Alzheimer-Ausbreitung im Gehirn: Stadien, Subtypen und die Rolle der Mikroglia

Die Alzheimer-Krankheit ist eine verheerende neurodegenerative Erkrankung, die durch einen fortschreitenden Verlust der geistigen (kognitiven) Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Gedächtnisprobleme und Orientierungsschwierigkeiten sind nur einige der Symptome, die den Alltag der Betroffenen zunehmend erschweren. Obwohl Alois Alzheimer bereits vor fast 120 Jahren Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn seiner Patientin Auguste Deter als Ursache der „Krankheit des Vergessens“ vermutete, gibt es bis heute keinen Beweis dafür. Die Forschung konzentriert sich auf das Verständnis der komplexen Prozesse, die dieser Krankheit zugrunde liegen, um wirksame Präventions- und Behandlungsstrategien zu entwickeln.

Die neuropathologischen Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit

Im Gehirn von Menschen mit Alzheimer kommt es zu charakteristischen Veränderungen. Amyloid-beta (Aβ) ist ein Protein, das natürlicherweise im Gehirn vorkommt. Bei Alzheimer-Patienten sammelt sich übermäßig viel Amyloid-beta zwischen den Gehirnzellen an und bildet kleinere, giftige Klumpen (Oligomere) und riesige Zusammenlagerungen (Plaques). Im Inneren der Gehirnzellen sorgt das Tau-Protein für die Stabilität und Nährstoffversorgung. Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein chemisch so verändert, dass es seiner Funktion nicht mehr nachkommen kann. Die chemische Veränderung des Tau-Proteins bewirkt, dass es eine fadenförmige Struktur bildet. Diese Veränderungen im Gehirn beginnen Jahre oder sogar Jahrzehnte vor dem Auftreten der ersten Symptome.

Die Rolle der Gliazellen

Neben den Ablagerungen von Amyloid und Tau kommen Fehlfunktionen bestimmter Zellen als mögliche Auslöser der Alzheimer-Krankheit in Frage. Im Fokus stehen hier insbesondere die Gliazellen, die etwa 90 Prozent aller Gehirnzellen ausmachen. Aufgabe der Gliazellen ist es, die Nervenzellen im Gehirn zu schützen und zu unterstützen, damit die Signalübertragung - und damit unser Denken und Handeln - reibungslos funktioniert. An der Signalübertragung selbst sind Gliazellen nicht beteiligt. Mikrogliazellen spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem unseres Gehirns. Wie eine Gesundheitspolizei sorgen sie dafür, dass schädliche Substanzen wie Krankheitserreger zerstört und abtransportiert werden. Astrozyten sind Gliazellen mit gleich mehreren wichtigen Aufgaben, unter anderem versorgen sie das Gehirn mit Nährstoffen, regulieren die Flüssigkeitszufuhr und helfen bei der Regeneration des Zellgewebes nach Verletzungen. Astrozyten stehen im Verdacht, an der Verbreitung der giftigen Amyloid-beta-Oligomere und Tau-Fibrillen beteiligt zu sein.

Mikroglia: Freund oder Feind?

Mikroglia sind die Immunzellen des Gehirns, und ihre Rolle bei der Gehirnentzündung wurde in vielen Studien hervorgehoben und unter Wissenschaftlern heftig diskutiert. Es ist immer noch nicht ganz klar, ob sie nun eine positive oder negative Funktion haben. Vor kurzem gab es aber einen großen Durchbruch. Es wurde gezeigt, dass die Chance im Alter an Alzheimer zu erkranken durch defekte Mikroglia, oder Mikroglia, die ihr „Müllabfuhrprogramm“ nicht mehr aktivieren können, gewaltig erhöht wird. Auch konnten Forscher am DZNE und ISD zeigen, dass intakte Mikroglia in unserem Gehirn sehr wichtige schützende Funktionen haben. Diese können eventuell sogar therapeutisch aktiviert werden - ein Ansatz, der von zahlreichen Wissenschaftlern fieberhaft verfolgt wird. Sogar Bill Gates hat seine Begeisterung für diese Idee zum Ausdruck gebracht und dabei besonders die Arbeiten am DZNE und ISD in München hervorgehoben!

Die ActiGliA-Studie befasst sich nicht nur mit Mikroglia, sondern misst auch die Mengen an Amyloid sowie Tau, und wie sich diese beiden im Laufe der Krankheit entwickeln. Ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Amyloid und Mikroglia-Aktivität wurde in mehreren Studien gezeigt. Die Mikroglia versuchen zuerst, das Amyloid Eiweiß vom gesunden Gehirngewebe fernzuhalten, aber im späteren Verlauf fördern die Mikroglia die Ausbreitung von Amyloid im Gehirn.

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Prof. Dr. Robert Perneczky, der Leiter der ActiGliA-Studie, erklärt, dass Mikroglia sowohl positive als auch negative Einflüsse auf das Gehirn haben können. Im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit sind die Mikroglia wahrscheinlich schützend, da sie versuchen, das Gehirn vor den Amyloid-Ablagerungen zu schützen, indem sie die Ablagerungen an der Außenseite angreifen. Die Aktivierung des Immunsystems im Frühstadium ist also eher ein Schutzmechanismus des Gehirns. Nach allem, was wir wissen, führt die chronische Entzündung im späteren Alzheimer-Stadium dazu, dass die krankhaften Prozesse angefeuert und das Gehirn stärker geschädigt werden. Also je nach Stadium können die Mikroglia positive oder negative Wirkung haben.

Die Braak-Stadien: Ein Modell der Ausbreitung

Prof. Dr. Heiko Braak gilt als einer der großen Protagonisten der Neurowissenschaften. Mit Hilfe detaillierter anatomischer Untersuchungen hat Braak ein System entwickelt, um Hirnveränderungen bei der Alzheimer-Krankheit in sechs Stufen einzuteilen. Mit den sog. Braak-Stadien wird die systematische Ausbreitung des pathologisches Prozesses der Krankheit verdeutlicht. Braak hat eine Stadieneinteilung für die beiden Erkrankungen Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson gemacht. Diese Konzepte erlauben bei der histologischen Untersuchung die Feststellung, bis zu welchem Grad die Erkrankung bereits fortgeschritten war (Stadieneinteilung). Der Gedanke, dass die Krankheit im Nervensystem langsam und unerbittlich voranschreitet, kommt aus klinischen Beobachtungen.

Die Braak-Stadien beschreiben die Ausbreitung der Tau-Fibrillen im Gehirn. Nach diesem Modell sollen sich die Proteinfäden zunächst in den basalen Teilen des Schläfenlappens ausbreiten, dann über die assoziativen Regionen des Neocortex bis in die sensorischen und motorischen Bereiche der Großhirnrinde vordringen.

Vier Subtypen von Alzheimer identifiziert

Wissenschaftler der McGill University in Montreal/Kanada haben im Fachmagazin „Nature Medicine“ publiziert, dass es bei Alzheimer-Demenz offenbar vier Subtypen, also Varianten, gibt, die sich an der Verteilung der krankmachenden Tau-Proteine im Gehirn erkennen lassen. Damit sind auch unterschiedliche Symptome und Prognosen verknüpft.

Statt dem erwarteten zeitlichen Muster der Braak-Stadien folgend, identifizierte ein Algorithmus in den Hirnscans vier klar voneinander unterscheidbare Muster der Tau-Proteinverteilung. „Im Gegensatz zu unseren bisherigen Annahmen scheint die Anreichung der krankhaften Tau-Proteine vier verschiedenen Subtypen zu folgen“, sagt Vogel.

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Die vier Tau-Subtypen spiegeln sich in den Symptomen der Betroffenen wider, wie die Forschenden bei ergänzenden Untersuchungen der Patienten über zwei Jahre hinweg feststellten:

• Subtyp 1: Ist durch eine Ausbreitung der Tau-Fibrillen innerhalb des Schläfenlappen gekennzeichnet und führt vor allem zu ausgeprägten Gedächtnisproblemen. Die restlichen Hirnfunktionen sind dagegen weniger betroffen. Dieser Typ trat bei 33 Prozent der untersuchten Alzheimer-Patienten auf, die meisten von ihnen trugen das Alzheimer-Risikogen APOE4.
• Subtyp 2: Sind die Tau-Proteine dagegen im gesamten Cortex verteilt, häufen sich aber leicht in der rechten Hirnhälfte. Die rund 18 Prozent von dieser Variante Betroffenen haben weniger Defizite im Gedächtnis, aber dafür größere Probleme bei sogenannten exekutiven Funktionen wie beispielsweise der Fähigkeit, Handlungen zu planen und auszuführen.
• Subtyp 3: Betrifft rund 30 Prozent der Alzheimer-Patienten, darunter vorwiegend ältere. Typischerweise sind bei ihnen die Tau-Proteinfäden vor allem im visuellen Cortex konzentriert.
• Subtyp 4: Sind die Tau-Fibrillen zwar im gesamten Gehirn verteilt, reichern sich aber vorwiegend in der linken Hirnhälfte und dem linke Schläfenlappen an. Die Betroffenen leiden weniger stark unter Gedächtnisproblemen, dafür ist der allgemeine geistigen Abbau ausgeprägt und oft entwickeln sich auch Sprachprobleme.

Die vier Alzheimer-Subtypen unterscheiden sich auch in Bezug auf die Prognose und das Fortschreiten der Krankheit, wie ergänzende Langzeitdaten zu 735 weiteren Patienten enthüllten. „Individuen mit dem Subtyp 3 hatten einen signifikant langsameren Abbau als alle anderen Subtypen“, berichten Vogel und sein Team.

Nach Ansicht der Wissenschaftler zeichnen diese konkreten Subtypen damit ein ganz neues Bild der Alzheimer-Demenz und ihrer Ausprägungen. „Sie widerlegen die Annahme, dass es den typischen Alzheimer als pathologische Einheit überhaupt gibt“, erklären sie. „Dieses Wissen ist wichtig für Ärzte, die Patienten mit Alzheimer untersuchen und behandeln“, sagt Hansson. Denn es könnte dazu beitragen, typische Ausfälle und Symptome besser zu erkennen. Zudem könnte die Kenntnis des Subtyps dabei helfen, den Verlauf der Demenz vorherzusagen und so auch die Therapie zu optimieren.

Klinische Stadien der Alzheimer-Krankheit

Die Krankheit Alzheimer lässt sich anhand der Ausbreitung der Proteinablagerungen im Gehirn und der emotionalen, sozialen und kognitiven Beeinträchtigungen in Stadien einteilen:

1. bis 2. Die ersten Ablagerungen bilden sich im Gehirn.
2. bis 4. Die Ablagerungen breiten sich weiter aus und betreffen insbesondere den Hippocampus und die Amygdala.
3. bis 6. Die letzten Stadien beschreiben die fortgeschrittene Demenz mit Ablagerungen im Frontal-, Parietal- und Temporallappen.

Zusätzlich zu dieser Einteilung kann eine Unterteilung in Stadien stattfinden, die den Verlauf von Alzheimer mit Blick auf die Beeinträchtigungen der Betroffenen beschreiben:

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• Leichte kognitive Beeinträchtigung: In diesem Stadium werden die ersten Einschränkungen des Kurzzeitgedächtnisses sichtbar (Amnesie).
• Leichtgradige Demenz: Zu den Symptomen gehören die Apraxie, sensorische Aphasie und Agnosie. Hier bemerken die Patientinnen und Patienten zunehmend ihre Beeinträchtigungen. Viele versuchen diese in dieser Phase zu verbergen.
• Mittelschwere Demenz: Die Beeinträchtigungen nehmen stark zu und die Betroffenen können ihrem Alltag nicht mehr ohne Hilfe nachgehen. Neben den Alltagsfähigkeiten lässt das Langzeitgedächtnis nach, wodurch sie sich nicht mehr an ihr Alter oder die Namen von Bezugspersonen erinnern können, ebenso wie die Sprechfähigkeit (motorische Aphasie).
• Schwere Demenz: Im letzten Stadium kommen zusätzlich die Apathie, Bettlägerigkeit, Inkontinenz sowie Inappetenz (fehlender Appetit) zum Krankheitsbild hinzu.

Die durchschnittliche Krankheitsdauer beträgt neun Jahre, wovon jedes Stadium circa drei Jahre andauert.

Therapieansätze und aktuelle Entwicklungen

Zwar kann die Krankheit Alzheimer bis heute nicht geheilt werden, dennoch stehen verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Linderung der Symptome zur Verfügung. Hierzu gehören Medikamente, die in klinischen Studien dank ihrer Wirkstoffe insbesondere kognitive Beeinträchtigungen verbessern konnten. Darüber hinaus stehen zwei sogenannte monoklonale Antikörper bereit, die in der Europäischen Union zugelassen wurden: Donanemab (Kisunla) und Lecanemab (Legembi). Einige Antikörper werden als Infusion verabreicht und greifen gezielt an Strukturen an, die im Zusammenhang mit der Erkrankung stehen.

Die Behandlung mit Lecanemab richtet sich an Patientinnen und Patienten mit sehr frühen Symptomen von Alzheimer, die im Alltag noch weitgehend selbstständig sind. Die Behandlung erfolgt ambulant in spezialisierten Zentren - individuell begleitet und engmaschig überwacht durch erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte.

Da mit jedem Medikament und dessen Wirkstoffen Risiken wie Nebenwirkungen auftreten können, werden die Patientinnen und Patienten zunächst gründlich diagnostiziert und anschließend von einem Fachärzteteam betreut.

Lebensstilveränderungen und Prävention

Zusätzlich zu medikamentösen Behandlungen wächst das Wissen um eine Krankheitsverbesserung durch Lebensstilveränderungen. Regelmäßige körperliche Aktivität, eine ausgewogene Ernährung und kognitives Training können dazu beitragen, den Verlauf der Alzheimer-Krankheit zu verlangsamen.

Der Mediziner rät, sich die Ergebnisse zu Herzen zu nehmen und mindestens 5.000 bis 7.000 Schritte am Tag zu gehen. Die Spaziergänge sollten dabei möglichst mit dem Erkunden der Umgebung - und gern auch neuer Umgebungen - verbunden werden. »Wichtig ist, dass körperliche Aktivität regelmäßig und individuell passend erfolgt - also in einer Form, die Freude macht und gut in den Alltag integrierbar ist«, ergänzte Professor Dr. René Thyrian vom Deutschen Zentrum für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Greifswald.

Die ActiGliA-Studie

Activity of Cerebral Networks, Amyloid and Microglia in Alzheimer’s Disease - ActiGliA, ist eine prospektive Studie mit einem einzigartigen Studiendesign, einschließlich der Darstellung der Mikroglia- und Hirnaktivität, einer sehr detaillierten Testung der geistigen Fähigkeiten und einer umfassenden Erfassung des Lebensstils. Ziel der Studie ist es, ein besseres Verständnis zu gewinnen über Verbindungen zwischen Mikroglia-Aktivierung, dem Verlauf des Nervenzelluntergangs und der Funktion des Gehirns bei Alzheimer. Im Gehirnwasser sollen Biomarker identifiziert werden, die es in Zukunft erlauben den Grad der Mikrogliaaktivierung bzw. der Gehirnentzündung zu bestimmen.

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