Agonisten in der Parkinson-Behandlung

Die Parkinson-Krankheit ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und betrifft fast 2 % aller Erwachsenen über 65 Jahre. Mit der alternden Bevölkerung wird ein weiterer Anstieg der Prävalenz erwartet. Die Erkrankung ist durch den Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra gekennzeichnet, was zu Schwierigkeiten bei der koordinierten Bewegung, wie asymmetrischem Ruhetremor, Rigor und Bradykinesie, führt. Obwohl es keine Heilung gibt, stehen verschiedene pharmakologische Wirkstoffe zur Verfügung, um die motorischen und nicht-motorischen Symptome zu behandeln. Dopaminerge Wirkstoffe sind ein Hauptpfeiler der medikamentösen Therapie, können aber erhebliche Nebenwirkungen verursachen. Nicht-motorische Symptome wie kognitive, schlafbezogene, autonome und sensorische Störungen gewinnen zunehmend an Bedeutung und müssen aufgrund ihrer negativen Auswirkungen auf die Lebensqualität behandelt werden.

Grundlagen der Parkinson-Krankheit

Das idiopathische Parkinson-Syndrom ist eine komplexe neurologische Erkrankung, die durch klassische motorische Merkmale des Parkinsonismus in Verbindung mit pathologischen Merkmalen von Lewy-Körperchen und dem Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Es ist wichtig, das idiopathische Parkinson-Syndrom von nicht-idiopathischen Formen abzugrenzen, die meist sekundär bei anderen zugrunde liegenden Störungen auftreten. Die Symptomatologie der Parkinson-Krankheit ist heterogen und beinhaltet neben den klassischen motorischen Defiziten signifikante nicht-motorische Beeinträchtigungen.

Die genaue Ursache der Parkinson-Krankheit ist weiterhin unbekannt. Die Erkrankung scheint das Ergebnis eines komplizierten Zusammenspiels von genetischen und Umweltfaktoren zu sein. Es gibt zunehmend Hinweise auf die Rolle von Neuroinflammation und oxidativem Stress bei der Pathogenese der Parkinson-Krankheit, obwohl die mechanistischen Details noch weiter untersucht werden müssen.

Medikamentöse Therapie des Parkinson-Syndroms

Aktuell verfügbare medikamentöse Therapieoptionen des idiopathischen Parkinson-Syndroms können lediglich die Symptome der Erkrankung behandeln. Die medikamentöse Therapie hat keinen Einfluss auf die Mortalität und andere Komplikationen wie Demenz oder Stürze. Dennoch kann die symptomatische medikamentöse Behandlung die Lebensqualität der Patienten verbessern. Dopaminerge Medikamente, die die Wirkung von Dopamin im depletierten Striatum ersetzen sollen, bilden derzeit die Hauptstütze der Therapie. Die Medikation sollte eingeleitet werden, wenn Patienten aufgrund ihrer Symptome funktionelle Beeinträchtigungen oder soziale Benachteiligung erfahren. Alle verfügbaren Parkinson-Medikamente greifen an der nigrostriatalen Synapse an.

Anticholinergika

Es gibt eine kleine Anzahl von Medikamenten zur Behandlung von Parkinson, die über nicht dopaminerge Mechanismen wirken. Eine solche Medikamentenklasse sind die Anticholinergika. Beispiele für Anticholinergika sind Benzatropin, Orphenadrin, Procyclidin und Trihexyphenidyl. Der Verlust dopaminerger Neuronen führt zu einer Störung des normalen Gleichgewichtes zwischen Dopamin und Acetylcholin im Gehirn; Anticholinergika können zur Wiederherstellung des normalen Gleichgewichtes zwischen diesen beiden Neurotransmittern beitragen. Obwohl ihre Rolle begrenzt ist und sie heutzutage selten verschrieben werden, können sie einen gewissen Nutzen bei der Verbesserung des Rigors und Tremors bei Parkinson-Patienten erzielen. Sie werden im Allgemeinen bei älteren Patienten oder Patienten mit kognitiven Problemen vermieden, da ein erhöhtes Risiko für kognitive Verschlechterung bei dieser Arzneimittelklasse besteht. Obwohl Mundtrockenheit als Nebenwirkung von Anticholinergika aufgeführt wird, ist bei Patienten, bei denen Speichelfluss ein besonderes Problem darstellt, die verringerte Speichelbildung durch Anticholinergika eine wünschenswerte Wirkung. Ebenso kann der anticholinerge Effekt bei Patienten mit Hyperhidrosis, die bei Parkinson-Patienten im Rahmen der begleitenden autonomen Dysfunktion auftreten kann, wünschenswert sein.

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Amantadin

Hauptvertreter dieser Medikamentenklasse in der Behandlung der Parkinson-Erkrankung ist Amantadin. Es kann zur Behandlung von Rigor, Ruhetremor und manchmal Müdigkeit verwendet werden und eine kurzzeitige Verbesserung der Symptome bewirken. Es kann auch eine niedrigere Levodopa-Dosis ermöglichen, wodurch das Risiko der Entwicklung einer Levodopa-induzierten Dyskinesie verringert wird. Seine nützlichste Eigenschaft ist jedoch wahrscheinlich die Tatsache, dass es verwendet werden kann, um die Schwere von Levodopa-induzierten Dyskinesien zu begrenzen. Amantadin wird zu über 90 % unverändert renal eliminiert, daher kann es bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zur Akkumulation und zu vermehrten Nebenwirkungen kommen. Da Amantadin nur in geringem Maße dialysierbar ist, sollte es nicht bei dialysepflichtigen Patienten eingesetzt werden. Amantadin führt zudem zu einer Verlängerung der QT-Zeit. Wenn der Einsatz von Amantadin in Erwägung gezogen wird, ist die Messung der QT-Zeit daher unverzichtbar.

Levodopa

Goldstandard der medikamentösen Therapie des idiopathischen Parkinson-Syndroms ist weiterhin Levodopa kombiniert mit einem Dopamin-Decarboxylase-Inhibitor. Dopamin kann die Blut-Hirn-Schranke (BHS) nicht überwinden und muss im Zentralnervensystem (ZNS) produziert werden, um im Striatum wirken zu können. Es wird hauptsächlich in dopaminergen Neuronen im Gehirn synthetisiert. Levodopa soll das fehlende Dopamin im geschädigten Striatum ersetzen. Im Gegensatz zu Dopamin ist die Dopaminvorstufe Levodopa in der Lage, die BHS zu passieren, und kann daher oral verabreicht werden. Nach Absorption und Transit durch die BHS wird Levodopa durch das Enzym DOPA-Decarboxylase in den Neurotransmitter Dopamin umgewandelt. Levodopa ist allen anderen Parkinson-Medikamenten in seiner symptomatischen Wirkung überlegen. Üblicherweise erhalten Patienten am Anfang niedrigere Levodopa-Dosen; die Dosis wird dann im weiteren Verlauf hochtitriert, basierend auf dem Ansprechen des Patienten. Die meisten Patienten benötigen eine Dosis im Bereich von 150 bis 1000 mg täglich, aufgeteilt in mehrere Gaben pro Tag. Jedoch resultieren höhere Dosen in einem erhöhten Risiko für beeinträchtigende Nebenwirkungen. Im Allgemeinen setzt die klinische Wirkung von Levodopa schnell ein und kann mehrere Stunden anhalten, insbesondere in den frühen Stadien der Erkrankung. Wenn die Krankheit jedoch fortschreitet, lässt die Wirkung des Arzneimittels in der Regel nach kürzerer Dauer nach, dann sind oft häufigere Gaben über den Tag verteilt notwendig. Levodopa kann in allen Stadien der Erkrankung eingesetzt werden. Orale Standardpräparate (Levodopa kombiniert mit Benserazid oder Carbidopa) stehen als Kapseln oder Tabletten zur Verfügung und weisen eine Bioverfügbarkeit von 90 % auf. Retardpräparate setzen Levodopa verzögert frei. Daher werden die maximalen Plasmakonzentrationen im Vergleich zu Standardpräparaten später erreicht. Die Darreichungsformen werden stetig für den unterschiedlichen Bedarf diversifiziert. So wird in naher Zukunft voraussichtlich auch ein subkutanes Levodopa-Präparat zur Verfügung stehen.

Levodopa ist zwar gut wirksam, hat jedoch erhebliche Nebenwirkungen, die einen wichtigen Aspekt des Leidensdruckes der Patienten ausmachen. Die klassischen Nebenwirkungen von Levodopa sind Übelkeit sowie Schwindel in Zusammenhang mit einer Blutdrucksenkung, die meist vorübergehend sind. Zu beachten ist ein potenzieller Anstieg des Augeninnendruckes. Bei Parkinson-Patienten mit Glaukom sind daher regelmäßige Kontrollen des Augendruckes notwendig. Darüber hinaus kann es zu neuropsychiatrischen Nebenwirkungen kommen wie ein Delir oder die Entwicklung einer Psychose. Längerer Gebrauch kann zu erheblichen motorischen Komplikationen führen, einschließlich Dyskinesien und schweren motorischen sogenannten On-Off-Fluktuationen. Dyskinesien sind unwillkürliche hyperkinetische Bewegungen, die meist dann auftreten, wenn das Arzneimittel die Peak-Dosis erreicht hat. Das sogenannte On-Off-Phänomen bezieht sich auf die Tatsache, dass Patienten mit fortgeschrittener Parkinson-Krankheit schnelle Schwankungen ihrer motorischen Funktion erfahren können. Während des „On”-Zustandes werden die motorischen Symptome relativ gut kontrolliert, aber ein schnelles Nachlassen der Wirkung von Levodopa lässt den Patienten in den „Off”-Zustand zurückfallen, in dem er starke Parkinsonismus-Merkmale aufweist. Diese Schwankungen können als besonders problematisch erlebt werden und den Patienten stark einschränken. Diese Dyskinesien und On-Off-Fluktuationen treten häufig in späteren Stadien der Erkrankung auf und werden zum Teil als „L-Dopa-Spätsyndrom” bezeichnet. Das Auftreten beeinträchtigender Dyskinesien kann durch eine Reduzierung der Levodopa-Dosis behandelt werden.

COMT-Hemmer

Diese Medikamente wirken, indem sie die am Dopaminstoffwechsel beteiligten Enzyme hemmen, wodurch der endogene Dopaminspiegel aufrechterhalten werden soll. Inhibitoren der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) hemmen den Abbau von Levodopa. Sie werden im Allgemeinen nicht als Monotherapie verschrieben, da sie allein nur eine begrenzte Wirkung auf die Parkinson-Symptome haben. Beispiele für COMT-Hemmer sind Entacapon, Tolcapon und Opicapon. Entacapon wird häufig in Kombinationspräparaten zusammen mit Carbidopa und Levodopa verwendet. Es sollte beachtet werden, dass COMT-Hemmer zu einer Verstärkung von Levodopa-induzierten Nebenwirkungen, einschließlich der Dyskinesien, führen können und möglicherweise eine Reduzierung der Levodopa-Dosis erforderlich machen. Zudem können sie neben Mundtrockenheit und Diarrhö zu Lebertoxizität führen. Lebertoxizität ist ein Problem insbesondere bei Tolcapon, das zugleich der effektivste COMT-Hemmer ist. Daher sind bei der Therapie mit Tolcapon stets regelmäßige Kontrollen der Transaminasen erforderlich.

MAO-B-Hemmer

MAO-B ist eines der Hauptenzyme, die am Abbau von Dopamin beteiligt sind. Eine Verringerung der Aktivität dieses Enzyms führt daher zu einer erhöhten dopaminergen Aktivität im Striatum. Die Anwendung von MAO-B-Inhibitoren lindert motorische Symptome bei Parkinson-Patienten und kann als erste Behandlungsoption eingesetzt werden, um den Beginn einer Levodopa-Therapie hinauszuzögern und damit das Risiko von Levodopa-induzierten motorischen Komplikationen zu verringern. Während sie manchmal zur Kontrolle der Symptome im Frühstadium der Erkrankung ausreichen, benötigen die meisten Patienten letztendlich eine zusätzliche Behandlung mit Levodopa. MAO-B-Hemmer können auch in Kombination mit Präparaten auf Levodopa-Basis verwendet werden, um eine Reduzierung der Levodopa-Dosis zu ermöglichen. Häufig verwendete MAO-B-Hemmer sind Selegilin und Rasagilin.

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Dopaminagonisten

Diese Wirkstoffgruppe stimuliert die Aktivität des Dopaminsystems durch Bindung an die dopaminergen Rezeptoren und muss im Gegensatz zu Levodopa nicht erst in Dopamin umgewandelt werden. Dopaminagonisten werden häufig als Ersttherapie bei Parkinson verschrieben, insbesondere bei jüngeren Patienten. Sie können basierend auf den Rezeptorspezifitäten in Ergot-Derivate und Non-Ergot-Derivate eingeteilt werden. Die Ergot-Derivate werden heute allerdings aufgrund ihrer Assoziation mit Herzklappenerkrankungen nur noch selten eingesetzt. Einige dieser Arzneimittel sind in Formulierungen mit kontrollierter oder verzögerter Freisetzung in Form von Tabletten, Pflastern und Injektionen/Infusionen erhältlich. Obwohl Dopaminagonisten bei der Kontrolle der motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit meist weniger wirksam sind als Levodopa, können Dopaminagonisten eingesetzt werden bei leichten Symptomen, bei Levodopa-Unverträglichkeit oder als Zusatztherapie zu Levodopa. Die initiale Behandlung mit Dopaminagonisten birgt im Vergleich zu Levodopa möglicherweise ein geringeres Risiko für Dyskinesien. In der Praxis ist allerdings im weiteren Verlauf der Erkrankung eine zusätzliche Gabe von Levodopa zumeist erforderlich.

Medikamentenpumpen

Damit ein Mittel gleichmäßig wirkt, kann auch eine Medikamentenpumpe eingesetzt werden. Dabei kann der Wirkstoff zum einen über eine tragbare Pumpe kontinuierlich unter die Haut (subkutan) gespritzt werden - ähnlich wie bei einer Insulinpumpe. Eine zweite Möglichkeit kommt infrage, wenn wegen Schluckstörungen eine Ernährungssonde nötig ist. Sie wird durch die Bauchwand direkt in den Magen gelegt (sogenannte PEG-Sonde). Über diese Sonde kann auch eine Pumpe angeschlossen werden, die den Wirkstoff direkt in den Dünndarm abgibt.

Auswahl des richtigen Medikaments

Bei der Wahl des richtigen Medikaments müssen verschiedene Aspekte berücksichtigt werden: Krankheitsstadium, Beschwerdebild und Alter des Parkinson-Patienten. Gleichzeitig sind auch Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Medikaments für den Therapieplan von großer Bedeutung. Es gibt zahlreiche wirksame Medikamente, mit denen die Parkinson-Symptome über viele Jahre sehr gut behandelt werden können. Die Wirkung der derzeitigen Arzneimittel ist bisher nur gegen die Symptome gerichtet und nicht gegen die zugrunde liegende Schädigung der Nervenzellen im Gehirn. Die heute verfügbaren Parkinson-Medikamente können das Ungleichgewicht der Botenstoffe im Gehirn ausgleichen und so die Informationsübertragung von Zelle zu Zelle wieder ermöglichen.

Mögliche Nebenwirkungen und Komplikationen

Besonders ältere Menschen können auf beide Medikamente mit Halluzinationen und Verwirrtheit reagieren. Es kann auch impulsives, zwanghaftes Verhalten auftreten wie etwa eine Kauf- oder Spielsucht, ein Drang nach Essen oder auch nach Sex - oder ständig wiederholte, ziellose Tätigkeiten wie das Ordnen von Gegenständen.

Da die Parkinson-Beschwerden in späteren Krankheitsstadien zunehmen, wird dann meist die Dosis der Medikamente erhöht. Dadurch kommt es auch zu mehr Nebenwirkungen. Oft nehmen Menschen mit Parkinson gegen die Nebenwirkungen oder andere Beschwerden dann weitere Medikamente ein. Dies erhöht wiederum das Risiko für Wechselwirkungen. Manchmal wiegt die Belastung durch die Nebenwirkungen sogar schwerer als der Nutzen der Medikamente. Nach fünf Jahren Medikamenten-Behandlung spüren etwa 20 bis 40 von 100 Menschen mit Parkinson, dass die Wirkung der Mittel nachlässt. Sie beginnt dann stark zu schwanken: Mal können sich die Betroffenen gar nicht mehr bewegen, dann wieder ganz normal. Als Nebenwirkung der Medikamente kann es auch zu unwillkürlichen Bewegungen kommen. Dies ist ein Zeichen dafür, dass in manchen Hirnregionen zu viel Dopamin vorhanden ist.

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Umgang mit Wirkungsschwankungen

Ein Ziel der Behandlung ist dann eine möglichst gleichmäßige Wirkung der Medikamente. Dazu können folgende Maßnahmen ergriffen werden:

• Die Einnahmezeiten und die Häufigkeit der Einnahme ändern
• Retard-Tabletten einnehmen, die den Wirkstoff verzögert freisetzen
• Dosierungen ändern und zusätzliche Medikamente wie COMT-Hemmer, NMDA-Antagonisten, Anticholinergika oder MAO-B-Hemmer einnehmen
• Zusätzlich zu Levodopa einen Dopaminagonisten einnehmen

Durch die Einnahme zusätzlicher Medikamente kann sich die Beweglichkeit wieder verbessern. Es kommt auch seltener zu plötzlicher Bewegungsunfähigkeit. Wie schon beschrieben, können aber mit mehr Medikamenten auch mehr Nebenwirkungen auftreten.

Neue Therapieansätze

Anfang 2024 hat eine Subgruppen-Analyse der PASADENA-Studie angedeutet, dass der alpha-Synuclein-Antikörper Prasinezumab für Betroffene mit schnellerem Krankheitsverlauf in der Frühphase der Erkrankung Vorteile bietet. Mit der PADOVA-Studie haben weitere Forschungsaktivitäten mit Prasinezumab als Zusatzbehandlung zur symptomatischen Standardtherapie begonnen. Aktuelle Analysen aus der open-label Extensionsphase der PASADENA-Studie deuteten darauf hin, dass eine längere Gabe von Prasinezumab über vier Jahre hinweg das Fortschreiten der Erkrankung bei allen behandelten Patientinnen und Patienten verlangsamen könnte. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse bleiben die Forschenden zurückhaltend.

Der GLP-1-Rezeptoragonist Exenatid hat in einer aktuellen Phase-III-Studie keine signifikanten Vorteile hinsichtlich einer Krankheitsmodifikation bei Morbus Parkinson gezeigt. Frühere vielversprechende Daten hatten die Hoffnungen geweckt, dass Exenatid den Krankheitsfortschritt verlangsamen könnte. Die Forschenden betonen, dass der GLP-1-Weg dennoch ein wichtiger Zielmechanismus bleibt.

Empfehlungen zum Einsatz von Ergot-Dopamin-Agonisten

Aufgrund der Häufung von Berichten über Herzklappenfibrosen bei Parkinson-Patienten unter einer Therapie mit Ergot-Dopamin-Agonisten werden in dieser Übersicht Empfehlungen zum Einsatz von Ergot-Dopamin-Agonisten gegeben.

• Alle Patienten, die eine Therapie mit einem Ergot-Dopamin-Agonisten erhalten, müssen hinsichtlich der Möglichkeit der seltenen Nebenwirkung einer Fibrose in Form einer Herzklappenfibrose, einer pleuropulmonalen und retroperitonealen Fibrose aufgeklärt werden.
• Patienten, die an einer Herzklappenerkrankung beliebiger Ätiologie leiden, sollten keine Ergot-Dopamin-Agonisten erhalten.
• Patienten, die in der Vorgeschichte unter einer Therapie mit Ergotamin-Präparaten eine Fibrose in Form einer Herzklappenfibrose, einer pleuropulmonalen und retroperitonealen Fibrose erlitten haben, sollten keine Ergot-Dopamin-Agonisten erhalten.
• Bei Patienten, die neu auf eine Therapie mit einem Ergot-Dopamin-Agonisten eingestellt werden, sollte eine kardiovaskuläre Untersuchung durch einen Kardiologen, einschließlich transthorakaler Echokardiographie, durchgeführt werden. Hierdurch soll eine bereits vorbestehende Herzklappenerkrankung ausgeschlossen werden. Pergolid sollte nur dann noch verwendet werden, wenn eine Behandlung mit einem Non-Ergot-Dopamin-Agonisten nicht oder nicht ausreichend wirksam war oder nicht vertragen wurde.
• Patienten unter einer Therapie mit Ergot-Dopamin-Agonisten sollten halbjährlich einer körperlichen Untersuchung mit Auskultation des Herzens und der Lunge, jährlich einer transthorakalen Echokardiographie unterzogen werden.
• Tritt bei Patienten unter Ergot-Dopamin-Agonisten-Therapie eines der oben genannten Symptome auf, muss unverzüglich eine weiterführende Diagnostik durchgeführt werden. Bestätigt sich der Verdacht auf eine Fibrose, müssen Dopamin-Agonisten sofort abgesetzt werden.
• Es ist bisher unklar, ob die fibrotische Herzklappenveränderung einen Ergot-Agonisten-Effekt oder eine für alle Dopamin-Agonisten gemeinsame Komplikation darstellt. Bei unauffälligem kardialem Befund sehen wir keinen Grund, die Therapie mit einem Ergot-Dopamin-Agonisten auf eine Behandlung mit einem Non-Ergot-Dopamin-Agonisten umzustellen.
• Aufgrund der vermuteten Dosis-Wirkungs-Beziehung des Auftretens fibrotischer Veränderungen sollte jede Dosiserhöhung einer Nutzen-Risiko-Bewertung unterliegen.
• Bis weitere Erfahrungen vorliegen, sollten nach Absetzen der Ergot-Dopamin-Agonisten weitere Kontrollen in zweijährlichen Abständen erfolgen.

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