Opportunistische ZNS-Infektionen: Ein umfassender Überblick

Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) stellen in der Neurologie eine bedeutende Herausforderung dar. Sie können durch diverse virale und bakterielle Erreger ausgelöst werden und sich als Entzündung des Gehirns (Enzephalitis) oder der Hirnhäute (Meningitis) manifestieren. Viele dieser Erkrankungen erfordern eine unverzügliche Behandlung. Opportunistische Infektionen (OI) treten typischerweise bei Patienten mit geschwächtem Immunsystem auf und können auf eine zugrunde liegende Immunschwäche hinweisen.

Einführung

Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über opportunistische ZNS-Infektionen, insbesondere im Kontext von HIV/AIDS und anderen Immunsuppressionszuständen. Er behandelt die Pathophysiologie, die wichtigsten Erreger, diagnostische Verfahren, therapeutische Optionen und präventive Maßnahmen. Ziel ist es, Neurologen und anderen medizinischen Fachkräften eine aktuelle und praxisorientierte Ressource zur Verfügung zu stellen.

Epidemiologie und Risikofaktoren

Zu Beginn der Behandlung von Patienten mit HIV und AIDS waren opportunistische Infektionen des ZNS häufig und mit einer hohen Mortalität verbunden. Nach Beginn der antiretroviralen Therapiemöglichkeiten sank die Inzidenz bereits in den 1990er-Jahren deutlich ab. Die Inzidenz der zu Anfang häufigsten opportunistischen Infektion des ZNS, der Toxoplasma-Enzephalitis, reduzierte sich mit der Verfügbarkeit antiretroviraler Medikamente von 5,7 % in den Jahren 1995/1996 auf 2,2 % in den Jahren 1997/1998. In den letzten zwei Jahrzehnten kam es dann durch die Einführung der hochaktiven antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) zu einem weiteren drastischen Rückgang der opportunistischen Infektionen des ZNS. Die UK Collaborative HIV Cohort (CHIC)-Studie wie auch andere Studien konnten nachweisen, dass die Inzidenz aller ZNS-Komplikationen inklusive der opportunistischen Infektionen von 13,1/1.000 Patientenjahre im Jahr 1996/1997 auf 1,0/1.000 Patientenjahre in 2006/2007 abnahm. Die häufigsten opportunistischen Infektionen waren die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) (0,7/1.000 Patientenjahre), die Toxoplasma-Enzephalitis (0,4/1000 Patientenjahre), gefolgt von der Kryptokokken-Meningitis (0,2/1.000 Patientenjahre).

Opportunistische Infektionen sind ein Anzeichen für ein bereits deutlich reduziertes Abwehrverhalten des Immunsystems bei Menschen mit HIV-Infektion. Etwa ein Drittel der Infektionen treten daher bei CD4+-Zellzahlen unter 200/µl auf. Darüber hinaus sind eine hohe Viruslast, Komorbiditäten gerade bei älteren Menschen mit HIV-Erkrankung, die Resistenz gegen antiretrovirale Medikamente, eine schlechte Adhärenz sowie der Gebrauch von Drogen und Alkoholabhängigkeit additive Risikofaktoren.

Weitere Risikofaktoren für opportunistische ZNS-Infektionen umfassen:

Lesen Sie auch: Demenzforschung: Aktuelle Entwicklungen

• Immunsuppressive Therapien: Chemo- und Immuntherapie, insbesondere nach Organtransplantationen oder bei Autoimmunerkrankungen.
• Hämatologische Malignome: Leukämie und Lymphome.
• Angeborene Immundefekte: Seltene genetische Erkrankungen, die das Immunsystem beeinträchtigen.
• Hohes Alter: Insbesondere in Kombination mit anderen Risikofaktoren.
• Diabetes mellitus und Alkoholismus

Pathophysiologie

Opportunistische Infektionen treten auf, wenn das Immunsystem eines Wirtsorganismus durch eine Grunderkrankung oder deren Behandlung geschwächt ist. Dies ermöglicht es normalerweise harmlosen oder latenten Erregern, sich zu vermehren und schwere Krankheiten zu verursachen. Im ZNS können opportunistische Infektionen zu einer Vielzahl von Pathologien führen, darunter:

• Meningitis: Entzündung der Hirnhäute, oft durch Bakterien, Viren oder Pilze verursacht.
• Enzephalitis: Entzündung des Gehirnparenchyms, meist durch Viren oder Parasiten verursacht.
• Myelitis: Entzündung des Rückenmarks, kann durch Viren oder Bakterien verursacht werden.
• Hirnabszesse: Lokalisierte Eiteransammlungen im Gehirn, typischerweise durch Bakterien oder Pilze verursacht.
• Vaskulitis: Entzündung der Blutgefäße im Gehirn, kann durch Viren oder Bakterien verursacht werden.
• Demyelinisierung: Zerstörung der Myelinscheide, die Nervenfasern umgibt, typisch für die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML).

Gerade nach Initiierung einer cART kommt es häufig zu entzündlichen Erkrankungen des zentralen und peripheren Nervensystems. Da­raus resultierenden Erkrankungen sind sog. inflammatorische Immunrekonstitutionssyndrome (IRIS). Diese IRIS sind extrem schwer von der eigentlichen opportunistischen Infektion abzugrenzen, so dass häufig ein diagnostisches und daraus resultierend therapeutisches Dilemma entsteht.

Wichtige Erreger und ihre Manifestationen

Toxoplasma-Enzephalitis

Die Toxoplasma-Enzephalitis wird durch Reaktivierung einer persistierenden Infektion mit Toxoplasma gondii ausgelöst. Der Beginn ist meist subakut über mehrere Tage bis Wochen, seltener akut innerhalb eines Tages. Fokale neurologische Ausfälle (z. B. Hemiparese, Hemianopsie, Hirnstammsymptome, zerebelläre Ataxie) sind zumeist neben Kopfschmerzen und Fieber die Initialsymptome.

• Diagnostik: Computertomografisch finden sich oft multifokale, ringförmig kontrastmittelaufnehmende Läsionen mit perifokalem Ödem. Die Magnetresonanztomografie (MRT) ist der CT überlegen. Die Polymerase-Ketten-Reaktion für den Nachweis von Toxoplasma gondii aus Liquor oder Serum ist durch eine geringe Sensitivität (25−50 %) bei hoher Spezifität (100 %) gekennzeichnet. Serologische Untersuchungen (ELISA und Immunosorbent-Agglutinations-Assay/ISAGA) auf IgG- und IgM-Antikörper sind bei HIV-Patienten ebenfalls mit einer hohen Rate falsch negativer oder falsch positiver Resultate verbunden. Die Diagnose wird aus der Kombination klinischer und typischer radiologischer Befunde sowie anhand des klinischen und radiologischen Ansprechens auf die bei Verdacht begonnene antiparasitäre Therapie gestellt. Bei mehr als 70 % der Patienten, die wegen des Verdachts auf eine Toxoplasma-Enzephalitis behandelt werden, zeigt sich nach sieben Tagen eine klinische Verbesserung.
• Therapie: Bei klinischem und radiologischem Verdacht auf eine Toxoplasma-Enzephalitis wird mit einer probatorischen Therapie begonnen. Die Standardtherapie besteht aus Pyrimethamin p.o. und Sulfadiazin p.o. Die Effektivität dieser Therapie wird je nach Studie mit 75−89 % angegeben. Bei einer Sulfonamidtherapie sollte Sulfadiazin durch Clindamycin ersetzt werden. Aktuell gibt es keine vergleichende Studie, die die Überlegenheit einer der vorgenannten Therapieoptionen beweist. Zu beachten ist auch, dass es bei der Toxoplasma-Enzephalitis wie bei anderen opportunistischen Infektionen zu einem IRIS mit einer paradoxen Verschlechterung der Symptome nach Beginn der antiparasitären Therapie und der cART kommen kann. Die Rate scheint dabei für ein Toxoplasma IRIS bei 3,5 % zu liegen. Die derzeitige Empfehlung lautet, dass bei einer CD4+-Zellzahl von über 200/µl über mindestens drei bis sechs Monate und fehlender Symptomatik für eine aktive Toxoplasma-Enzephalitis die Sekundärprophylaxe abgesetzt werden kann.

Kryptokokken-Meningitis

Die Kryptokokken-Meningitis ist auch unabhängig von HIV die häufigste invasive Pilzinfektion weltweit. In Deutschland lässt sich bei Patienten mit HIV v. a. Cryptococcus neoformans nachweisen, seltener Cryptococcus gattii.

• Diagnostik: Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis von Cryptococcus-Antigen im Liquor oder Serum. Eine Liquoruntersuchung zeigt typischerweise eine lymphozytäre Pleozytose, erhöhten Proteingehalt und verminderte Glukose. Die Bildgebung kann normal sein oder Hydrozephalus oder Meningitis zeigen.
• Therapie: Die Therapie ist nach wie vor nach den CDC Guide­lines und den DGN Leitlinien mit Amphotericin B oder liposomalem Amphotericin B plus Flucytosin als Induktionstherapie über zwei Wochen zu beginnen. Anschließend erfolgt eine Konsolidierung des Therapieerfolges mit Fluconazol über acht Wochen und eine Erhaltungstherapie mit Fluconazol in reduzierter Dosis über mindestens ein Jahr. Als Komplikation der Erkrankung tritt bei etwa 50 % der Patienten ein erhöhter Hirndruck >25 cm H2O auf. Insofern sollte zu Beginn der Behandlung eine Liquordruckmessung und ggf. ein Ablassversuch erfolgen. Der Druck sollte anschließend alle zwei Tage kontrolliert werden, bis er auf Normalwerte gefallen ist. Alternativ kommt bei sehr gutem Ansprechen der Kryptokokken-Meningitis auf die Induktionstherapie die Anlage einer lumbalen Drainage oder eines permanenten VP-Shunts in Frage. Eine weitere, häufig und potenziell lebensbedrohliche Komplikation stellt das kryptokokkenbedingte IRIS dar, welches je nach Studie in 30−70 % der HIV-Patienten zu finden ist. Radiologisch kommt es beim IRIS zu teilweise flächigen, kontrastmittelaufnehmenden Veränderungen intraparenchymatös oder auch der Meningen, häufig auch zu einer Lymphadenitis. Als Therapie wird die Gabe von Prednison für zwei bis vier Wochen empfohlen.

Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Die PML wird durch die Infektion von Oligodendrozyten durch das JC-Virus ausgelöst. Zu Beginn der HIV-Therapie war die PML eine zumeist letale Erkrankung mit einer Lebensdauer von unter sechs Monaten. Durch die Einführung der antiretroviralen Therapie kam es dann zu einer entscheidenden Besserung der Prognose.

Lesen Sie auch: Einblicke in die Welt der Psychologie

• Diagnostik: Der klinische Beginn ist subakut mit kognitiven Defiziten, visuellen Störungen (Quadrantenanopsie, Hemianopsie), Mono- oder Hemiparesen sowie Sprach- oder Sprechstörungen als häufigste Initial­symptome. Eine Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen und Anfälle kommen in geringerer Häufigkeit vor, wobei eine rein infratentorielle PML möglich ist. Die Kernspintomografie ist sensitiver als das cCT in der Detektion PML-typischer Veränderungen. Typischerweise werden in der T2-Wichtung hyperintense Veränderungen des Marklagers unter Einschluss der U-Fasern gefunden, die sich in der T1-Wichtung hypointens darstellen. Neuere Bildgebungstechniken („b-Value“-diffusionsgewichtete Kernspintomografie; Suszeptibilitätsartefakt-gewichtete Sequenzen) eröffnen bessere diagnostische Möglichkeiten. Ein Direktnachweis der JC-Virus-DNA im Liquor gelingt über eine PCR mit einer Sensitivität von 74−90 % (nested PCR, höhere Sensitivität durch serielle Untersuchungen) und Spezifität von 99 %.
• Therapie: Eine frühe Initiierung einer cART mit bis zu fünf Substanzen inklusive von Fusionsinhibitoren führte zu einer 1-Jahresüberlebensrate von 75 %. Mittlerweile kommt es in etwa der Hälfte der HIV-Patienten mit einer PML nach Initiierung einer cART zu einer Remission ohne weitere Verschlechterung der neurologischen Defizite. Darüber hinaus gab es zunächst Hinweise, dass Cidofovir das Überleben verlängert. Demgegenüber stehen aber mehrere, teilweise randomisierte Studien, die keine Überlegenheit der Kombinationstherapie cART/Cidofovir gegenüber cART allein zeigen konnten. Insofern gibt es derzeit keine Empfehlung für den Einsatz von Cidofovir. Neuere Fallserien zeigten eine mögliche Wirksamkeit von Pembrolizumab (über PD-1 Blockade) und Nivolumab (Checkpoint Inhibitor).

Weitere Opportunistische Infektionen

Neben den oben genannten Infektionen können auch andere Erreger das ZNS bei immungeschwächten Patienten befallen:

• Zytomegalievirus (CMV): Kann Enzephalitis, Myelitis oder Ventrikulitis verursachen.
• Herpes simplex Virus (HSV): Kann Enzephalitis verursachen, insbesondere im Temporallappen.
• Varicella-Zoster-Virus (VZV): Kann Meningitis, Enzephalitis oder Vaskulitis verursachen.
• Mycobacterium tuberculosis: Kann Meningitis oder Tuberkulome im Gehirn verursachen.
• Aspergillus: Kann Hirnabszesse oder Vaskulitis verursachen, insbesondere bei Neutropenie.
• Candida: Kann Meningitis oder Hirnabszesse verursachen, insbesondere bei intravenösem Drogenkonsum.
• Listeria monocytogenes: Kann Meningitis oder Rhombenzephalitis verursachen, insbesondere bei Schwangeren und älteren Menschen.

Diagnostische Verfahren

Die Diagnose opportunistischer ZNS-Infektionen erfordert eine umfassende Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung, neurologische Untersuchung, Bildgebung und Laboruntersuchungen umfasst.

Anamnese und Körperliche Untersuchung

Eine detaillierte Anamnese sollte Informationen über Risikofaktoren, Symptome, Vorerkrankungen und Medikamenteneinnahme erfassen. Die körperliche Untersuchung sollte eine gründliche neurologische Untersuchung umfassen, um fokale neurologische Defizite, Bewusstseinsstörungen oder Meningismus festzustellen.

Bildgebung

• Computertomographie (CT): Kann Hirnabszesse, Hydrozephalus oder Blutungen erkennen.
• Magnetresonanztomographie (MRT): Sensitiver als CT für die Erkennung von Enzephalitis, Myelitis, Demyelinisierung und Vaskulitis.
• Angiographie: Kann Gefäßanomalien oder Vaskulitis darstellen.

Liquoruntersuchung

Die Liquoruntersuchung ist ein wesentlicher Bestandteil der Diagnostik von ZNS-Infektionen. Sie umfasst die Bestimmung von:

• Zellzahl und Differenzierung: Kann Hinweise auf eine bakterielle (granulozytäre Pleozytose), virale (lymphozytäre Pleozytose) oder Pilzinfektion geben.
• Proteingehalt: Erhöht bei den meisten ZNS-Infektionen.
• Glukosegehalt: Vermindert bei bakterieller, tuberkulöser und Pilzmeningitis.
• Erregernachweis: Durch Gram-Färbung, Kulturen, PCR oder Antigen-Nachweis.
• Oligoklonale Banden: Hinweise auf eine intrathekale Antikörpersynthese, z. B. bei Multipler Sklerose oder Neuroborreliose.

Weitere Laboruntersuchungen

• Blutkulturen: Bei Verdacht auf Bakteriämie oder Pilzinfektion.
• Serologische Tests: Zum Nachweis von Antikörpern gegen bestimmte Erreger, z. B. Toxoplasma gondii, HIV oder VZV.
• PCR-Tests: Zum Nachweis von Virus-DNA im Blut oder Liquor, z. B. JC-Virus (PML), CMV oder HSV.
• Biopsie: In seltenen Fällen kann eine Hirnbiopsie erforderlich sein, um die Diagnose zu sichern, insbesondere bei unklaren Läsionen oder Verdacht auf ein Lymphom.

Therapeutische Optionen

Die Behandlung opportunistischer ZNS-Infektionen richtet sich nach dem spezifischen Erreger und dem Immunstatus des Patienten. Zu den wichtigsten Therapieansätzen gehören:

Lesen Sie auch: Thieme Neurologie Aktuell

• Antimikrobielle Therapie: Antibiotika, Virostatika oder Antimykotika, je nach Erreger.
• Antiretrovirale Therapie (ART): Bei HIV-Infektion zur Verbesserung des Immunstatus und zur Reduktion der Viruslast.
• Immunsuppression reduzieren: Wenn möglich, Reduktion oder Absetzen immunsuppressiver Medikamente.
• Immunmodulatorische Therapie: In bestimmten Fällen kann eine Immunmodulation mit Kortikosteroiden oder anderen Immunmodulatoren sinnvoll sein, um eine überschießende Entzündungsreaktion zu kontrollieren.
• Chirurgische Intervention: Bei Hirnabszessen kann eine chirurgische Drainage erforderlich sein.
• Supportive Therapie: Symptomatische Behandlung von Komplikationen wie Hirnödem, Krampfanfälle oder Schmerzen.

Prävention

Die Prävention opportunistischer ZNS-Infektionen ist ein wichtiger Aspekt der Betreuung immungeschwächter Patienten. Zu den wichtigsten präventiven Maßnahmen gehören:

• Impfungen: Gegen impfpräventable Erkrankungen wie Pneumokokken, Meningokokken oder Influenza.
• Prophylaktische antimikrobielle Therapie: Bei bestimmten Risikogruppen, z. B. Trimethoprim/Sulfamethoxazol zur Pneumocystis-Pneumonie-Prophylaxe bei HIV-Patienten mit niedrigen CD4+-Zellzahlen.
• Vermeidung von Risikofaktoren: Reduktion von Drogen- und Alkoholkonsum, sichere Sexualpraktiken.
• Frühe Diagnose und Behandlung von Grunderkrankungen: Optimale Behandlung von HIV, Autoimmunerkrankungen oder Krebserkrankungen.
• Überwachung des Immunstatus: Regelmäßige Kontrolle der CD4+-Zellzahlen bei HIV-Patienten.

tags: #aktuelle #neurologie #opportunistische #zns #infektion