Die Alzheimer-Krankheit, erstmals vor über einem Jahrhundert von Alois Alzheimer beschrieben, stellt die Wissenschaft trotz intensiver Forschung vor ein Rätsel. Neue Therapieansätze scheitern oft, und die genauen Ursachen der Erkrankung bleiben unklar. In den letzten Jahren hat sich jedoch ein neuer vielversprechender Forschungsbereich aufgetan: die Rolle des Darmmikrobioms.
Der Darm als Schlüssel zur geistigen Gesundheit?
Der Darm steht seit einiger Zeit im Verdacht, die geistige Gesundheit zu beeinflussen. Erst kürzlich wurde ein Zusammenhang zwischen bestimmten Darmbakterien und der Intelligenz festgestellt. Eine neue Studie deutet darauf hin, dass unregelmäßiger Stuhlgang und kognitive Einbußen Hand in Hand gehen, wobei das Mikrobiom wahrscheinlich eine entscheidende Rolle spielt.
Verstopfung und beschleunigter kognitiver Abbau
Forschende um die Ernährungswissenschaftlerin Chaoran Ma von der University of Massachusetts Amherst haben die Daten von mehr als 100.000 Erwachsenen aus drei groß angelegten Studien ausgewertet. Die Teilnehmer hatten zwischen 2012 und 2013 unter anderem die Häufigkeit ihres Stuhlgangs aufgezeichnet und in den folgenden zwei bis vier Jahren Veränderungen bezüglich ihrer Gedächtnisfunktion, ihrer Aufmerksamkeit und anderer kognitiver Marker dokumentiert.
Das Ergebnis: Menschen, die nur alle drei Tage oder seltener Stuhlgang hatten, schnitten kognitiv schlechter ab als Vergleichspersonen. Das Risiko für einen beschleunigten kognitiven Abbau war demnach bei Verstopfung um 73 Prozent erhöht. Interessanterweise erwies sich aber auch zu häufiger Stuhlgang als unvorteilhaft.
Um die Ursache für diesen Zusammenhang zu finden, untersuchten die Forschenden Stuhlproben von 515 Versuchspersonen. Es zeigte sich, dass diejenigen, die sowohl unter Verstopfung als auch unter kognitiven Einbußen litten, weniger Darmbakterien aufwiesen, die Ballaststoffe verdauen und gesunde kurzkettige Fettsäuren (Butyrate) produzieren.
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Entzündungen und die Rolle von Beta-Amyloid
Dass Entzündungen die Nerven schädigen und bei Alzheimer eine Rolle spielen, wird schon länger vermutet. So könnte die unterschiedliche Zusammensetzung der Darmflora das Ergebnis der Studie erklären. Forschende haben bereits 2020 an Mäusen untersucht, wie sich die Zusammensetzung des Darmmikrobioms auf die Alzheimer-Krankheit auswirkt. Demnach wiesen erkrankte Mäuse weniger „gute“ entzündungshemmende und mehr „schlechte“ entzündungsfördernde Darmbakterien auf.
Verabreichten die Forschenden den Mäusen jedoch ein spezielles Präbiotikum, um die Darmflora positiv zu beeinflussen, passierte etwas Bemerkenswertes: Im Darm der Tiere sammelte sich weniger Beta-Amyloid an. Dieses Eiweiß lagert sich bei Alzheimer-Patienten im Gehirn zu „Plaques“ zusammen. Auch im Darm von verstorbenen Alzheimer-Kranken ist oft Beta-Amyloid zu finden.
Könnte es also sein, dass die Moleküle vom Darm ins Gehirn gelangen? Rudd und sein Team versahen Beta-Amyloid-Moleküle mit einem Fluoreszenzmarker und injizierten sie in den Magen-Darm-Trakt von Mäusen. Tatsächlich konnten sie beobachten, dass Nerven im Darm das Protein aufnahmen und über den Vagusnerv, der Verdauungstrakt und Denkorgan miteinander verbindet, bis ins Gehirn transportierten. Die Mäuse entwickelten daraufhin typische Alzheimer-Symptome. Dazu passt, dass laut einer ebenfalls auf der Konferenz vorgestellten Studie die Menge an Tau-Proteinen, die ebenso als möglicher Auslöser der Alzheimer-Krankheit gelten, und Beta-Amyloid im Gehirn mit bestimmten Bakterienarten im Darm korreliert. Die schädlichen Proteinansammlungen wurden dabei mittels Hirnscans gemessen.
Können wir die Darmflora durch bessere Ernährung verändern?
Die Autor*innen vermuten deshalb, dass Butyricicoccus und Ruminococcus einen schützenden Effekt auf das Gehirn haben. Koautor Yannick Wadop vom Glenn Biggs Institute for Alzheimer’s and Neurodegenerative Diseases at UT Health San Antonio spekuliert, dass das Fehlen schützender Bakterien die Darmdurchlässigkeit erhöht, so dass Giftstoffe aus dem Darm vermehrt ins Gehirn gelangen können. Dort förderten sie die Anhäufung von Amyloid-Beta und Tau-Proteinen.
Zwar gelten Beta-Amyloid-Plaques nicht als alleiniger Auslöser der Alzheimer-Demenz. Aber mehrere neue Antikörper, die helfen, die Plaques aufzulösen, setzen genau hier an. So auch Donanemab, das jüngsten Medienberichten zufolge noch besser wirken soll als zunächst angenommen. Fachleute teilen die Euphorie des Herstellers allerdings nicht uneingeschränkt. So weisen die Alzheimerforscherinnen Jennifer Manly und Kacie Deters in einem Gastbeitrag für die Zeitschrift JAMA auf schwere Nebenwirkungen des Medikaments wie Hirnschwellungen und -blutungen hin.
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Heilung über den Darm?
Möglicherweise könnte der Darm ein alternativer Ansatzpunkt für eine Behandlung sein. Doch: "Es gibt noch viele unbeantwortete Fragen über den Zusammenhang zwischen der Gesundheit unseres Verdauungssystems und unserer langfristigen kognitiven Funktion", sagt Heather M. Snyder, Ph.D., von der Alzheimer’s Association.
Bis die Ergebnisse vorliegen, empfiehlt Dong Wang, die Koautorin der Verstopfungsstudie ist, Ärztinnen und Ärzten, gerade mit älteren Betroffenen zu besprechen, wie sie ihre Darmgesundheit verbessern können. Verstopfung könne man beispielsweise durch viel Bewegung, eine ballaststoffreichere Ernährung und viel Trinken entgegenwirken.
Sojaöl und seine Auswirkungen auf den Darm
Ein hoher Konsum von Soja-Öl wird mit Adipositas und Diabetes in Verbindung gebracht worden, diskutiert wird auch ein Zusammenhang mit Autismus, Alzheimer, Angsterkrankungen und Depressionen. Forschende von der University of California at Riverside (UCR; USA) haben im Labor den Darm von Mäusen untersucht, die sie bis zu 24 Wochen lang konstant mit Futter ernährt hatten, das einen großen Anteil Soja-Öl enthielt. Soja-Öl ist das am häufigsten verwendete Speiseöl in den Vereinigten Staaten und wird zunehmend auch in anderen Ländern verwendet, insbesondere in Brasilien, China und Indien.
Risikofaktor Linolsäure
Laut Deol stellt die Linolsäure im Soja-Öl den größten Anlass zur Sorge dar. „Während unser Körper täglich ein bis zwei Prozent Linolsäure benötigt, wenn man die Paleo-Ernährung zugrunde legt, beziehen Amerikaner heutzutage täglich acht bis zehn Prozent ihrer Energie aus Linolsäure, den größten Teil davon aus Soja-Öl “, erklärt die Wissenschaftlerin.
Deol und ihre Co-Autoren fanden heraus, dass eine Ernährung mit hohem Soja-Öl-Gehalt das Wachstum von adhärent-invasiven E. coli im Darm fördert. Dieses Bakterium nutzt Linolsäure als Kohlenstoffquelle, um seinen Nährstoffbedarf zu decken. Darüber hinaus können einige nützliche Bakterien im Darm der Linolsäure nicht standhalten und sterben ab, was dazu führt, dass schädliche Bakterien zunehmen.
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Es wurde festgestellt, dass adhärent-invasive E. „Es ist die Kombination aus dem Absterben guter Bakterien und dem Wachstum schädlicher Bakterien, die den Darm anfälliger für Entzündungen und deren nachgelagerte Auswirkungen macht“, führt Deol aus. Die Forschenden konstatieren, dass der Anstieg von CED mit dem Anstieg des Soja-Öl-Verbrauches in den USA einhergeht, und gehen davon aus, dass beides miteinander verbunden ist.
Gesättigte vs. ungesättigte Fette
Die Toxikologin Frances M. Sladek, Professorin für Zellbiologie und Co-Autorin der Studie, erinnert daran, dass Herzerkrankungen Ende der 1950er-Jahre mit gesättigten Fetten in Zusammenhang gebracht wurden. „Da Studien zeigten, dass gesättigte Fette der Gesundheit abträglich sein können, ging man davon aus, dass alle ungesättigten Fette gesund sind“, formuliert sie. „Aber es gibt verschiedene Arten ungesättigter Fette, von denen einige gesundheitsfördernd sind. Beispielsweise ist bekannt, dass Fischöl als ungesättigtes Fett viele positive Auswirkungen auf die Gesundheit hat.
Sladek merkt an, dass es sich bei Linolsäure um eine essenzielle Fettsäure handelt. Das Soja-Öl, das die Forscher in ihren Experimenten verwendeten, enthielt 19 Prozent Linolsäure. Die American Heart Association empfiehlt, dass fünf bis zehn Prozent der täglichen Kalorien aus mehrfach ungesättigten Omega-6-Fettsäuren wie Linolsäure bestehen sollten, damit das Herz gesund bleibt. Viele Samen-Öle - zum Beispiel Distel- und Sonnenblumen-Öl - sind Quellen für Linolsäure.
Alternativen zu Sojaöl
Laut Sladek und Deol ist Oliven-Öl, das weniger Linolsäure enthält, ein gesünderes Öl für den Verzehr. „Olivenöl, die Grundlage der mediterranen Ernährung, gilt als sehr gesund. Die Forschenden selbst verwenden Oliven-Öl zum Kochen und für Salate. Andere gesunde Optionen zum Kochen sind nach ihren Angaben Kokos- und Avocado-Öl. Die Wissenschaftler waren, dass Mais-Öl hingegen die gleiche Menge an Linolsäure enthält wie Soja-Öl.
Das Darmmikrobiom als Schlüssel zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen
Noch vor wenigen Jahren galt der Darm vor allem als Ort der Verdauung. Heute ist klar: Die mikroskopisch kleinen Mitbewohner in unserem Verdauungstrakt übernehmen wichtige Aufgaben, die weit über die Aufspaltung von Nahrung hinausgehen. Sie beeinflussen die Menge an Kalorien, die wir aus unserer Nahrung aufnehmen, und produzieren Stoffe, die wie Hormone wirken. „Das Darmmikrobiom bringt einen mehr als hundertfach größeren Genpool mit als unsere menschlichen Gene“, sagt Professor Dr. med.
Durch Eingriffe in den Genpool dieser Bakterien ist es zum Beispiel möglich, Proteine herzustellen, die unserem Körperhormon GLP-1 ähneln - einem durch die sogenannte Abnehmspritze bekannt gewordenen Hormon, das für den Blutzuckerspiegel und das Sättigungsgefühl eine wichtige Rolle spielt. Medikamente mit synthetischem GLP-1 kommen bereits erfolgreich bei Diabetes und Übergewicht zum Einsatz. Auch die Bildung von Sexualhormonen und Stresshormonen wie Cortisol kann durch das Mikrobiom beeinflusst werden. Bestimmte Darmbakterien enthalten Gene für die sogenannte Steroidbiogenese, also die Herstellung von Steroidhormonen. Diese wiederum steuern viele Stoffwechselprozesse und können unter anderem die Fettverteilung im Körper beeinflussen. „Wir sehen zudem, dass ein verändertes Mikrobiom mit dem viszeralen Fett, also Bauchfett, zusammenhängt“, erklärt Jumpertz-von Schwartzenberg.
Die Erkenntnisse aus der Mikrobiomforschung eröffnen neue Möglichkeiten für die Therapie - etwa durch genetisch veränderte Bakterien, die gezielt nützliche Hormone produzieren. „Wir stehen hier erst am Anfang, aber das Potenzial ist enorm“, betont der Experte. Auch die eigene Lebensweise spielt eine entscheidende Rolle für ein gesundes Mikrobiom. Wer sich abwechslungsreich ernährt, Ballaststoffe in den Speiseplan integriert und Stress vermeidet, kann seine Darmflora positiv beeinflussen.
Endocannabinoide, Neuroinflammation und das Gehirn
In den Versuchen der Wissenschaftler stellte sich heraus, dass MGL ein Arachidonyl-Glyzerol spalten kann und dabei die Fettsäure Arachidonsäure freisetzt. Das Arachidonyl-Glyzerol ist ein körpereigener Botenstoff, der im Gehirn an die gleichen Rezeptoren bindet wie psychoaktive Inhaltsstoffe aus Cannabis. Bei den Versuchen zeigte sich, dass sich eine gentechnische Blockierung von MGL positiv auf den Arachidonyl-Glyzerol-Spiegel auswirkt - was letztlich die Neuroinflammation hemmt. Ein zu hoher Spiegel des Endocannabinoids geht allerdings mit Nebenwirkungen einher, wie sie auch bei übermäßigem Cannabis-Konsum auftreten.
Die Forscher haben auch einen anderen interessanten Zusammenhang entdeckt: Sie haben jene Sternzellen untersucht, die bei der Freisetzung der Arachidonsäure involviert sind. „Wir haben das MGL in den Astrozyten ausgeschaltet“, berichtete Erstautor Gernot Grabner. Dabei konnte beobachtet werden, dass bereits dieser Schritt die neuronalen Zellen vor Entzündungen schützt.
Bakterien im Gehirn: Eine neue Perspektive auf neurodegenerative Erkrankungen?
Eine Studie von 2013 untersuchte, ob Mikroorganismen bei HIV-Patienten die Blut-Hirn-Schranke passieren könnten. Überraschenderweise fanden sie nicht-menschliches genetisches Material, das auf das Vorhandensein von mehr als 173 verschiedenen Bakterien und Phagen im Gehirn hindeutete. Alle untersuchten Gehirnproben, auch diejenigen von Patienten mit anderen zerebralen Erkrankungen und der Kontrollen, wiesen auf das Vorhandensein von bakteriellem genetischem Material hin und in allen Fällen waren α-Proteobakterien vorherrschend.
Wie gelangen die Mikroorganismen ins Gehirn?
Das Gehirnmikrobiom soll aus einer Teilmenge von etwa 20% des Darmmikrobioms bestehen, doch wie gelangen die Bakterien überhaupt ins Zentralnervensystem?
- Die hämatogene Streuung mit Überwindung der Blut-Hirn-Schranke wird bei neurologischen Infektionen am häufigsten beobachtet.
- Die Blut-Hirn-Schranke kann durch Verletzungen, Entzündungen, zugrundeliegenden Erkrankungen, extrazellulärer DNA und Lipopolysacchariden (LPS) der Bakterien beeinträchtigt und für Mikroorganismen durchlässig werden.
- Durch Invasion der mikrovaskulären Endothelzellen (BMEC), die einen wichtigen Teil der Blut-Hirn-Schranke bilden, mittels Makropinozytose.
- Nach mütterlicher Hypoxie können Bakterien die Plazentaschranke überwinden, ins fetale Gehirn eindringen und zu schwerwiegenden neurologischen Outcomes führen, was die Bedeutung von Infektionen während der Schwangerschaft unterstreicht.
- Eine Hypothese ist die ZNS-Invasion über den Bulbus olfactorius. Anosmie bei Parkinson aufgrund der Degeneration des Bulbus olfactorius würde das Vorhandensein von C. acnes aus der Hautflora in den Gehirnen von Alzheimer- und Parkinsonerkrankten erklären.
- Eine Theorie postuliert im Falle von Zahnfleischentzündungen und Zahnverfall von der nervenvermittelten Weiterleitung von Bakterien aus dem Mundraum ins Gehirn. Die oralen Bakterien stellen Amyloid-Proteine her, die für die normale Gehirnfunktion wichtig sind und in abnormen Ansammlungen bei Alzheimer gefunden werden.
- Darm-Hirn-Achsen-Kommunikation: Bakterielles Peptidoglykan kann über Aktivierung des Nod2-Rezeptors im Darm und Gehirn deren Kommunikation und die Gehirnfunktion beeinträchtigen.
Mikrobiom-bezogene Triggerfaktoren für prionogene beta-Amyloid- und Tau-Aggregation
Spezifische bakterielle extrazelluläre DNA und LPS können ins Zentralnervensystem gelangen. Der erste Trial, der zerebrale Bakterien als therapeutischen Ansatz zur Behandlung der Alzheimer Erkrankung einsetzte, schlug jedoch fehl, vermutlich aufgrund des Nichtbeachtens ebendieser Trigger.
Mehrere Studien wiesen eine exponentiell höhere Bakterienzahl, insbesondere von Chlamydia pneumoniae nach, die an Amyloidplaques und neurofibrillären Bündeln in Astrozyten, Mikroglia und Neuronen von Alzheimererkrankten angeheftet waren, im Vergleich zu Gesunden. Des Weiteren konnte Borrelia burgdorferi an Amyloid- und Tau-Aggregaten in Biopsien von Alzheimer- und Parkinson-Erkrankten nachgewiesen werden.
Therapeutische Ansätze
Neuroinflammation und Neurotoxizität als Verursacher der Neurodegeneration stellen wichtige therapeutische Angriffspunkte dar. Die Verbindung zwischen Darmmikrobiom und ZNS erfolgt über das Erforschen der Modulation des enterischen Nervensystems bei neurodegenerativen Erkrankungen. Bezüglich der Regulation der Darm-Hirn-Achse stach Resveratrol heraus. Präbiotische Fasern beeinflussen das lymphatische Gewebe des Darmes (GALT) durch die Förderung guter Bakterien und über die Achse das Gehirn positiv und reduzieren das Risiko bakterieller Invasionen. Ein gesundes Darmmikrobiom schützt vor der Ausbreitung von Pilzen wie Candida albicans ins Gehirn.
Endothelzellen, das Darmmikrobiom und altersbedingte Gefäßveränderungen
Wie andere Zellen auch, können alternde Endothelzellen in einen Zustand übergehen, der als zelluläre Seneszenz bezeichnet wird. Dabei durchlaufen die seneszenten EC (SEC) eine Vielzahl von anhaltenden Veränderungen, darunter epigenetische Modifikationen, irreversibler Zellzyklusstillstand und DNA-Instabilität. Forschende um Dr.
Bei 7303 Teilnehmern der TwinsUK-Kohorte ebenso wie bei C57BL/6J-Mäusen fanden die Forschenden im Alter signifikant erhöhte Plasmaspiegel der Metabolite Phenylessigsäure (PAA) und Phenylacetylglutamin (PAGln). Vor allem PAA löst endothelialen Stress und Funktionsverlust der Zellen durch mitochondrial erzeugtes Wasserstoffperoxid (H2O2)aus. Für diese Aktivität scheint ein einziges Bakterium verantwortlich zu sein, das die Forschenden als Clostridium sp. ASF356 identifizierten. Es kann die Aminosäure Phenylalanin zu PAA umwandeln.
Das Darmmikrobiom produziert auch Stoffe, die sich positiv auf die Blutgefäße auswirken - so zum Beispiel kurzkettige Fettsäuren wie Acetat, die beim Abbau von Ballaststoffen entstehen. In der Analyse der Darmbakterien stellten die Forschenden aber fest, dass die Anzahl an Bakterien, die solche Verjüngungsmittel wie Acetat freisetzen, im Alter abnimmt.
Mit ihrer Arbeit etablieren die Forschenden erstmals PAA als mikrobiell erzeugtes, proseneszentes Signalmolekül und beschreiben detailliert dessen Pathomechanismen auf Endothelzellen. Zudem schlagen die Autoren Natriumacetat als zielgerichtete, mikrobiombasierte Senotherapie vor, um die Alterung von Gefässen positiv zu beeinflussen. Sie betonen dabei die Rolle der Darmbakterien: »Der Alterungsprozess des Herzkreislaufsystems lässt sich über das Mikrobiom regulieren«, sagt Saeedi in einer Mitteilung der Universität. Das Team untersucht nun, wie sich die Mikrobiota durch Ernährung beeinflussen lässt.
Alzheimer-Krankheit: Tübinger Forschungsteam identifiziert "Alzheimer-Signatur" im Darm-Mikrobiom
Die Darmflora des Menschen - das Darm-Mikrobiom - rückt bei vielen Krankheiten wie Bluthochdruck und Diabetes immer mehr in den Fokus. Aktuelle Studienergebnisse eines Forschungsteams der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie sowie dem Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene - beide am Universitätsklinikum Tübingen - zeigen nun, dass das Darm-Mikrobiom auch bei der Alzheimer-Krankheit eine wichtige Rolle spielen kann. Mithilfe dieser neuen Erkenntnisse wollen die Forscherinnen und Forscher neue Behandlungsmöglichkeiten ergründen.
Ein Forschungsteam um Prof. Dr. Christoph Laske der Sektion für Demenzforschung an der Uniklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Tübingen und um Prof. Dr. In Rahmen der AlzBiom-Studie untersuchten sie das Darm-Mikrobiom von jeweils 100 gesunden älteren Menschen ohne Gedächtnisbeeinträchtigung, 100 Personen mit leichten Gedächtnisbeeinträchtigungen und 100 Personen mit gesicherter leichtgradiger Alzheimer-Demenz.
Mithilfe des Shotgun Metagenomics Sequencing, einer Methode zur Sequenzierung und Messung von langen DNA-Strängen, konnten Prof. Laske und sein Team erstmals nachweisen, dass sich das Darm-Mikrobiom von Patientinnen und Patienten mit Alzheimer sowohl auf der Speziesebene (Zusammensetzung der Bakterien) als auch auf funktioneller Ebene (Stoffwechselprozesse) vom Darm-Mikrobiom gesunder Studienteilnehmender deutlich unterscheidet. „Wir haben eine Alzheimer-Signatur im Darm-Mikrobiom identifiziert, die zur Unterscheidung von Amyloid-positiven Alzheimer-Patienten von gesunden Kontrollpersonen verwendet werden kann“, beschreibt Studienleiter Prof. Laske.
Die Rolle des Darmmikrobioms für die Gesundheit
Der Darm ist einer der wichtigsten Komponenten des Immunsystems, nimmt bis zu 80 Prozent des körpereigenen Immunsystems ein. Das Darmmikrobiom, das aus unzähligen Bakterien und vielen weiteren Mikroorganismen besteht, enthält dabei etwa hundertmal mehr genetische Informationen als das menschliche Genom. Durch die Regulierung der Stoffwechsel-, Hormon-, Immun- und neurotrophen (heißt die Nerven betreffenden) Funktionen kommt dem Darm-Mikrobiom eine zentrale Funktion bei der Unterstützung der menschlichen Gesundheit bei.
Sein Einfluss ist dabei nicht auf den Magen-Darm-Trakt beschränkt, sondern er spielt auch eine wichtige Rolle bei der Kommunikation zwischen Magen-Darm-Trakt und Gehirn. Die Zusammensetzung des Darm-Mikrobioms kann durch menschliche und Umweltfaktoren beeinflusst werden. Während es im Erwachsenenalter weitgehend stabil bleibt, beginnt es im Alter von 65 Jahren - dem Alter, in dem Alzheimer am wahrscheinlichsten auftritt - in einen weniger vielfältigen und widerstandsfähigen Zustand überzugehen. Das macht das Mikrobiom anfälliger für Umweltfaktoren, schränkt dessen vor einer Krankheit schützende Funktion ein und begünstigt damit die Entstehung von Krankheiten.