Amyotrophe Lateralsklerose (ALS): Ursachen, Symptome, Diagnose und Therapie

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine schwere, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems. Dabei verlieren die motorischen Nervenzellen, die für die willkürliche Steuerung der Muskulatur verantwortlich sind, fortschreitend ihre Funktion. Die Erkrankung führt zur fortschreitenden Muskelschwäche, Sprechstörungen, Schluckbeschwerden und Lähmungen. Obwohl die ALS bis heute nicht heilbar ist, gibt es Möglichkeiten, den Krankheitsverlauf zu verlangsamen und die Lebensqualität der Betroffenen zu erhalten.

Grundlagen der ALS

Die ALS wurde erstmalig im Jahr 1869 durch den französischen Neurologen Jean-Martin Charcot beschrieben und als „Amyotrophe Lateralsklerose“ bezeichnet. Er kam zu der Erkenntnis, dass die ALS durch einen Untergang (Degeneration) motorischer Nervenzellen in Gehirn und Rückenmark entsteht.

Bei der ALS kommt es zu einer Degeneration der Motoneurone, die für die Steuerung der Willkürmuskulatur verantwortlich sind. Die Schädigung des ersten Motoneurons (im motorischen Kortex) verursacht eine Spastizität (Bewegungsstörung), während die Degeneration des zweiten Motoneurons (im Myelon) mit Muskelschwäche (Parese), Muskelatrophie (Myatrophie) oder Muskelzuckungen (Faszikulationen) verbunden ist.

Die geschädigten motorischen Nervenzellen (Motoneurone) befinden sich im Gehirn und im Rückenmark. Das “Erste Motoneuron” (“obere Motoneuron”) beginnt im Gehirn und reicht mit einem langen Nervenfortsatz (Axon) bis zum Rückenmark (Myelon). Dort haben sie Kontakt mit den Nervenzellen des “Zweiten Motoneurons” (“unteres Motoneuron”). Das zweite Motoneuron ist durch einen weiteren Nervenfortsatz mit der Muskulatur verbunden.

Der Abbau von Nervenzellen (Neurodegeneration) stellt sich für Menschen mit ALS vor allem als Kraftminderung und Muskelschwäche, Muskelschwund oder Steifigkeit dar. Der Nervenzellverlust hat zur Folge, dass die Mobilität der Hände, Arme, Beine sowie des Rumpfes und der Zunge im Laufe der Krankheit eingeschränkt wird oder verloren geht.

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Nicht betroffen von der ALS sind die Körperwahrnehmung und Sinneswahrnehmungen (Sehen, Hören, Schmecken, Riechen, Gleichgewichtssinn, Tastsinn). Auch die Herzmuskulatur und die Kontrolle von Urin und Stuhl bleiben meist unberührt.

Im fortgeschrittenen Krankheitsverlauf kann es zur vollständigen Lähmung der Skelettmuskulatur kommen. Die ALS zählt daher zu einer der schwersten Erkrankungen des Menschen. Sie ist nicht heilbar, durch eine Behandlung können ihre Symptome jedoch gelindert werden.

Häufigkeit der ALS

In Deutschland leben 6.000 bis 8.000 Menschen mit ALS. Die Erkrankung wird jährlich bei etwa 2.000 Patienten neu diagnostiziert. Die meisten von ihnen sind zwischen 50 und 70 Jahre alt. Das Durchschnittsalter liegt zwischen 56 und 58 Jahren. 10 % erkranken vor dem 40. Lebensjahr. Die jüngsten Patienten sind zwischen 20 und 30 Jahre alt. Männer erkranken etwas häufiger als Frauen.

Die Inzidenz der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) liegt weltweit zwischen 1,4 und 3/100.000. Die Inzidenz in Süddeutschland beträgt 3,1/1 Mio. Die Prävalenz der Erkrankung ist jedoch aufgrund der Lebenserwartung der Patienten von nur 2-4 Jahren nach Diagnosestellung niedrig und wird auf etwa 6-8/100.000 geschätzt. Insgesamt scheinen Inzidenz und Prävalenz weltweit, auch in Deutschland, anzusteigen, wobei die Hauptursache die veränderte demografische Struktur der Bevölkerung ist.

Zelluläre und molekulare Veränderungen bei ALS

In den 1950er-Jahren konnten ALS-Forscher durch mikroskopische Untersuchungen von Gehirn- und Rückenmarksgewebe ALS-typische Ablagerungen von Eiweißen feststellen. Erst seit dem Jahr 2006 ist es gelungen, die molekulare und chemische Zusammensetzung dieser pathologischen Ablagerungen in den motorischen Nervenzellen zu analysieren. Ein hauptsächlicher Bestandteil der Ablagerungen besteht aus dem Eiweiß (Protein) TDP-43. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass sich neben dem TDP-43 auch andere Proteine (z. B. SOD1, FUS) in der motorischen Nervenzelle ablagern können.

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Ein Grundprinzip der ALS besteht darin, dass natürlich vorkommende Eiweiße eine Strukturänderung erfahren - ihre Form ändert sich (Konformationsänderung). Durch die Verformung kommt es zu einer gegenseitigen Anziehung der Eiweiße und es entstehen Zusammenballungen (Proteinaggregate). Nach dem Schneeballprinzip verbinden sich mehr und mehr Eiweiße miteinander. In der Konsequenz ist die Nervenzelle mit Proteinaggregaten überladen und kann ihre Funktion nicht mehr ausüben.

Zentrale Rolle von TDP-43

TDP-43 spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der ALS. Unter normalen Bedingungen befindet sich dieses Protein im Zellkern, wo es an der Regulation der Genexpression beteiligt ist. Bei mehr als 90 % aller Menschen mit ALS wird jedoch eine krankhafte Veränderung dieses Proteins beobachtet: TDP-43 verlässt den Zellkern, lagert sich im Zytoplasma der Nervenzellen ab und bildet dort unlösliche Aggregate.

Die Proteinablagerungen von TDP-43 gehören zu den Hauptmerkmalen der ALS und überschneiden sich pathologisch mit der frontotemporalen Demenz, was die mögliche Kombination beider Erkrankungen erklärt. Studien deuten darauf hin, dass die krankhafte Veränderung von TDP-43 schon Jahre vor dem Auftreten erster Symptome beginnt. Obwohl die genaue Ursache dieser Fehlverarbeitung noch nicht vollständig geklärt ist, gilt TDP-43 als ein zentrales Ziel zukünftiger therapeutischer Strategien zur Verlangsamung oder Verhinderung des Krankheitsprozesses.

Die pathologische Verlagerung von TDP-43 aus dem Zellkern ins Zytoplasma spielt eine zentrale Rolle im Pathomechanismus der ALS. In der normalen, physiologischen Rolle ist TDP-43 ein nukleäres Protein (im Zellkern befindlich), das eine wichtige Funktion im RNA-Metabolismus erfüllt. Kommt es jedoch zu einem Verlust von TDP-43 im Zellkern, resultiert daraus eine Störung des RNA-Stoffwechsels. Diese Dysregulation betrifft alternative Spleißvorgänge (engl. splicing) und reduzierten RNA-Stabilität, die zur neuronaler Dysfunktion beiträgt. Parallel dazu verursacht der Verlust von TDP-43 im Zellkern auch eine Störung der Chromatinstruktur. Dies beeinträchtigt die Genexpression, insbesondere von Genen, die für das Überleben von Motoneuronen essenziell sind. Die Verlagerung von TDP-43 ins Zytoplasma führt außerdem zur Bildung pathologischer Aggregate, die zahlreiche zelluläre Prozesse beinträchtigen. So blockieren sie die Endozytose - die Aufnahme und Verarbeitung extrazellulärer Moleküle. Gleichzeitig führen sie zu einer Hemmung der mitochondrialen Funktion, die für den Energiestoffwechsel der Zelle elementar ist. Die Aggregate können sich zu Einschlusskörpern weiterentwickeln, die oft mit Entzündungsreaktionen einhergehen. Diese Entzündungen schädigen die Zellen zusätzlich, indem sie toxische Mediatoren freisetzen und die Immunantwort aktivieren. Ein weiterer kritischer Aspekt ist die Fähigkeit der TDP-43-Aggregate, von einer betroffenen Zelle auf benachbarte Zellen überzugehen. Dieser Prozess fördert die Ausbreitung der Pathologie innerhalb des zentralen Nervensystems.

Genetische Faktoren bei ALS

Bei 5-6 % aller Menschen mit ALS sind mehrere Familienmitglieder von ALS betroffen - es liegt eine “familiäre ALS” (F-ALS) vor. Die Rolle genetischer Faktoren wird noch unterschätzt, da bei mindestens 10 % aller Patienten, die keine Familiengeschichte einer ALS aufweisen, genetische Veränderungen vorliegen (“genetische ALS”).

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Der Unterschied zwischen familiärer und genetischer ALS liegt in der Familiengeschichte der Erkrankung. Eine familiäre ALS (F-ALS) liegt vor, wenn mehrere Angehörige einer Familie von ALS betroffen sind (oder in der Vergangenheit erkrankt waren). Hingegen wird der Begriff einer „genetischen ALS“ genutzt, wenn eine genetische Veränderung in einem der bekannten ALS-Gene nachgewiesen wird - unabhängig davon, ob weitere Familienmitglieder erkrankt sind oder nicht. Das bedeutet, auch ohne familiäre ALS-Vorgeschichte kann eine genetische ALS diagnostiziert werden, wenn eine entsprechende Mutation vorliegt. Die Begriffe der familiären und genetischen ALS überschneiden sich - sind aber nicht gleichbedeutend.

Das wesentliche Kennzeichen einer F-ALS ist die Erkrankung (oder Vorgeschichte) weiterer Familienmitglieder an einer ALS. Bei einer Familiengeschichte ohne Hinweis auf eine ALS ist grundsätzlich von einer nicht-erblichen Form der ALS auszugehen (“sporadische ALS”, S-ALS). Durch zunehmende wissenschaftliche Erkenntnisse wird jedoch bekannt, dass genetische Faktoren auch bei der sporadischen ALS eine größere Bedeutung haben können.

ALS-Gene

Die Ursachen der ALS werden kontinuierlich weiter aufgeklärt. Seit 1993 wurden über 20 Gene identifiziert, bei denen bestimmte Fehler (Mutationen) zu einer FALS führen können. Die häufigsten Mutationen finden sich in den Genen „C9orf72“, „SOD1“, „FUS“, „TARDBP“ und „TBK1“. Die genetische Diagnostik ohne Familiengeschichte einer ALS bedarf einer sorgfältigen, individuellen Abwägung und ärztlichen Beratung. Dabei ist zu beachten, dass bereits das Wissen um das Vorliegen einer Mutation mit psychosozialen Belastungen für die Betroffenen und/oder die genetisch-verwandten Familienmitglieder bedeuten kann. Gleichzeitig kann der Nachweis einer genetischen Veränderung (insbesondere im SOD1-Gen) mit einer Therapieoption (einer Behandlung mit dem genetischen Medikament Tofersen) verbunden sein.

Bei etwa 25 % der deutschen Patienten mit fALS liegt eine Verlängerung eines Hexanukleotidrepeats im C9orf72-Gen vor. Untersuchungen der pathogenetischen Bedeutung dieses Gens haben bisher gezeigt, dass es für den RNA-Metabolismus verantwortlich ist. Die Mutationen im Gen der zytosolären Form der Kupfer-Zink-Superoxiddismutase (Cu-Zn-SOD) sind seit fast 25 Jahren bekannt; auf ihrer Basis konnte bisher kein überzeugendes pathogenetisches Konzept entwickelt werden, das insbesondere auch für sporadische Formen Relevanz zu haben scheint.

Symptome der ALS

Zu Beginn der ALS nehmen Patienten überwiegend Muskelschwäche (Parese), Muskelschwund (Atrophie) sowie Muskelsteifigkeit (Spastik) wahr. Die individuellen Beschwerden hängen davon ab, welches Motoneuron und welche Muskelgruppe stärker betroffen ist.

Eine Betroffenheit des ersten Motoneurons führt zu einer unkontrolliert gesteigerten Muskelspannung, die sich in Steifigkeit (Spastik) sowie einer verminderten Geschicklichkeit und Feinmotorik äußert. Bei Betroffenheit des zweiten Motoneurons können die Nerven der Muskulatur nur noch eingeschränkt aktivieren, es kommt zu Muskelschwäche und Muskelschwund.

Zu 60 bis 70 % treten die ersten Symptome an den Extremitäten auf. In diesen Fällen bemerken Patienten eine Ungeschicklichkeit der Hände, eine Gangunsicherheit oder eine Schwäche der Beine. Zu 30 bis 40 % stellen sich die ersten Symptome beim Sprechen und Schlucken ein (bulbärer Krankheitsbeginn). Bei diesen Patienten ist die Zungen-, Schlund- und Gaumenmuskulatur beeinträchtigt.

Typische Symptome im Verlauf der ALS

• Mobilitätseinschränkungen: Durch Muskelschwund und Steifigkeit wird die betroffene Extremität fortschreitend gelähmt. Sind zuerst die untern Extremitäten (Beine und Füße) betroffen, bedeutet dies eine zunehmende Gehstörung bis hin zur Notwendigkeit einer Gehstütze oder eines Rollstuhls. Bei den oberen Extremitäten werden das Heben, Tragen, Schreiben, Schneiden, Essen und die Körperpflege fortschreitend beeinträchtigt.
• Sprechstörung (Dysarthrie): Wenn die Symptome an Zunge, Schlund und Gaumen betreffen, kann eine Sprechstörung (Dysarthrie) entstehen. Das Sprechen und die Artikulation fallen immer schwerer bis hin zur Unfähigkeit, verbal zu kommunizieren. In diesem Fall können Kommunikationshilfen notwendig werden.
• Schluckstörung (Dysphagie): Die Schluckstörung beginnt meist mit einer leichten Schwäche oder Steifigkeit der Zungen- und Schlundmuskulatur. Im weiteren Krankheitsverlauf nimmt die Beweglichkeit der Muskulatur ab. Bei einer hochgradigen Schluckstörung ist die Kau- und Schluckmuskulatur schwer oder vollständig gelähmt und das Schlucken von Nahrung kaum oder nicht mehr möglich. Sehr fest oder dünnflüssige Nahrungsmittel bereiten Schwierigkeiten. Eine spezielle Nahrungszusammenstellung oder Ernährungshilfen werden notwendig, um einem Gewichtsverlust entgegen zu wirken.
• Atemfunktionsstörung: Die Einschränkung der Atemfunktion entsteht durch eine Schwäche der Atemmuskulatur am Brustkorb und des Zwerchfells. Je nach Krankheitsverlauf können verschiedene Atemhilfen genutzt werden. Erkrankte gehen zunehmend in eine sogenannte Kohlendioxid-Narkose über, aus der sie dann eines Tages nicht mehr erwachen.
• Weitere Symptome: Meist nur retrospektiv kann der Patient typische Erstsymptome wie fokale - belastungsabhängige oder spontan auftretende - (Wadenmuskeln!) oder globale Muskelkrämpfe und Faszikulationen, manchmal auch eine vermehrte Erschöpfbarkeit, als Zeichen der Erkrankung erkennen. Eine große Anzahl der Erkrankten erinnern sich an Parästhesien, die in der Initialphase bemerkt wurden.

Diagnosestellung der ALS

Die wesentlichen Hinweise für eine ALS ergeben sich bereits durch eine körperliche Untersuchung. Neurologisch ausgebildete Ärzte sind in der Lage, ALS-typische Symptome festzustellen. Typischerweise liegen bei ALS-Patienten keine Gefühlsstörung, Nervenschmerzen oder geistigen Einschränkungen vor.

Ein weiteres Merkmal der ALS-Symptomatik ist die langsame Zunahme der Muskelschwäche oder Steifigkeit. Wenn die schmerzlosen Lähmungen schleichend beginnen und allmählich fortschreiten, ohne dass andere neurologische Beschwerden auftreten, entsteht der Verdacht auf ALS. Die äußerlich erkennbaren Symptome können durch zusätzliche Diagnoseverfahren bestätigt und gemessen werden (Elektromyographie, Elektroneurographie, motorisch-evozierte Potentiale).

Die Diagnose wird klinisch gestellt, aber Labortests und Bildgebung werden in der Regel zum Ausschluss anderer Krankheiten durchgeführt. Klinischer, elektrophysiologischer oder neuropathologischer Nachweis einer Degeneration des 1. und 2. Motoneurons sind erforderlich.

Ausschluss von Krankheiten mit ähnlichen Symptomen

Einige sehr seltene Erkrankungen können ALS-ähnliche Symptome aufweisen. Zu ihnen zählen eine mechanische Schädigung des Rückenmarks (zervikale Myelopathie), Muskelerkrankungen (z.B. Einschlusskörperchenmyopathie), Erkrankungen der peripheren Nerven (motorische Polyneuropathie), bestimmte Formen der Multiplen Sklerose, neurologische Folgeerkrankungen durch Tumore (paraneoplastische Syndrome) und sehr seltene Stoffwechselerkrankungen. Um diese Erkrankungen nachzuweisen oder auszuschließen, stehen verschiedene Untersuchungsmethoden zur Verfügung: Magnetresonanztomographie (Tumor- oder Entzündungserkrankungen des Gehirns und Rückenmarks), Nervenwasseruntersuchung (Infektionen und Autoimmunerkrankungen) oder spezifische Blutuntersuchungen (Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunerkrankungen und bestimmte Tumorerkrankungen).

Ursachen der ALS

Die Ursache der sporadischen ALS ist unbekannt. Der genaue Entstehungsmechanismus der ALS ist unbekannt. Es scheint sowohl auf molekularer, als auch auf genetischer Ebene Pathways zu geben, die in Kombination eine Apoptose der ersten und zweiten Motoneurone verursachen.

Theorien zur zellulären Pathophysiologie der ALS:

1. Die Exzitotoxizität von Glutamat induziert intrazelluläre neurodegenerative enzymatische Prozesse.
2. Die durch Mikrogliazellen vermittelte Aktivierung von Monozyten verursacht die Sekretion proinflammatorischer Zytokine.
3. Spezifische Genmutationen verursachen eine abnorme RNA-Translation, die zu einer intranukleären und zytoplasmatischen Proteinaggregation führt.
4. Es kommt zu einer mitochondrialen Dysfunktion, die es den Neuronen unmöglich macht, sich an oxidativen Stress anzupassen.
5. Intrazelluläre Aggregate beeinträchtigen den axonalen Transport.
6. Ein beeinträchtigter axonaler Transport führt zu einer ineffektiven Aktivierung der neuromuskulären Endplatte.

Therapie der ALS

Trotz intensiver Forschungen gibt es bis heute keine ursächliche Therapie gegen die ALS. Die Therapie orientiert sich dabei an den zunehmenden Beeinträchtigungen der Bewegungsfähigkeit. Eine regelmäßige symptomatische Behandlung ist angezeigt.

• Medikamentöse Therapie: Behandelt wird mit dem Medikament Riluzol. Es verringert im Nervensystem die Menge des Botenstoffs Glutamat. Normalerweise hilft dieser den Nervenzellen, miteinander zu kommunizieren. Bei ALS ist zu viel Glutamat vorhanden. Riluzol wurde mit einem verbesserten Überleben (2-3 Monate) in Verbindung gebracht.
• Gentherapie: Die Forschung entwickelt derzeit Gen-Therapien mit Medikamenten, die auf die genetischen Ursachen von ALS abzielen. Zusätzlich gibt es bei genetischen Ursache noch die Behandlung mit sogenannten Antisense-Oligonukleotiden (ASOs). Diese speziellen Moleküle blockieren Gene, die ALS auslösen.
• Weitere Therapieansätze:
  • Physio- und Ergotherapie sowie Logopädie helfen, Symptome zu mildern und Bewegungen zu unterstützen, die noch möglich sind.
  • Moderne Hilfsmittel erleichtern die Mobilität und verbessern die Kommunikation.
  • Eine Beatmung per Maske kann die geschwächte Atemmuskulatur unterstützen. Ist die Atemmuskulatur hochgradig geschwächt, lässt sich die Atem- oder Hustenarbeit nicht vollständig durch ein Beatmung ausgleichen.
  • Bei einer Störung des Schluckens hilft eine Ernährungssonde (perkutane endoskopische Gastrostomie - PEG) bei der Nahrungsaufnahme.

Das übergeordnete Ziel dieser Therapien ist es, Aktivitäten des täglichen Lebens möglichst lange zu ermöglichen.

Wichtige Aspekte für Patienten und Angehörige

• Patientenverfügung: Der Patientinnenwille in Bezug auf lebensverlängernde Maßnahmen und Betreuung am Lebensende sollte in einer Patientinnenverfügung festgehalten werden, sobald die Diagnose gestellt wird (z. B. zur Einstellung einer Beatmung oder einer enteralen Ernährung über Magensonde oder PEG-Sonde). Die Entscheidung hält man am besten in einer Patientenverfügung fest. Die persönliche Haltung zu lebensverlängernden Maßnahmen beeinflusst maßgeblich das Behandlungskonzept. Sie kann sich im Verlauf der Krankheit ändern. Vielmehr empfiehlt sich, alles wiederholt mit Ärztinnen, Ärzten und Angehörigen detailliert zu besprechen und seine Überlegungen dazu in die Patientenverfügung zu schreiben.
• Kommunikation: Kommunikationssysteme wie etwa Sprachcomputer helfen, wenn Erkrankte nicht mehr sprechen können. Armroboter helfen Erkrankten, die Arme zu bewegen, wenn sie das nicht mehr können. Diese Hilfen sollten vorausschauend eingesetzt werden. So lässt sich soziale Isolation vermeiden. Die Systeme sind zum Beispiel über spezialisierte Sanitätshäuser und Reha-Technik-Fachgeschäfte erhältlich.
• Interdisziplinäres Team: Wenn ein gut kooperierendes interdisziplinäres Team mit dem Patienten arbeitet, profitieren alle Beteiligten davon. Im Rhein-Main-Gebiet ist das Neuron Therapiezentrum mit der Gruppe der Krankheitsbilder SMA vertraut.

Aktuelle Entwicklungen in der ALS-Forschung

Die Forschung im Bereich der ALS schreitet stetig voran. Neue Erkenntnisse über die genetischen und molekularen Ursachen der Erkrankung führen zu vielversprechenden Therapieansätzen. Insbesondere die Entwicklung von Gen-Therapien und Medikamenten, die auf spezifische genetische Mutationen abzielen, bietet Hoffnung auf eine wirksamere Behandlung der ALS in der Zukunft.

Zudem gibt es vielversprechende Forschungsergebnisse zu neuen Wirkstoffklassen, die den Zelltod von Nervenzellen verhindern könnten. Ein Beispiel hierfür ist die Entdeckung der „TwinF Interface Inhibitoren“, die in präklinischen Studien positive Ergebnisse gezeigt haben.

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