Alzheimer: Ursachenforschung und Fortschritte im Verständnis der Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit, benannt nach dem deutschen Psychiater Alois Alzheimer, ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigungen und Verhaltensänderungen gekennzeichnet ist. Weltweit sind über 26 Millionen Menschen betroffen, vor allem im Alter von über 65 Jahren. In Deutschland leiden etwa 1,2 Millionen Menschen an Demenz, wobei zwei Drittel von ihnen an Alzheimer erkrankt sind. Trotz intensiver Forschung sind die genauen Ursachen noch immer nicht vollständig geklärt.

Pathologische Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten

Kennzeichnend für die Alzheimer-Krankheit ist der langsam fortschreitende Untergang von Nervenzellen und Nervenzellkontakten im Gehirn. Im Gehirn von Alzheimer-Kranken sind typische Eiweißablagerungen (Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen) festzustellen, die Nervenzellen zerstören und den Informationsfluss im Gehirn unterbrechen. Neuronen, also die Nervenzellen, sterben überproportional ab und die Synapsen-Netzwerke brechen zusammen.

Amyloid-Plaques: Verklumpungen von Beta-Amyloid-Peptiden

Proteinablagerungen im Gehirn, bestehend aus Beta-Amyloid-Peptiden, sind eine der auffälligsten Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Diese amyloiden Plaques und auch kleinere Aggregate von Beta-Amyloid-Peptiden werden als eine Ursache für Alzheimer diskutiert. Das Alzheimer-Protein Beta-Amyloid entsteht durch die Spaltung von Vorläuferproteinen - ist dieser genau regulierte Prozess gestört, wird vermehrt Beta-Amyloid produziert. In gesunden Nervenzellen wird beispielsweise das C-terminale Peptid - eine wichtige Zwischenstufe bei der Entstehung von Beta-Amyloid - stets effektiv abgebaut und somit die Bildung von Alzheimer-Plaques verhindert. Diese Säuberung der Nervenzellen von Zwischenstufen des Beta-Amyloids geschieht über einen Prozess, der Autophagozytose genannt wird. "Bei der Autophagozytose baut die Zelle eigene Bestandteile aber auch Eindringlinge von außen wie etwa Viren oder Bakterien ab", beschreibt Prof. Dr. Jochen Walter von der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Bonn. Ist die Autophagozytose in Nervenzellen gestört, häuft sich Beta-Amyloid an.

Tau-Fibrillen: Veränderungen des Tau-Proteins

Das Typische der Alzheimer-Krankheit besteht darin, dass das Absterben von Nervenzellen mit der Bildung von abnorm veränderten Bruchstücken des Tau-Proteins einhergeht, die sich in Form von Fäserchen in den Nervenzellen des Gehirns ablagern.

Neue Erkenntnisse: Störung im Lipidstoffwechsel als Auslöser

Wissenschaftler haben nun möglicherweise einen neuen Auslöser für diese charakteristischen Veränderungen im Gehirn gefunden: eine Störung im Lipidstoffwechsel. Denn zu viele Lipide in der Zellmembran von Neuronen können die Bildung von Alzheimer-Peptiden begünstigen. Eine Ursache für die Störung der Autophagozytose und somit für die vermehrte Entstehung von Beta-Amyloid ist eine Veränderung im Lipidstoffwechsel der Nervenzellen. Das haben Wissenschaftler des Krankheitsbezogenen Kompetenznetzes Degenerative Demenzen mit finanzieller Unterstützung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) herausgefunden. "Wenn bestimmte Bestandteile der Zellmembran, die sogenannten Sphingolipide, übermäßig vorhanden sind, blockieren sie den natürlichen Prozess der Autophagozytose", so Professor Walter. Die Folge: Eiweiße, darunter auch das C-terminale Peptid, können nicht mehr effektiv per Autophagozytose abgebaut werden und das gefährliche Beta-Amyloid sammelt sich an. Zugleich aktivieren zu viele Sphingolipide ein bestimmtes Enzym, die y-Sekretase, deren Funktion darin besteht, das gefährliche Beta-Amyloid vom C-terminalen Peptid abzuspalten. Sphingolipide begünstigen somit die Entstehung von Alzheimer-Proteinen auf zwei Wegen. "Wir schließen daraus, dass den charakteristischen Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten möglicherweise eine Störung im Lipidstoffwechsel zugrunde liegt", sagt Professor Walter.

Lesen Sie auch: Informationen für Alzheimer-Patienten und Angehörige

Die Rolle der Sphingolipide

Sphingolipide sind in Nervenzellen an der Übertragung von Signalen und der Interaktion einzelner Zellen beteiligt. Sie sind wichtige Bestandteile der Zellmembran, aber auch von Membranvesikeln, die für den Prozess der Autophagozytose notwendig sind. Doch zu viele Sphingolipide stören den kontrollierten Einweißabbau in der Zelle, so das Ergebnis von Zellkulturexperimenten. "Zum einen haben wir Nervenzellen quasi mit Sphingolipiden gefüttert. Zum anderen haben wir Zellen von Patienten untersucht, die aufgrund eines genetischen Defektes übermäßig viele Lipide in der Zellmembran einlagern", erklärt Professor Walter. Patienten mit einer solchen Lipidspeicherkrankheit zeigen Symptome, die auch für Alzheimer-Patienten typisch sind. In beiden Untersuchungen wurde deutlich: Zu viele Sphingolipide stören den Proteinabbau der Zellen. "Die Sphingolipide reduzieren vor allem den Abbau des C-terminalen Peptids, sodass sich mehr schädliches Beta-Amyloid anhäufen kann", so Professor Walter.

Symptome und Diagnose

Zum Krankheitsbild gehören Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, Sprachstörungen, Störungen des Denk- und Urteilsvermögens sowie Veränderungen der Persönlichkeit. Diese Störungen sind bei den Betroffenen unterschiedlich stark ausgeprägt und nehmen im Verlauf der Erkrankung zu. Die Alzheimer-Krankheit führt zu einer Schrumpfung bestimmter Bereiche des Gehirns. Diese Schrumpfung kann mithilfe von MRT (Magnet-Resonanz-Tomographie) oder CT (Computer-Tomografie) sichtbar gemacht werden.

Die Diagnose von Demenzerkrankungen lässt sich bei den meisten Betroffenen mit einfachen Mitteln stellen. Auch die Alzheimer-Krankheit kann mit geringem diagnostischen Aufwand gut erkannt werden. Die Ärztin oder der Arzt muss bei Patientinnen und Patienten mit Störungen des Gedächtnisses, der Orientierung, der Sprache oder des Denk- und Urteilsvermögens eine sorgfältige Untersuchung durchführen, um behebbare Ursachen dieser Leistungsstörungen auszuschließen, einen individuell abgestimmten Behandlungsplan zu entwerfen und die Betroffenen und ihre Familien aufzuklären und zu beraten. Sofern Warnsignale vorliegen, zum Beispiel Vergesslichkeit für wiederkehrende Ereignisse und alltägliche Begebenheiten, Wortfindungsstörungen oder Orientierungseinbußen, sollte ein Arzt aufgesucht werden. Gerade bei leichten, beginnenden Einbußen ist es empfehlenswert, - nach Absprache mit dem Hausarzt - einen Facharzt (Neurologe bzw. Psychiater) oder eine Gedächtnissprechstunde aufzusuchen.

Untersuchungen zur Diagnose

Erhärtet sich der Verdacht einer Alzheimer-Erkrankung im Arztgespräch, werden unterschiedliche Untersuchungen und Tests durchgeführt, um eine gesicherte Diagnose zu stellen. Die Diagnose kann nur durch eine:n Ärzt:in bestätigt werden und ist wichtig, um weitere Schritte einleiten zu können. In einem ersten Schritt werden u. a. besprochen und getestet:

• Krankheitsgeschichte: Welche Vorerkrankungen bestehen? Welche Medikamente werden eingenommen?
• Gedächtnisleistung: Standardisierte Tests und Fragebögen helfen bei der Einschätzung. Rechen- und Gedächtnisaufgaben geben Aufschluss.
• Körperliche Verfassung: Wie ist der allgemeine Gesundheitszustand? Wie steht es um die Ergebnisse von Blut- oder Fitnesstests?

Die häufigsten Tests sind:

Lesen Sie auch: Kinder-Alzheimer: Ein umfassender Überblick

• Mini-Mental-Status-Test (MMST oder MMSE)
• Montreal-Cognitive-Assessement-Test (MoCa-Test)
• Demenz-Detektion (DemTect)

Im weiteren Verlauf der Diagnosefindung können weitere Untersuchungsverfahren zum Einsatz kommen:

• Bildgebende Verfahren: Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) können Aufschluss darüber geben, ob möglicherweise andere Ursachen als Alzheimer die Gedächtnisprobleme verursachen (z. B. Tumor, Durchblutungsstörungen). Diese können dann behandelt werden. Die Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) und Positronen-Emissionstomografie (PET) sind neuere Verfahren, die besonders im Frühstadium einer Alzheimererkrankung zu einer gesicherten Diagnosefindung beitragen können. Mit diesen Verfahren ist es möglich, z. B. die typischen Eiweißablagerungen im Gehirn sichtbar zu machen oder auch einen verringerten Zuckerstoffwechsel nachzuweisen.
• Zudem können Blut und Nervenwasser (Liquor) im Labor untersucht werden. Damit lassen sich zum einen auch andere Ursachen für die Gedächtnisprobleme, wie z. B. ein Mangel an Vitamin B12, ausschließen. Zum anderen können im Nervenwasser die Beta-Amyloide und Tau-Proteine analysiert werden, die bei einer Alzheimer-Erkrankung charakteristisch verändert sind.

Steht die Diagnose dann abschließend fest, werden immer wieder Tests durchgeführt, um den Fortschritt zu beobachten.

Therapieansätze und Fortschritte

Lange Zeit standen den Patienten nur bestimmte Medikamente zur Verfügung, die den Verlauf der Krankheit allenfalls verzögern konnten bzw. sollten. Dazu gehören Antidementiva wie Cholinesterase-Hemmer und Glutamat-Antagonisten. Diese können einzelne Symptome lindern, jedoch nicht den Krankheitsprozess aufhalten. Teils massive Nebenwirkungen und die begrenzte Wirksamkeit schränken ihren Nutzen zusätzlich ein. Parallel dazu haben sich zahlreiche begleitende Therapien etabliert: Ergotherapie, Musik- und Kunsttherapie, Gedächtnistraining, Bewegungsangebote, Psychotherapie und soziale Betreuung.

Neue Medikamente: Lecanemab und Donanemab

Im Juli 2023 erhielt Lecanemab unter dem Handelsnamen Leqembi die Zulassung in den USA, mittlerweile ist das Medikament, das als Infusion verabreicht wird, nach langer Diskussion auch in der EU zugelassen. Es handelt sich dabei um einen monoklonalen Antikörper, der gezielt Amyloid-Ablagerungen bekämpfen soll. Das Medikament darf allerdings nur in sehr frühen Stadien der Erkrankung verabreicht werden, so dass von den über 1,2 Millionen von der Demenz-Form Alzheimer-Demenz Schätzungen zufolge nur rund 20.000 Patienten infrage kommen können. Darüber hinaus kann Lecanemab zu erheblichen Nebenwirkungen führen bis hin zur Todesfolge, ist organisatorisch sehr aufwändig (die Patienten müssen aus Sicherheitsgründen immer wieder zu MRT-Untersuchungen) und extrem teuer, denn die Lecanemab-Therapie schlägt mit rund € 26.500,- pro Patient und Jahr zu Buche.

Ein großes Potenzial zeigt auch der Wirkstoff Donanemab, der ebenfalls Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn entfernt und im Juli 2024 in den USA zugelassen wurde. Bei 75 Prozent der Studienteilnehmer:innen, die das Medikament in einem frühen Stadium der Krankheit erhielten, waren die Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn nach 76 Wochen Therapie fast vollständig abbaut. Auch wenn der Wirkstoff den Krankheitsverlauf weder umkehren noch gänzlich stoppen kann, besteht doch die Hoffnung, dass er den geistigen Verfall der Krankheit verzögert. Sowohl Lecanemab als auch Donanemab sind jedoch Wirkstoffe, die ausschließlich an Menschen mit Alzheimer im frühen Stadium gerichtet sind, wenn Symptome die Alltagstätigkeiten der Betroffenen noch wenig beeinträchtigen.

Lesen Sie auch: Alzheimer und Demenz im Vergleich

Transkranielle Pulsstimulation (TPS)

Als die Transkranielle Pulsstimulation (TPS) 2021 erstmals einer breiten Öffentlichkeit vorgestellt wurde, war sie noch ein wenig bekanntes Pionierverfahren, auch wenn ihr über 30 Jahre Forschungs- und Entwicklungs-Arbeit vorausgingen. Heute - nur wenige Jahre später - hat sich dieses nicht-invasive Hirnstimulationsverfahren in der wissenschaftlichen Fachwelt bereits einen Namen gemacht und zählt zu den innovativsten und hoffnungsvollsten Therapie-Optionen, zumal die Behandlung rein ambulant und nahezu völlig nebenwirkungsfrei ist. Auch die Kosten betragen in der Relation etwa zu Lecanemab nur einen Bruchteil. Die TPS gilt daher mittlerweile als eine der vielversprechendsten Therapien bei Alzheimer-Demenz. Über 50 wissenschaftliche Studien und Untersuchungen belegen die Wirksamkeit und Sicherheit der Methode zunehmend. Inzwischen haben mehr als 15.000 Patienten weltweit von der TPS profitiert - mit positiven Effekten auf Gedächtnis, Orientierung, Stimmung und Lebensqualität über lange Zeiträume hinweg. Auch das erste Ziel der TPS, nämlich den Krankheitsverlauf tatsächlich aufzuhalten bzw.

Anti-Amyloid-Therapie: Verbesserungspotenzial

Nach Jahren des Stillstands und der Rückschläge hat das Feld eine ziemliche Dynamik bekommen. Die neuen Anti-Amyloid-Medikamenten bieten erstmals die Möglichkeit, gegen die Ursachen von Alzheimer vorzugehen. Die traditionellen Therapien wirken ja nur symptomatisch. Sie lindern die Beschwerden, verhindern jedoch nicht, dass die Erkrankung im Gehirn voranschreitet. Die Situation ändert sich durch die neuen Medikamente. Zwar sind sie kostspielig, ihr Einsatz aufwändig und sie können die Erkrankung nicht aufhalten. Doch sie verlangsamen etwas deren Verlauf und den Abbau der geistigen Fähigkeiten. Das ist ein echter Fortschritt. Anderseits muss man abwarten, wie sich diese neue Therapie in der Praxis bewährt. Es handelt sich um künstlich hergestellte Antikörper, die bislang per Infusion verabreicht werden müssen. Über die Blutbahn gelangen sie ins Gehirn und binden an das Amyloid. Diese molekulare Markierung hat eine Signalwirkung auf Immunzellen des Gehirns, die das Amyloid daraufhin beseitigen. Man geht jedenfalls davon aus, dass dies der relevante Prozess ist. Tatsächlich weiß man das nicht ganz genau.

Dafür gibt es mehrere Ansatzpunkte. Zum einen gilt es, diese Antikörper zu optimieren. Dabei geht es einerseits darum, dass sie in möglichst großer Menge ins Gehirn gelangen. Das ist nicht selbstverständlich, denn das Gehirn hat eine natürliche Barriere, die es zu überwinden gilt. Im Zuge der Alzheimer-Erkrankung verkleben einzelne Amyloid-Moleküle zu immer größeren Aggregaten. Je nach Größe sind diese in Lösung oder lagern sich als sogenannte Plaques im Gehirn ab. Es gibt daher ein weites Spektrum an Amyloid-Formen, das sich im Verlauf der Erkrankung verändert und sich auch von Patient zu Patient in einem gewissen Maße unterscheidet. Nach allem was wir wissen, sind manche dieser Amyloid-Formen schädlicher als andere. Solche Amyloid-Aggregate sind komplexe molekulare Gebilde. Die unterschiedlichen Antikörper, die man bisher getestet hat, binden an verschiedene Stellen und an Amyloid-Aggregate unterschiedlicher Größe. Was optimal wäre, um das Amyloid möglichst effektiv zu beseitigen, weiß man noch nicht. Das könnte auch von der Krankheitsphase abhängen, weil sich das Spektrum an Amyloid-Formen im Verlauf der Erkrankung verändert. Um hier weiterzukommen, wären Studien hilfreich, die verschiedene Antikörper unter einheitlichen Bedingungen miteinander vergleichen. Und man benötigt auch Untersuchungen der molekularen Struktur der verschiedenen Amyloid-Formen.

Prävention und Früherkennung

Diese Erkenntnisse der Neurowissenschaftler könnten zukünftig doppelt genutzt werden - zur Prävention und zur Früherkennung von Alzheimer. So könnten die übermäßigen Sphingolipide als Ansatzpunkt für neue präventive Maßnahmen dienen. Professor Walter: "Wenn wir beispielsweise den Abbau von überzähligen Sphingolipiden in Nervenzellen gezielt stimulieren könnten, könnte dies gegebenenfalls die Entstehung schädlicher Beta-Amyloid Peptide verhindern." Aber die Ergebnisse bieten vielleicht auch die Möglichkeit für eine Früherkennung von Alzheimer. Denn fallen Alzheimer-Patienten erstmals durch ihre Vergesslichkeit auf, hat sich ihr Gehirn meist schon über Jahre hinweg verändert. Deshalb werden verschiedene Biomarker gesucht, um Personen im Frühstadium einer Alzheimer-Demenz beziehungsweise mit einem erhöhten Risiko für Alzheimer zu identifizieren. "Veränderungen im Lipidstoffwechsel und eine erhöhte Lipidkonzentration in Membranen könnten möglicherweise frühzeitig auf eine Alzheimer-Erkrankung hinweisen", sagt Professor Walter. Für beide Ansätze sind allerdings noch umfangreichere Studien nötig.

Lebensstilanpassungen zur Prävention

Im Rahmen der Sekundärprävention können Lebensstilanpassungen und die Vermeidung von Faktoren, die eine Alzheimer-Erkrankung fördern, zu mehr Gehirngesundheit beitragen. In der Regel spielen diese insbesondere in frühen Stadien, wie der leichten kognitiven Störung („mild cognitive impairment“, MCI) eine wichtige Rolle. Aber auch Menschen ohne Beschwerden können von solchen Lebensstilveränderungen als Maßnahmen der Primärprävention profitieren: Alzheimer-Symptome treten häufig erst Jahrzehnte nach Entstehung der charakteristischen Eiweißablagerungen im Gehirn auf. Folgende Lebensstilanpassungen können zu mehr Gehirngesundheit beitragen:

• beugt Inaktivität des Gehirns vor.
• können das Alzheimer-Risiko um 30% senken.
• halten das Gehirn aktiv und können die Lebensqualität erhöhen.
• um je nach Situation einem Hörverlust entgegenzuwirken.
• hilft, den Bluthochdruck zu reduzieren.
• um Risikofaktoren zu minimieren.
• um das Wohlbefinden zu steigern.

Die neotivCare App: Früherkennung durch sensitive kognitive Tests

Die App neotivCare ist darauf ausgelegt, frühzeitig ein aussagekräftiges Bild der Gedächtnisleistung zu erstellen und somit eine rechtzeitige Intervention zu ermöglichen. Das Team am DZNE entwickelte deswegen gemeinsam mit der Universität Magdeburg und dem Magdeburger Start-Up neotiv eine App, die darauf ausgelegt ist, die Frühzeichen der Erkrankung zu erkennen und somit eine rechtzeitige Intervention zu ermöglichen. Die App namens „neotivCare“ enthält eine Reihe sensibler kognitiver Tests, die spezifische Gehirnregionen ausleuchten und auf subtile kognitive Veränderungen hinweisen. Diese Tests sind darauf ausgelegt, frühe Anzeichen von Alzheimer zu erkennen, die in herkömmlichen Tests möglicherweise nicht erfasst werden. Ein wesentliches Merkmal der App ist ihre Praktikabilität. Patienten und Patientinnen können die Tests in ihrer eigenen Zeit und Umgebung durchführen, was den Aufwand für Arztbesuche und aufwändige Tests reduziert. Die Ergebnisse werden dem behandelnden Arzt oder der Ärztin zur Verfügung gestellt, der basierend auf diesen entscheiden kann, ob weitere Untersuchungen notwendig sind. „Unsere Tests sind so entwickelt, dass sie in der Praxis eines niedergelassenen Arztes angewendet werden können, ohne dass eine aufwendige vor-Ort-Untersuchung notwendig ist“, erklärt Düzel. „Niedergelassene Ärzte und Ärztinnen sollen diese App verschreiben können, damit die Patienten und Patientinnen ausreichend Zeit haben, die Tests zu Hause durchzuführen. Die App wird bereits weltweit in klinischen Studien verwendet. In Deutschland wird „neotivCare“ bereits in Pilotprojekten mit einigen Krankenkassen eingesetzt und hat in einer größeren Studie mit über 700 Patienten und Patientinnen vielversprechende Ergebnisse gezeigt.

tags: #alzheimer #aber #kein #fortschritt