Die alternierende Hemiplegie des Kindesalters (AHC) ist eine seltene neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende Episoden von Hemiplegie (Halbseitenlähmung) gekennzeichnet ist. Diese Episoden können von anderen paroxysmalen Symptomen wie Dystonie, Nystagmus, autonomen Dysfunktionen und epileptischen Anfällen begleitet sein. Die AHC manifestiert sich typischerweise in den ersten Lebensmonaten und kann erhebliche Auswirkungen auf die motorische und kognitive Entwicklung der betroffenen Kinder haben.
Klinische Merkmale und Symptome
Die AHC manifestiert sich typischerweise in den ersten sechs Lebensmonaten. Betroffene Kleinkinder entwickeln episodische Lähmungserscheinungen, die einige Minuten bis mehrere Tage anhalten können. Diese Lähmungen können einseitig, alternierend oder beide Körperhälften betreffend sein. In einigen Fällen kann eine ausgeprägte bulbäre Symptomatik bestehen.
Zusätzlich zu den Lähmungserscheinungen können andere paroxysmale Symptome auftreten, darunter:
- Tonische Episoden
- Fokale oder einseitige Attacken von Dystonie
- Okulomotorikstörungen (z. B. Nystagmus, intermittierendes Schielen)
Ein episodischer Nystagmus oder ein intermittierendes Schielen in den ersten drei Lebensmonaten kann Vorläufer der Krankheitssymptomatik sein.
Triggerfaktoren für die paroxysmalen Symptome können Stress, körperliche Aktivität, Hyperthermie, Hypothermie sowie Infekte sein. Typischerweise sistieren die Symptome mit dem Schlaf, können aber nach dem Aufwachen wieder auftreten, insbesondere bei länger dauernden Attacken.
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Der Verlauf der AHC ist unterschiedlich. Zusätzlich zu den paroxysmalen Symptomen entwickeln die meisten betroffenen Kinder einen kognitiven und motorischen Entwicklungsrückstand sowie zusätzliche neurologische Symptome wie Ataxie, Choreoathetose oder Dysarthrie.
Genetische Ursachen
Die AHC wird hauptsächlich durch heterozygote Mutationen im ATP1A3-Gen verursacht. Diese Mutationen treten typischerweise de novo als autosomal-dominante Missense-Mutationen auf. Das ATP1A3-Gen kodiert für die alpha-3-Untereinheit der Na+/K+-ATPase, die für den Erhalt des elektrochemischen Gradienten der Plasmamembran verantwortlich ist. Die alpha-3-Untereinheit wird exklusiv in Neuronen und Herzmuskelzellen exprimiert.
Mutationen im ATP1A3-Gen wurden bereits früher als ursächlich für den Dystonie-Parkinsonismus mit rapidem Beginn (DYT12) beschrieben, eine Erkrankung, die klinische Überlappungen mit der AHC aufweist. Es gibt jedoch bislang keine eindeutigen Genotyp-Phänotyp-Korrelationen für einzelne Mutationen.
Ein internationales Forscherteam berichtete in Nature Genetics (2012), dass bei drei von vier AHC-Fällen ein genetischer Defekt in einem Natrium-Kalium-Kanal vorliegt. Die Forscher fanden unterschiedliche Mutationen im Gen für den Membrankanal ATP1A3 bei sieben von zehn Patienten. Anschließende Gentests bei 98 weiteren Patienten mit AHC ergaben, dass 74 Prozent eine Mutation im ATP1A3-Gen haben.
Pathophysiologie
Die genauen Pathomechanismen, die dem weiten klinischen Spektrum der ATP1A3-abhängigen Erkrankungen zugrunde liegen, sind trotz intensiver Forschung noch weitgehend unbekannt. Es wird vermutet, dass Mutationen im ATP1A3-Gen zu einer Funktionsstörung der Na+/K+-ATPase führen, was den Transport von Salzen aus und in die Nervenzelle beeinträchtigt. Dies kann die Informationsweiterleitung im Gehirn stören und zu den charakteristischen Symptomen der AHC führen.
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Diagnose
Die Diagnose der AHC basiert in erster Linie auf den klinischen Beobachtungen und der Anamnese des Patienten. Der Gentest auf Mutationen im ATP1A3-Gen kann die Diagnose bestätigen. Es ist wichtig, andere neurologische Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen auszuschließen.
Differentialdiagnose
In der Vergangenheit wurden die Hemiplegien bei AHC oft als Migräne- oder Epilepsievarianten fehlgedeutet. Es ist wichtig, die AHC von anderen Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen zu differenzieren, darunter:
- Migräne mit Aura
- Epilepsie
- Schlaganfall
- Metabolische Erkrankungen
Behandlung
Es gibt derzeit keine Heilung für die AHC. Die Behandlung zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der betroffenen Patienten zu verbessern. Zu den Behandlungsoptionen gehören:
- Medikamente zur Reduktion der Häufigkeit und Schwere der Hemiplegie-Episoden
- Physiotherapie zur Verbesserung der motorischen Fähigkeiten
- Ergotherapie zur Verbesserung der Alltagsfähigkeiten
- Logopädie zur Verbesserung der Sprach- und Kommunikationsfähigkeiten
- Unterstützung bei kognitiven Defiziten
Aktuelle Forschung
Die Forschung zur AHC konzentriert sich auf das Verständnis der Pathomechanismen der Erkrankung und die Entwicklung neuer Behandlungsmethoden. Zu den aktuellen Forschungsbereichen gehören:
- Untersuchung der funktionellen Konsequenzen von ATP1A3-Mutationen in humanen Neuronen
- Identifizierung mutationsspezifischer Pathomechanismen
- Entwicklung von Zell- und Mausmodellen zur Untersuchung der AHC
- Erprobung neuer Medikamente zur Behandlung der AHC
Im Juni 2025 wurde im Fachjournal 'Cell' eine Studie veröffentlicht, die in Zusammenarbeit des Jackson Laboratory, des Broad Institute und der Patientenorganisation RARE Hope entstand. Die Forschenden untersuchten, ob pathogene ATP1A3-Mutationen, die in rund 70 % der AHC-Fälle ursächlich sind, mithilfe von Prime Editing und Base Editing in Zell- und Tiermodellen gezielt korrigiert werden können.
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Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass eine postnatale Prime-Editing-Genkorrektur im Gehirn nicht nur molekulare Defekte behebt, sondern auch anfallsartige Ereignisse in AHC-Mausmodellen reduziert. Dies stellt einen relevanten Schritt für die präklinische Epilepsieforschung bei genetisch bedingten Erkrankungen mit Anfallsgeschehen dar.
Bedeutung der Forschung
Die Identifizierung der primären genetischen Ursache der AHC und der Nachweis der genetischen und klinischen Überlappung mit dem Dystonie-Parkinson-Syndrom sind von entscheidender Bedeutung. Durch weitere grundlagenwissenschaftliche Untersuchungen wollen Forscher die Krankheitsmechanismen der AHC besser verstehen und klären.
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