Neurodegenerative Erkrankungen galten lange Zeit als nicht übertragbar. Doch neue Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Proteine, die diese Krankheiten auslösen, sich ähnlich wie Prionen vermehren und ausbreiten können. Diese Erkenntnisse könnten weitreichende Folgen für Medizin und Forschung haben.
Die Prionen-Revolution und ihre Auswirkungen
Die Prionen-Hypothese, die von Prof. Dr. med. Stanley Prusiner in den 1980er Jahren aufgestellt wurde, besagt, dass infektiöse Agenzien sich ohne Nukleinsäure vermehren und Krankheiten übertragen können, lediglich durch Wechselwirkungen zwischen Proteinen. Diese Hypothese war zunächst umstritten, gilt aber inzwischen als belegt. Prusiner erhielt 1997 den Nobelpreis für Medizin für seine Entdeckungen.
Prionenerkrankungen wie die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK), die familiäre tödliche Insomnie, Kuru oder das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom entstehen, wenn sich Proteine durch Änderung ihrer Sekundärstruktur von normalen in pathogene Eiweißmoleküle umwandeln. Diese pathogenen Proteine verursachen in Nachbarproteinen dieselbe Änderung ("Replikation") und lagern sich schließlich zu zellschädigenden Aggregaten zusammen.
Prionenerkrankungen sind übertragbar, innerhalb einer Spezies eher als über Speziesgrenzen hinweg. Ein Beispiel für eine Zoonose ist die Variante der CJK, die Mitte der 1990er Jahre durch den Verzehr von BSE-verseuchtem Fleisch auftrat.
Die Zweite Revolution: Neurodegenerative Erkrankungen im Fokus
Prusiner ist der Ansicht, dass sich das Spektrum der Prionenerkrankungen beim Menschen um viele, möglicherweise sogar alle neurodegenerativen Erkrankungen erweitert. Posttranslationale Konformationsänderungen von Eiweißmolekülen, die spontan ausgelöst oder durch Umwelt- oder genetische Faktoren begünstigt werden, führen zur Bildung unlöslicher Aggregate.
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Bei Morbus Alzheimer kommt es zur Fehlfaltung des Aβ-Amyloids, eines Spaltprodukts des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), und des Tau-Proteins. Auch bei erblichen Formen der frontotemporalen Demenz, wie der Pick-Krankheit, und bei traumatischen Enzephalopathien wirken anomal aggregierte Tau-Proteine pathogenetisch. Im histologischen Präparat sind sie als Neurofibrillenbündel sichtbar. Bei Morbus Parkinson und der Lewy-Körperchen-Krankheit ist es das α-Synuklein, bei der familiären amyotrophen Lateralsklerose das durch Genmutation veränderte Enzym Superoxiddismutase 1.
Übertragbarkeit im Experiment: Amyloidosen, Tauopathien und Synukleinopathien
Obwohl neurodegenerative Erkrankungen nicht als infektiös gelten und keine Alzheimer- oder Parkinson-Epidemien bekannt sind, deuten aktuelle Untersuchungsergebnisse darauf hin, dass sich die Proteine, die für die Pathogenese neurogenerativer Erkrankungen relevant sind, auf ähnliche Weise vermehren und ausbreiten wie Prionen. Unter experimentellen Bedingungen des Laborversuchs sind Amyloidosen, Tauo- und Synukleinopathien auf gesunde Tiere übertragbar.
Prof. Dr. med. Claudio Soto erläuterte modellhaft für Amyloidosen, wie die sogenannten "seeds" entstehen, Oligomere der entsprechenden Proteine, die die Kaskade von Aggregation und Ablagerung anstoßen: Ein normales Aβ-Amyloid ändert seine räumliche Form durch Erhöhung des β-Faltblattanteils. Die Fehlfaltung macht das Molekül starrer und begünstigt eine entsprechende Konformationsänderung in Nachbarproteinen. Sie lagern sich an. Nach einer oft Jahre oder Dekaden dauernden Prodromalphase erreichen die Oligomere eine kritische Masse: Diese "seeds" beschleunigen den Anlagerungsprozess (Elongationsphase), es bilden sich größere, unlösliche Aggregate. Eine Kaskade, die ein lang bestehendes Gleichgewicht zugunsten fehlgefalteter Proteine verschiebt.
In Tiermodellen für Synukleinopathien finden sich die ersten Ablagerungen von α-Synukleinen in neuronalen Axonen, vermutlich wegen einer hohen Dichte des Proteins in präsynpatischen Membranen. Präformierte Synuklein-Aggregate werden von Neuronen gesunder Wildtyp-Mäuse aufgenommen und antero- oder retrograd über die Länge des Neurons transportiert. Über den synaptischen Spalt können die Aggregate in Nachbarzellen gelangen, ähnlich wie dies im Tiermodell für Tau-Proteine gezeigt worden ist: Ausgehend von Ablagerungen im entorhinalen Cortex breiteten sich diese bis zu Hippocampus und Neocortex aus (3). Als Mechanismen werden Protein-Protein-Wechselwirkungen zwischen Membranen von Nachbarzellen vermutet, außerdem Exo- und Endozytose.
Experimentelle Beweise für die Übertragung von Amyloiden
Jucker berichtete über Experimente mit gesunden, jungen Mäusen, die im höheren Lebensalter Alzheimertypische Veränderungen entwickeln, weil sie das Gen für humanes APP23 exprimieren. Jungen Tieren wurden kleine Mengen Hirnextrakt von alten, transgenen Mäusen ins Peritoneum injiziert. Sieben Monate später hatten alle Tiere eine deutliche β-Amyloidose im Gehirn, nicht aber Kontrolltiere, die Pufferlösung oder Hirnextrakt von Wildtyp-Mäusen erhalten hatten (4). Monozyten könnten als Transporter für die pathogenen Amyloide fungieren. Frühere Studien hatten ergeben, dass Hirnextrakt von Patienten, ins Gehirn transgener Mäuse injiziert, die Tiere erkranken ließ.
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Soto stellte auch noch unpublizierte Daten zur Amyloidose-Übertragung über einen bislang kaum erforschten Weg vor: Blut. Jungen, transgenen Mäusen, die humanes APP und mutiertes Präsenilin 1 exprimierten, wurde Blut von ebenfalls transgenen, älteren Tieren infundiert oder von Wildtyp-Mäusen zur Kontrolle. Neun Monate nach zwei Infusionen fand man massive β-Amyloid-Plaques im Hirn von Tieren der Verumgruppe. Anders als bei den Kontrollen trat bei diesen Mäusen ein deutlicher Verlust des räumlichen Gedächtnisses auf. Es gab eine Art Dosis-Wirkungs-Beziehung: Je mehr Bluttransfusionen, desto stärker die Plaqueentwicklung. Den histologischen Veränderungen in Hippocampus und frontalem Cortex ließ sich durch einen Blutaustausch vorbeugen.
Offenbar klappt die Anregung zur Fehlfaltung zwischen Molekülen umso besser, je ähnlicher sie sich sind. Vermutet wird aber auch ein "cross-seeding": Proteine mit einigen Unterschieden in der Aminosäuresequenz können sich wechselseitig in pathologische Form bringen. So können Aβ-Amyloide und Prionproteine gegenseitig ihre Akkumulation fördern, wie Soto und Kollegen herausfanden (5). Auch zwischen α-Synuklein, β-Amyloid und Tau-Proteinen gibt es pathologisch relevante Interaktionen. Mitochondrien-Dysfunktionen, zum Beispiel bei M. Alzheimer, sind möglicherweise eine Folge von Aggregatbildungen (6).
Iatrogene Übertragung von Alzheimer: Ein historischer Fall
Eine Studie im Fachjournal „Nature Medicine“ analysierte acht Patientinnen und Patienten, die in ihrer Kindheit Wachstumshormone erhalten hatten, welche aus dem Hirngewebe von Verstorbenen gewonnen wurden. Diese Praxis wurde von 1959 bis 1985 weltweit angewendet. Im Vereinigten Königreich erhielten in diesem Zeitraum insgesamt 1848 Personen diese Therapie. Als 1985 bekannt wurde, dass einige der behandelten Patientinnen und Patienten auffällig früh die Creutzfeld-Jakob-Krankheit (CJD) entwickelten, wurde die Methode eingestellt.
Das Forschungsteam um John Collinge vom Institut für Prion Diseases in London hatte bereits 2015 Indizien für eine Übertragung von Alzheimer gefunden, als sie in den Gehirnproben von Personen, die in ihrer Kindheit eine Hormontherapie erhalten hatten und an CJD verstorben waren, Amyloid-β-Proteine nachweisen konnten. Daraufhin untersuchten die Forschenden die archivierten Chargen der damals verwendeten Hormonpräparate und fanden messbare Mengen von fehlgefalteten Amyloid-β- und Tau-Proteinen. Versuche mit speziellen Mausmodellen ergaben, dass dieses historische Material immer noch in der Lage war, die Saat für pathologische Prozesse in den Mäusen zu bilden.
In der aktuellen Studie berichteten Collinge und sein Team nun von acht Personen, die in der Vergangenheit Wachstumshormone erhalten hatten, aber nicht an CJD erkrankt sind. Fünf dieser Patientinnen und Patienten wiesen im Alter von 38 bis 55 Jahren Symptome auf, die mit einer früh einsetzenden Demenz übereinstimmen und diagnostische Kriterien für Alzheimer erfüllen. Blutuntersuchungen bestätigten bei zwei Personen die Alzheimerdiagnose. Eine der übrigen drei Personen zeigte Symptome einer leichten kognitive Beeinträchtigung, eine andere hatte nur subjektive kognitive Symptome und die dritte war symptomlos. Im Gehirn einer der drei während des Untersuchungszeitraums verstorbenen Personen fanden die Forschenden klare Anzeichen für eine Alzheimererkrankung.
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Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Alzheimer auch aufgrund einer medizinischen Maßnahme übertragen werden kann, eine sogenannte iatrogene Übertragung.
Fragen und Konsequenzen für den Gesundheitsschutz
Welche Fragen ergeben sich aus den neueren Daten zur Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen? Prof. Dr. em. Konrad Beyreuther betont die Wichtigkeit der Frage nach dem "Kristallisationskeim": Wodurch wird die Eiweißpathologie ausgelöst? Gibt es krankheitsfördernde Substanzen in der Umwelt oder protektive? Die Alzheimer-Erkrankung beginnt mit intrazellulären Ablagerungen von β-Amyloiden, im weiteren Verlauf reichern sich Neurofibrillenbündel aus Tau-Proteinen an, gefolgt von der Synukleinopathie. Wenn sich diese Prozesse wechselseitig beeinflussen, wird die Krankheitsentwicklung extrem komplex.
Die Erkrankungen haben offenbar Gemeinsamkeiten mit Prionen. Hat das Bedeutung für den Gesundheitsschutz? Beyreuther weist darauf hin, dass nur die Tierexperimente auf eine potenzielle Infektiösität erkrankter Gewebe hinweisen. Dennoch sollten möglicherweise kontaminierte chirurgische Instrumente vor dem Kontakt mit Hirngewebe anderer Patienten speziell dekontaminiert werden.
Und wenn es Hinweise auf eine Übertragbarkeit von Amyloidosen über den Blutweg bei Menschen gäbe? Bisher gibt es solche Hinweise nicht. Würde sich aber herausstellen, dass Proteine, die klassische neurodegenerative Erkrankungen auslösen wie M. Alzheimer oder Parkinson, ähnlich infektiös sind wie manche Prionen, müsste man dies eventuell bei Vorsichtsmaßnahmen für Blut-, Organ- und Gewebespenden berücksichtigen und die Sicherheitsstufen in der Forschung erhöhen.
Bewertung der Übertragbarkeit und Risikobewertung
Michael Beekes, Leiter der Forschungsgruppe Prionen am Robert Koch-Institut (RKI), betont, dass die Schlussfolgerungen der Studie bezüglich einer Übertragbarkeit der Alzheimerkrankheit auf lediglich fünf Patienten/Patientinnen beruhen, die drei bis vier Jahrzehnte nach der Behandlung mit Wachstumshormonen eine Demenz entwickelt haben. Er hält es für verfrüht, das klinische Syndrom der Patienten bereits aufgrund der aktuell berichteten Daten als iatrogene Alzheimerkrankheit zu bezeichnen und die Alzheimerkrankheit somit als übertragbar anzusehen.
Eine iatrogene Übertragung von Aβ-Seeds wäre theoretisch zum Beispiel auch durch die Transplantation kontaminierter harter Hirnhaut (Dura mater) oder über kontaminierte und unzureichend aufbereitete neurochirurgische Instrumente oder EEG-Nadeln vorstellbar.
Es besteht jedoch kein Übertragungsrisiko im alltäglichen Umgang und Kontakt mit Alzheimererkrankten. Chirurgische Instrumente werden bereits seit längerem routinemäßig gegen Prionen aufbereitet. Untersuchungen haben gezeigt, dass diese Behandlungen zumindest teilweise auch gegen Amyloid-β, Tau und α-Synuclein wirksam sind. Darüber hinaus gibt es keine epidemiologischen Daten - selbst nicht bei Hirnoperationen -, dass ein erhöhtes Risiko besteht, nach diesen Operationen aufgrund einer Übertragung von Amyloid-β-Seeds an Alzheimer zu erkranken.
Die Rolle von Amyloid-β-Ablagerungen
Prof. Dr. Walter J. Schulz betont, dass die Amyloid-β-Ablagerungen die führende pathologische Veränderung sind. Demgegenüber hinkt die Ablagerung von Tau hinterher. Die vorliegende wissenschaftliche Untersuchung unterstreicht die bedeutende Rolle der Amyloid-β-Ablagerungen für die Entstehung der Alzheimer-Erkrankung.
Die Bildung von Amyloid-β-Ablagerungen und von Tau-Ablagerungen ist bis zu einem gewissen Grad ein normaler Alterungsprozess und ganz normal bei alten Personen im Gehirngewebe zu sehen. In der vorliegenden Arbeit wird durch die Gabe von Hypophysenhormonextrakten im Kindes- beziehungsweise Jugendalter dieser normale Alterungsprozess zu einem sehr frühen Zeitpunkt angestoßen und deshalb eine präsenile Krankheitsentwicklung induziert.
Hinsichtlich der Vorbeugung einer Übertragung der Alzheimer-Erkrankung durch medizinische Eingriffe hat die Task Force vCJD von RKI und der Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) im Jahr 2002 die Aufbereitung von Medizinprodukten in Deutschland so geändert, dass medizinische Instrumente durch eine alkalische Reinigung mit anschließender Thermosterilisation aufbereitet werden müssen. Dieses Verfahren hat sich in Experimenten auch als wirksamste Aufbereitung bei anderen Proteinaggregationskrankheiten als Prionerkrankungen erwiesen.
Neue Erkenntnisse zum Lipidstoffwechsel und zur Früherkennung
Wissenschaftler haben möglicherweise einen neuen Auslöser für die charakteristischen Veränderungen im Gehirn von Alzheimer-Patienten gefunden: eine Störung im Lipidstoffwechsel. Zu viele Lipide in der Zellmembran von Neuronen können die Bildung von Alzheimer-Peptiden begünstigen.
In gesunden Nervenzellen wird beispielsweise das C-terminale Peptid - eine wichtige Zwischenstufe bei der Entstehung von Beta-Amyloid - stets effektiv abgebaut und somit die Bildung von Alzheimer-Plaques verhindert. Diese Säuberung der Nervenzellen von Zwischenstufen des Beta-Amyloids geschieht über einen Prozess, der Autophagozytose genannt wird. Ist die Autophagozytose in Nervenzellen gestört, häuft sich Beta-Amyloid an. Eine Ursache für die Störung der Autophagozytose und somit für die vermehrte Entstehung von Beta-Amyloid ist eine Veränderung im Lipidstoffwechsel der Nervenzellen.
Wenn bestimmte Bestandteile der Zellmembran, die sogenannten Sphingolipide, übermäßig vorhanden sind, blockieren sie den natürlichen Prozess der Autophagozytose. Zugleich aktivieren zu viele Sphingolipide ein bestimmtes Enzym, die y-Sekretase, deren Funktion darin besteht, das gefährliche Beta-Amyloid vom C-terminalen Peptid abzuspalten. Sphingolipide begünstigen somit die Entstehung von Alzheimer-Proteinen auf zwei Wegen.
Veränderungen im Lipidstoffwechsel und eine erhöhte Lipidkonzentration in Membranen könnten möglicherweise frühzeitig auf eine Alzheimer-Erkrankung hinweisen.
Risikoprädiktion durch Amyloid-β-Fehlfaltung im Blut
Eine Studie hat gezeigt, dass sich die Amyloid-β-Veränderungen im Blut schon viele Jahre vor dem klinischen Ausbruch der Krankheit im Blut feststellen lassen und dass der Nachweis von fehlgefaltetem Amyloid im Blut mit der Plaque-Bildung im Gehirn korreliert.
Für die Menschen, die später tatsächlich Alzheimer entwickelten, zeigte die Amyloid-Bestimmung ein gegenüber der Kontrollgruppe bis zu 23-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko an - bis zu 14 Jahre vor der Diagnose der Alzheimer-Demenz. Mit dem neuen Nachweisverfahren können möglicherweise nicht-invasiv und kostengünstig Hochrisikogruppen, die noch keine Symptome zeigen, erkannt werden.
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