Zellen. Durch diese molekulare Mimikry können die Antikörper ebenfalls mit den Gangliosiden reagieren. Betroffen sind beispielsweise GM1 und GD1a auf peripheren Nerven.

Im Falle des Guillain-Barré-Syndroms wird vermutet, dass das Bakterium auf bisher ungeklärte Weise Lymphozyten und Makrophagen infiltriert und so einen immunologisch-entzündlichen Prozess auslöst.

Symptome und Krankheitsverlauf

Das Guillain-Barré-Syndrom kann in allen Altersklassen auftreten, am häufigsten jedoch bei Erwachsenen zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr. Die jährliche GBS-Inzidenz liegt bei etwa 1-2/100 000 Einwohnern (> Seltene Erkrankungen). Sie nimmt mit jeder Le­bensdekade um etwa 20 % zu und betrifft etwas öfter Männer.

Klinische Symptome manifestieren sich meist ein bis vier Wochen nach einer Infektion der Atemwege oder des Magen-Darm-Trakts. Charakteristisch sind relativ symmetrische schlaffe Paresen, die typischerweise an den unteren Extremitäten beginnen und aufsteigen. Typische Anzeichen sind Schwäche in den unteren Extremitäten und im Beckengürtel, was sich durch Schwierigkeiten beim Aufstehen aus dem Sitzen oder beim Treppensteigen bemerkbar macht. Auch die oberen Extremitäten sind betroffen, mit Schwächen in den proximalen und distalen Muskelgruppen (zum Beispiel Oberschenkel, Hüfte, Oberarme, Schultern bzw. Muskeln, die weiter entfernt sind von Rumpf, Hüfte und Schultern). Muskeldehnungsreflexe sind oft von Beginn an abgeschwächt oder fehlen ganz. Die Lähmungen können sich rasch entwickeln und innerhalb weniger Tage ihren Höhepunkt erreichen. In milden Fällen sind Betroffene noch gehfähig, während in fortgeschrittenen Stadien eine komplette Lähmung aller Extremitäten (Tetraplegie) auftreten kann, begleitet von Atemlähmung und Lähmung der durch Hirnnerven versorgten Schlund- und Rachenmuskulatur. In seltenen Fällen kann die Erkrankung sehr schnell fortschreiten: Innerhalb eines Tages entwickeln die Betroffenen eine aufsteigende Lähmung aller Extremitäten sowie der Rumpf- und Atemmuskulatur (Landry-Paralyse) und müssen binnen Stunden deshalb bereits beatmet werden.

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Neben Paresen berichten viele Patientinnen und Patienten über teils heftige neuralgische Schmerzen. Besonders häufig scheint der Rücken betroffen zu sein, sie können mit oder ohne Sensibilitätsausfälle auftreten.

Eine seltene Variante des Guillain-Barré-Syndroms ist das Miller-Fisher-Syndrom, das sich durch akut auftretende Augenmuskellähmung (Ophthalmoplegie), Ataxie und fehlende Reflexe (Areflexie) auszeichnet.

Aufgrund einer möglichen veränderten Sympathikus- und Parasympathikusaktivität können autonome Störungen entstehen. Diese sind durch viele verschiedene Symptome gekennzeichnet:

• anfallsartige hypertone Blutdruckentgleisungen
• paroxysmale Tachykardien mit Extrasystolen oder anderen Herzrhythmusstörungen
• periphere Vasokonstriktion
• vermehrtes Schwitzen
• Atropin-resistente Bradykardien
• verzögerte Reflextachykardie bei Orthostase
• erheblicher systolischer Blutdruckabfall bei Lagewechselung
• ungewöhnlich starke Empfindlichkeit gegen geringen Volumenmangel
• dramatische, paroxysmale Bradykardien
• Sekundenherztod
• Blasen- und Mastdarmstörungen
• Sehstörungen

Meist erreichen die Symptome nach zwei Wochen ein Maximum und bleiben dann für Tage, Wochen oder Monate auf einem Plateau, bis eine Erholung einsetzt.

Die Erkrankung verläuft phasisch und akut oder subakut innerhalb einiger Wochen. Nach einer Infektion werden erste Serum-Antikörper gegen Ganglioside gebildet. Bereits kurz darauf beginnt die Phase der Progression, gefolgt von der Plateauphase, der Erholungsphase und eventuell der Behinderung. Alle Phasen können sich über Wochen bis Monate ziehen, je nach Schweregrad auch über Jahre.

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Diagnose des Guillain-Barré-Syndroms

Die Diagnose des Guillain-Barré-Syndroms stützt sich auf eine Kombination aus Anamnese, klinischer Untersuchung und verschiedenen diagnostischen Tests. GBS-verdächtig ist demnach eine rasch fortschreitende Muskelschwäche, vor allem in den Beinen, die bei der klassischen sensomotorischen Form von distalen Parästhesien oder Taubheitsgefühlen begleitet wird. Hinzukommen abgeschwächte oder fehlende Muskeleigenreflexe, häufig muskuläre, radikuläre oder neuropathische Schmerzen und autonome Funktionsstörungen wie Brady- sowie Tachykardien und Blutdruckschwankungen. Ein Hirnnervenbefall kann sich mit Fazialisparese, Augenmuskellähmungen, Schluckstörungen oder verwaschener Sprache äußern. Atypische Manifestationen oder seltenere Varianten erschweren die Früherkennung.

Zu den wichtigsten diagnostischen Maßnahmen gehören:

• Anamnese: Erhebung der Krankengeschichte, insbesondere vorangegangene Infektionen oder Impfungen.
• Klinisch-neurologische Untersuchung: Beurteilung von Muskelkraft, Reflexen, Sensibilität und Hirnnervenfunktionen. In der körperlichen Untersuchung können veränderte Reflexe auffallen sowie motorische und sensible Ausfälle.
• Liquoruntersuchung (Lumbalpunktion): Entnahme und Analyse der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit. Ein Kernelement ist die Liquoruntersuchung. Um sie durchzuführen, sollten vorher Gerinnungswerte im Blut bestimmt worden sein. Im Liquor selber fällt meist eine zytoalbuminäre Dissoziation mit mittlerer bis starker Eiweißvermehrung auf. Sie tritt häufig in der zweiten bis vierten Woche auf und liegt zwischen 0,70 und 2,00 g/l. Die Zellzahl ist in der Regel normal; eine Pleozytose bis zu 50 Zellen kann auch beim Guillain-Barré-Syndrom vorkommen. In dem Fall sollten jedoch nochmal alle Differenzialdiagnosen überprüft werden, ob eine andere Erkrankung vorliegen könnte. Wurde zu früh punktiert, kann es sein, dass noch keine Veränderungen feststellbar sind. In dem Fall kann, wenn der begründete Verdacht auf ein GBS, die Punktion nach einiger Zeit nochmal wiederholt werden.
• Elektrophysiologische Untersuchungen (Elektroneurographie, EMG): Messung der Nervenleitgeschwindigkeit und der Muskelaktivität. Typischerweise ist die Nervenleitgeschwindigkeit sowohl der motorischen als auch der sensorischen Anteile verlangsamt. Da nicht alle Nerven zu jedem Zeitpunkt gleich betroffen sind, sollten mehrere Nerven untersucht werden. Weiter auffällig sind eine verlängerte F-Wellen-Latenz und Leitungsblöcke. Sie weisen auf eine Demyelinisierung hin. Auch die Amplituden sind deutlich gemindert.
• Blutuntersuchungen: Zum Ausschluss anderer Erkrankungen und zur Bestimmung von Antikörpern gegen Ganglioside. Umfangreiche Blutuntersuchungen können helfen, andere Differenzialdiagnosen auszuschließen. Wichtig ist dabei auch ein umfangreiches Infektionslabor. Es kann auch auf Antikörper gegen Ganglioside untersucht werden, um die Diagnose zu untermauern. Ebenso können Antikörper gegen verschiedene Pathogene hinweisgebend sein.
• Magnetresonanztomografie (MRT): In unklaren Fällen zur Beurteilung des Rückenmarks und der Nervenwurzeln. Lässt sich die Diagnose nicht klar von anderen Differenzialdiagnosen abgrenzen, wird ein MRT nativ und gegebenenfalls kontrastmittelgestützt durchgeführt.

Die Bedeutung der zytoalbuminären Dissoziation

Die zytoalbuminäre Dissoziation ist ein typischer, aber nicht immer zwingend vorhandener Befund bei GBS. Sie beschreibt ein charakteristisches Muster im Liquor cerebrospinalis, bei dem der Eiweißgehalt erhöht ist, während die Zellzahl (Anzahl der Leukozyten) normal oder nur geringfügig erhöht ist.

• Erhöhter Eiweißgehalt: Der erhöhte Eiweißgehalt im Liquor entsteht durch die Entzündungsprozesse im Bereich der Nervenwurzeln und peripheren Nerven. Die geschädigten Nervenstrukturen setzen Proteine frei, die in den Liquor übertreten.
• Normale oder geringfügig erhöhte Zellzahl: Im Gegensatz zu anderen entzündlichen Erkrankungen des Nervensystems, wie beispielsweise einer Meningitis, ist die Zellzahl bei GBS in der Regel nicht stark erhöht. Dies deutet darauf hin, dass die Entzündung primär die Nervenstrukturen betrifft und nicht das Hirngewebe oder die Hirnhäute.

Es ist wichtig zu beachten, dass eine normale Liquor-Eiweißspiegel ein GBS nicht ausschließen, auch nicht fehlende Anti-Gangliosid-Autoantikörper im Blut. Insbesondere im Frühstadium der Erkrankung kann die zytoalbuminäre Dissoziation noch fehlen und sich erst im Verlauf entwickeln. In solchen Fällen kann eine wiederholte Liquorpunktion erforderlich sein, um die Diagnose zu sichern.

Differentialdiagnosen

Es müssen jedoch andere Differenzialdiagnosen zunächst ausgeschlossen werden. Deshalb sollten zusätzlich mindestens eine Labordiagnostik, inklusive Liquorpunktion, und eine Elektroneurographie gemacht werden. Zu den wichtigen Differentialdiagnosen des GBS gehören:

• chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP)
• Akute Myopathien
• Myasthenia gravis
• Amyloidose, Neuroamyloidose
• Neuroborreliose
• Neurosarkoidose
• Nicht-systemische vaskulitische Neuropathie (NSVN)
• Paraproteinämische Neuropathie
• Rückenmarkserkrankungen (Infarkt, Myelitis, Kompression,…)
• Polio und andere Enteroviren, die eine Poliomyelitis verursachen können
• Meningeosis carcinomatosa/leucaemica
• Hirnstammencephalitis
• Cauda equina Kompression
• axonale subakute rezidivierende Neuropathie mit erhöhtem Liquorlaktat bei PDHcIalpha-Mutation
• Metabolische Störungen wie Hypermagnesiämie oder Hypophosphatämie
• Tick paralysis
• Schwermetalltoxizität wie Arsen, Gold oder Thallium
• Medikamenteninduzierte Neuropathien (bspw.

Therapie des Guillain-Barré-Syndroms

Die Behandlung des GBS zielt darauf ab, die Immunreaktion zu modulieren, die Symptome zu lindern und Komplikationen zu vermeiden. Patienten muss man engmaschig überwachen. Ihr Zustand kann sich binnen Stunden verschlechtern. Schnell entsteht dann eine Notfallsituation mit ausgeprägter Paralyse, Atemversagen und kardiovaskulären Funktionsstörungen. Bis zu 22 % werden innerhalb der ersten Krankheitswoche ­beatmungspflichtig.

Die behandelnde Klinik sollte über intensivmedizinische Versorgungsmöglichkeiten verfügen, da das GBS sich rasch verschlechtern kann. Vitalparameter wie beispielsweise Atemfunktion und Herzrhythmus sollten überwacht werden und alle vier bis acht Stunden kontrolliert werden. Drohen muskuläre Erschöpfung der Atemmuskulatur, sinkt die exspiratorische Vitalkapazität unter 20 ml/kg, der pO2 unter 70 mmHg oder steigt der pCO2 über 45 mmHg, kann eine assistierte Beatmung oder Intubation notwendig werden. Um Folgen der Liegezeit zu vermeiden, sollten Dekubitus- und Thromboseprophylaxen eingeleitet werden. Weitere Behandlungen hängen von den zusätzlichen Symptomen ab.

Die wichtigsten Therapieansätze sind:

• Immunmodulation:
  • Intravenöse Immunglobuline (IVIG): Gabe von Antikörpern, die die schädlichen Autoantikörper neutralisieren sollen. Bei schweren Symptomen, raschem Progress oder, wenn jemand keine 5-10 Meter mehr selbstständig gehen kann, sind intravenöse Immunglobuline (IVIG) oder eine Plasmapherese indiziert. Beide sind gleichwertig, aber IVIG sind leichter zu verabreichen und besser verfügbar.
  • Plasmapherese (Blutwäsche): Entfernung der Autoantikörper aus dem Blut. Für die Plasmapherese gilt als Schema, dass innerhalb von zwei Wochen fünf Austauschbehandlungen durchgeführt werden mit je 1,5 Plasmavolumen.Die Therapie sollte innerhalb der ersten vier Wochen nach Symptombeginn beginnen, am besten aber so früh wie möglich (innerhalb der ersten zwei Wochen). Für die IVIG sollten vorab Kontraindikationen abgeklopft, die Kreatininwerte kontrolliert und ausreichend hydriert werden.
• Unterstützende Maßnahmen:
  • Atemunterstützung: Bei Atemlähmung ist eine künstliche Beatmung erforderlich.
  • Schmerztherapie: Behandlung von neuropathischen Schmerzen mit geeigneten Medikamenten.
  • Physiotherapie und Rehabilitation: Erhalt der Muskelkraft und Beweglichkeit, Wiederherstellung der Selbstständigkeit. Eine Rehabilitation mit Physio-, Ergotherapie und gegebenenfalls Logopädie ist wichtig. Überlastungen sind zu vermeiden. Ein abgestuftes Trainingsprogramm wirkt sich auch günstig auf eine Fatigue aus. Diese belastende GBS-Folge betrifft 60-80 % der Patienten. Gegebenenfalls sollte psychologische Hilfe angeboten werden. Mindestens ein Drittel klagt nach einem Jahr noch über starke Schmerzen.
  • Thromboseprophylaxe: Vorbeugung von Blutgerinnseln bei Immobilität.
  • Psychologische Betreuung: Unterstützung bei der Krankheitsbewältigung.

Kortison ist beim akuten Guillain-Barré-Syndrom nicht wirksam.

Prognose und Rehabilitation

Die Prognose des Guillain-Barré-Syndroms ist generell gut, und die Symptome bilden sich meist innerhalb von Wochen bis Monaten zurück. Allerdings hängt eine vollständige Genesung von Faktoren wie Alter, Beatmungsdauer, Vorerkrankungen und frühzeitiger Behandlung ab. Nur etwa 15 Prozent der Betroffenen erreichen eine vollständige Remission. Viele Patienten leiden langfristig unter neurologischen Defiziten wie Fußheberschwäche oder distalen Sensibilitätsstörungen. Zudem können psychische Folgen auftreten, weshalb eine frühzeitige psychologische und psychiatrische Betreuung wichtig ist. Nach der Akutphase sollte eine medizinische Rehabilitation erfolgen, um die Funktionsfähigkeit zu verbessern und die Lebensqualität zu erhöhen.

Andererseits können nach sechs Monaten 60-80 % wieder selbstständig gehen. Patienten über die relativ guten Erholungsaussichten und das mit 2-5 % niedrige Rezidivrisiko aufzuklären, beugt Angststörungen oder Depressionen vor. Denn die Akutsymptomatik, häufig aus voller Gesundheit, erleben die Menschen oft als traumatisch.

Selbst bei bestmöglicher Therapie sterben 3-10 % der GBS-Patienten, auch noch in der Erholungsphase.

Insgesamt ist die Prognose des GBS in spezialisierten Behandlungszentren und Kliniken mit Erfahrung gut. Etwa 70% der Betroffenen erholen sich mit der Zeit funktionell vollständig. Ca. die Hälfte aller Betroffenen ist jedoch langfristig weniger belastbarer als vor der Erkrankung. Bei 10 bis 20% bleiben zum Teil schwere motorische Behinderungen.

Die Letalität ist jedoch in den letzten Jahrzehnten dank spezialisierter Behandlungszentren auf etwa 3% gesunken.

Fallberichte

Fall 1: Der AkdÄ wurde der Fall einer 66-jährigen Patientin berichtet, bei der neun Tage nach einer ersten Impfung mit Shingrix® zuerst Kribbelparästhesien in beiden Füßen und Unterschenkeln bis zu den Knien auftraten. Am nächsten Tag entwickelten sich auch Missempfindungen in den Fingerspitzen und zunehmende Schwäche der Beine, sodass sie sich notfallmäßig im Krankenhaus vorstellte. Es bestand keine Blasen- oder Mastdarmstörung, ein Infekt oder Fieber in den letzten Tagen/Wochen wurde verneint. Die MRT-Untersuchung der gesamten Wirbelsäule ergab keinen Anhalt für eine spinale Raumforderung, aber eine Signalsteigerung der Cauda-Fasern ohne Kontrastmittelanreicherung. In einer CT-Untersuchung des Kopfes fand sich kein Hinweis auf eine frische intrakranielle Blutung oder Infarktdemarkation. Laborchemisch fanden sich keine wegweisenden Auffälligkeiten sowie keine Hinweise auf eine Vaskulitis, Borrelieninfektion oder Sarkoidose. Die Liquorpunktion sowie die Erregerdiagnostik erbrachten keinen Befund. Zusammenfassend wurde die Diagnose eines Guillain-Barré-Syndroms (GBS) gestellt. Es sprachen insbesondere die aufsteigende Entwicklung der Beschwerden sowie der elektrophysiologische Befund (Verlust von F-Wellen bei Nachweis von A-Wellen) für ein GBS. Zunächst erfolgte die Therapie mit intravenösen Immunglobulinen. Am zweiten Tag kam es zu einer erheblichen Verschlechterung, sodass eine Plasmapherese-Therapie durchgeführt wurde. Hierunter zeigte sich eine eindrückliche Besserung der klinischen Symptomatik der Patienten im Verlauf; insbesondere besserte sich das Kraftniveau der oberen Extremitäten beidseits.

Fall 2: In einem weiteren Fall kam es bei einem 15-jährigen Mädchen etwa einen Monat nach einer Injektion von Encepur® als Auffrischimpfung zu distalen Gefühlstörungen mit Parästhesien und langsam zunehmenden distal betonten Lähmungen. Stehen und Gehen waren unsicher, aber stets noch möglich. Die Infektionsserologie ergab keine weiterführenden Befunde. Ein vorausgehender Infekt war nicht eruierbar. Bei Verdacht auf GBS erfolgte eine Lumbalpunktion, die eine zytoalbuminäre Dissoziation zeigte. Der elektrophysiologische Befund zeigte eine für GBS typische Veränderungen (verlängerte distal motorische Latenzen, leicht herabgesetzte Nervenleitgeschwindigkeit, verzögerte F-Wellen-Latenzen). Im MRT der Wirbelsäule zeigte sich kein Hinweis auf eine Myelitis, aber passend zum GBS eine vermehrte piale Anreicherung des Conus medullaris und der Vorderwurzeln. Unter der Gabe von Immunglobulinen besserten sich der Zustand der Patientin und ihre Mobilität.

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