Die Alzheimer-Krankheit stellt eine der größten medizinischen Herausforderungen unserer Zeit dar. Angesichts einer stetig alternden Gesellschaft und der damit einhergehenden Zunahme neurodegenerativer Erkrankungen ist die Forschung nach wirksamen Therapien von immenser Bedeutung. Das Forschungszentrum Jülich hat sich in diesem Bereich als ein wichtiger Akteur etabliert, der mit innovativen Ansätzen und vielversprechenden Wirkstoffkandidaten neue Hoffnung im Kampf gegen Alzheimer weckt.
JARA-BRAIN: Eine Plattform für interdisziplinäre Forschung
Der Forschungsbereich BRAIN war einer der Gründungsschwerpunkte in der JARA und hat sich über die Jahre zu einer Plattform entwickelt, um neue Strategien zur Vorbeugung, Diagnose und Therapie psychischer und neurologischer Erkrankungen zu entwickeln. Dabei stand von Beginn an die enge Verzahnung von Grundlagenforschung, klinischer Forschung und technisch-methodischer Kompetenz im Fokus. JARA-BRAIN verbindet die Stärken des Instituts für Neurowissenschaften und Medizin des Forschungszentrums Jülich im Bereich Hightech-Entwicklungen und interdisziplinärer Forschungskompetenz mit der Expertise der Universitätsklinik Aachen, die in Psychiatrie, Neurologie und Neuropsychologie europaweit führend ist.
Die thematische Ausrichtung des Forschungsbereichs hat sich in den vergangenen Jahren konsequent weiterentwickelt. Aufbauend auf den bestehenden Stärken in den Neurowissenschaften wurde der Fokus zunehmend auf weitere interdisziplinäre Zusammenarbeit unter dem Schlagwort Neurokonvergenz erweitert. Hierbei werden biologische, technische und datenbasierte Ansätze systematisch zusammengeführt, um ein umfassenderes Verständnis von Erkrankungsmechanismen zu gewinnen und innovative Therapieansätze zu entwickeln. Darüber hinaus können aber auch computerwissenschaftliche und technische Entwicklungen von Erkenntnissen der Neurowissenschaften profitieren, sei es in dem Bereich neuromorphes Computing, neuronalen Netzen aber in Effizienzgewinnen bei Schaltkreisen.
Diese Herausforderung erfordert nicht nur exzellente Einzelkompetenzen, sondern auch eine integrative und interdisziplinäre Forschungsstrategie, die biologische, technologische und datenwissenschaftliche Perspektiven verbindet - ein Ansatz, den JARA-BRAIN unter dem Namen Neurokonvergenz gezielt weiterverfolgt. Ziel von JARA-BRAIN ist es, innovative Strategien zur Vorbeugung, Diagnose und Therapie psychischer und neurologischer Hirnerkrankungen zu entwickeln. Im Zuge der thematischen Weiterentwicklung rückt dabei die enge Verbindung unterschiedlicher Disziplinen noch stärker in den Mittelpunkt. Ein besonderer Fokus liegt auf der Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses, der interdisziplinäres Arbeiten zunehmend als selbstverständlichen Teil seiner Forschungskultur begreift. Forschungsergebnisse sollen dabei anwendungsorientiert gedacht werden, wobei Anwendungen nicht mehr nur in dem Bereich der Medizin sondern auch in technologischen Bereichen anvisiert werden sollen.
Die Rolle von Protein-Aggregaten bei Alzheimer
Bei der Entstehung von Alzheimer spielen Protein-Aggregate eine zentrale Rolle: fehlkonstruierte Proteine also, die der Körper üblicherweise erkennt und abbaut. Wissenschaftler untersuchen diese Prozesse konkret für das Aggregat Amyloid-beta (Aβ), das ständig im Körper gebildet wird und eigentlich unschädlich ist. Einmal in Gang gesetzt ist die so entstehende Alzheimer-Krankheit nicht mehr aufzuhalten. Bislang zumindest.
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RD2: Ein vielversprechender Wirkstoffkandidat aus Jülich
Wissenschaftler:innen am Forschungszentrum Jülich haben einen vielversprechenden Wirkstoffkandidaten entdeckt: RD2. Er zerlegt die toxischen Aβ-Oligomere wieder zurück in seine ungefährlichen Monomer-Bausteine. RD2 gehört zu einer völlig neuen Wirkstoffklasse, den sogenannten D-Peptiden. Diese werden im Körper nicht oder nur sehr langsam abgebaut. Dadurch ist der Wirkstoff so stabil, dass er als Tablette oder Kapsel verabreicht werden kann. In vier verschiedenen Tiermodellen hat er seine Wirksamkeit bereits gezeigt, unter anderem verbesserte sich unter seinem Einfluss das Gedächtnis und die Kognition. Seine gute Verträglichkeit für den Menschen hat er in ersten Studien demonstriert, nun befindet sich RD2 auf dem Weg zur Klinischen Phase 2. Fallen sie positiv aus, wäre das ein wichtiges Signal der Hoffnung.
PRI-002: Ein weiterer Hoffnungsträger in der klinischen Entwicklung
In mehreren Labor-Tests an Mäusen und der klinischen Phase I mit gesunden Probanden hat der Wirkstoff bewiesen, dass er erstens die Alzheimer-Krankheit aufhalten kann und er zweitens keine gefährlichen Nebenwirkungen verursacht. Nun soll der am Forschungszentrum Jülich und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf entwickelte Wirkstoff PRI-002 zeigen, dass er auch bei Alzheimer-Patienten das Fortschreiten der Krankheit stoppen kann.
Seit mehr als 20 Jahren forscht Professor Dieter Willbold an einem Medikament gegen Alzheimer. Er leitet das Forschungsprojekt in Jülich und Düsseldorf und ist 2017 mit der Ausgründung Priavoid GmbH gestartet, um den Wirkstoff zur Marktreife zu bringen. Mit der Genehmigung der klinischen Phase II-Studie ist Willbold diesem Ziel wieder einen Schritt näher gekommen. Getestet wird der Wirkstoff PRI-002 an 270 Patientinnen und Patienten in sechs europäischen Ländern. Eine Gruppe erhält dabei tatsächlich das Medikament, eine Kontrollgruppe wird mit einem Placebo behandelt. 2026 sollen nach Aussage der Forscher erste Ergebnisse vorliegen.
Im menschlichen Körper entstehen Proteine, die eigentlich nicht schädlich sind und beim gesunden Menschen abgebaut werden. Bei Patienten mit der Alzheimer-Krankheit verklumpen die Proteine und setzen einen unaufhaltsamen Prozess in Gang, bei dem immer mehr Nervenzellen geschädigt werden. Willbold und sein Team setzen mit ihrem Ansatz darauf, die krankmachenden Verklumpungen zu zerstören, in dem die Proteinhaufen in ihre harmlosen Bestandteile zerlegt werden, ohne dass das Immunsystem eingreifen muss. Bisherige Wirkstoffkandidaten setzen dagegen ähnlich wie beim Impfen auf Antikörper, die die Protein-Konzentration verringern. In die nun genehmigte Phase-II-Studie setzen die Forscher in Jülich und Düsseldorf nun große Hoffnungen. Denn alleine in Deutschland sind mehr als eine Million Menschen an Alzheimer erkrankt. Und für sie gibt es bisher kein Medikament, das die Krankheit heilen kann.
Memory Clinic Köln Jülich: Interdisziplinäre Versorgung von Demenzpatienten
Die Memory Clinic Köln Jülich ist eine Initiative der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Uniklinik Köln in Zusammenarbeit mit dem Institut für Neurowissenschaften und Medizin (INM-3) des Forschungszentrums Jülich (FZJ) und ist Teil des Zentrums für Gedächtnisstörungen an der Uniklinik Köln. Mit Hilfe modernster Diagnostik und unter Berücksichtigung der aktuellen Behandlungsstandards gewährleisten die Experten eine Versorgung von Patienten und Patientinnen mit Demenzerkrankungen nach dem neuesten wissenschaftlichen Stand. Aufgrund der interdisziplinären und multiprofessionellen Zusammenarbeit erhoffen sie sich ein besseres Verständnis der Demenzerkrankungen wie z. B. dem Morbus Alzheimer.
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Priavoid GmbH: Auf dem Weg zur Heilung von Alzheimer
Die Priavoid GmbH geht neue Wege bei der Wirkstoffentwicklung. Die Vision des Jülicher Spin-offs: Alzheimer heilbar machen. Die Alzheimer-Krankheit beginnt schleichend. Im Anfangsstadium tarnt sich die Demenz oft als normale Altersvergesslichkeit. Doch mit der Zeit verstärken sich die Symptome. Patient:innen erinnern sich immer schlechter, verirren sich in gewohnter Umgebung, haben Schwierigkeiten beim Sprechen. Auch ihre Persönlichkeit kann sich verändern. Zum Schluss erkennen Betroffene selbst enge Angehörige nicht mehr, haben alltägliche Dinge wie Kauen und Schlucken verlernt. Ein Medikament, das den geistigen Zerfall wirksam stoppen oder gar heilen kann, gibt es trotz intensiver Forschung nicht - noch nicht.
Wissenschaftler:innen des FZ Jülich wollen Alzheimer stoppen. Die Ausgründung Priavoid GmbH möchte das ändern. Und wie es scheint, steht sie kurz vorm Ziel. Das Pharmaunternehmen arbeitet an einem Wirkstoff, der die weltweit häufigste neurodegenerative Erkrankung an der sprichwörtlichen Wurzel packen soll. Der Ansatzpunkt des Medikaments namens PRI-002 ist es, Beta-Amyloid - ein Eiweiß, das ständig im gesunden Körper gebildet wird - in seiner harmlosen Form zu stabilisieren. Denn im Gehirn von Alzheimer-Patient:innen ballen sich einzelne Beta-Amyloid-Moleküle, sogenannte Monomere, zu Aggregaten zusammen. Diese Oligomere schädigen die Funktion der Nervenzellen. PRI-002 zerlegt sie wieder in harmlose Monomere: ein völlig neuer Wirkmechanismus, der Hoffnung für Millionen Betroffene bedeuten könnte.
Wie PRI-002 wirkt: Stabilisierung von Beta-Amyloid
„Bisherige Wirkstoffkandidaten versuchen, die Bildung des Beta-Amyloids bereits in seiner monomeren Form zu reduzieren. Oder sie setzen auf die Hilfe des Immunsystems, um die Oligomere zu bekämpfen“, erklärt Dieter Willbold. Prof. Der Strukturbiologe und Mitgründer von Priavoid beschäftigt sich bereits seit 25 Jahren mit den Übeltätern im Gehirn. In den 1990er-Jahren weckt ein biotechnologisches Verfahren seine Aufmerksamkeit: das Spiegelbild-Phagen-Display. Damit lassen sich für jedes beliebige Protein Molekülstrukturen identifizieren, die sich an dieses binden und mit ihm interagieren können. „Einfach gesagt: Aus einer riesigen Sammlung von Schlüsseln finden wir so den passenden, der ein bestimmtes Schloss öffnen kann“, erklärt Willbold.
Forscher:innen suchen mit dieser Technologie nach Wirkstoffen, die ausschließlich aus synthetischen Bausteinen bestehen, die die exakten Spiegelbilder ihrer im Körper vorkommenden biologischen Pendants sind. Der Vorteil dieses strukturellen Unterschieds? Der menschliche Organismus kann diese Substanzen nicht oder nur sehr langsam abbauen. Kurzum: Sie sind besonders stabil und daher gut als Medikament geeignet.
Menschen vertragen das Alzheimer-Mittel gut
Die Suche nach dem Schlüssel, der die Tür zur Alzheimer-Therapie öffnet, führt Dieter Willbold 2001 an die Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und an das Forschungszentrum Jülich. Dort nimmt seine Arbeit Fahrt auf. Gemeinsam mit seinen Kolleg:innen optimiert der Biochemiker einen vielversprechenden Wirkstoff immer weiter. Nachdem Studien mit kranken Mäusen bestätigt haben, dass der Stoff die kognitive Leistungsfähigkeit der Tiere verbessert, zeigt sich nun: Auch Menschen vertragen das Mittel gut. Könnte Willbolds Ansatz gegen die Demenz tatsächlich erfolgreicher sein als alle bisherigen?
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Eine Gründung für die Suche nach einem Heilmittel gegen Alzheimer
Sein Vorgänger am Düsseldorfer Lehrstuhl und Mitbegründer mehrerer Biotech-Firmen, Detlev Riesner, animiert Willbold, 2017 den entscheidenden Schritt zu wagen: Gemeinsam mit einem hochmotivierten und erfahrenen Team gründet der heute 58-Jährige Priavoid. Die Firma soll die Entwicklung eines potenziellen Alzheimer-Medikaments weiter vorantreiben. Ihr Name leitet sich ab vom englischen Wort für vermeiden „avoid“ und Prion - so heißen Krankheitserreger, die aus aggregierten Proteinen bestehen.
Detlev Riesner ist übrigens einer der Investoren von Priavoid. Inzwischen erhält die Ausgründung des Forschungszentrums Jülich und der Universität Düsseldorf Unterstützung von der Bundesagentur für Sprunginnovationen, die disruptive Technologien identifiziert und fördert. Priavoid muss jetzt zeigen, dass PRI-002 Alzheimer-Patient:innen wirklich hilft.
Die Ergebnisse werden spätestens 2026 erwartet. Ob der Befund positiv sein wird? Willbold ist zuversichtlich: „Wir haben die gut begründete Hoffnung, dass Alzheimer besiegt werden kann“, sagt er. „Neurodegenerative Erkrankungen wie diese treten durch die Alterung unserer Gesellschaft immer häufiger auf - ein ernst zu nehmendes Problem. Es ist daher wichtig, weiter in die Entwicklung von Therapien zu investieren.“
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Priavoid wird künftig weiter forschen - und dabei nicht nur Alzheimer ins Visier nehmen. Oligomere bestimmter Proteine sind nämlich auch für die Entstehung anderer Krankheiten verantwortlich, etwa Parkinson.
Strukturaufklärung von Amyloid-Oligomeren mittels Kryo-Elektronenmikroskopie
Um Alzheimer zu heilen, müssen wir die Ursachen der Krankheit entschlüsseln - ein langwieriger Prozess. Ein typisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit sind Protein-Ablagerungen aus Beta-Amyloid. Diese stören die Kommunikation zwischen den Nervenzellen und führen zu deren Absterben. Kleinste Beta-Amyloid Einheiten (Monomere) lagern sich zu Oligomeren zusammen, die wiederum zu Plaques verklumpen. Besonders das Verhindern oder Auflösen von den besonders giftigen Oligomeren könnte ein Ansatzpunkt für die Entwicklung neuer Wirkstoffe darstellen. Allerdings ist hierfür ein möglichst detailliertes Verständnis ihrer Struktur erforderlich. Prof. Gunnar Schröder vom Forschungszentrum Jülich und sein niederländischer Projektpartner Prof. Raimond Ravelli von der Maastricht University wollen entscheidend dazu beitragen.
Das Forscher-Duo arbeitet mit dem nobelpreisgekrönten Verfahren der Elektronen-Kryomikroskopie. Dabei wird der Untersuchungsgegenstand vor der Mikroskopie auf minus 180 Grad Celsius gekühlt. Die Proben werden also „schockgefrostet“. Dadurch bleibt die Proteinstruktur intakt und auch kleinste Strukturen können unter dem Mikroskop dreidimensional sichtbar gemacht werden. Auf diese Weise will das Forscher-Duo den Aufbau der Oligomere detailliert darstellen und beschreiben.
Das Ziel des Forschungsprojekts ist das bessere Verständnis der Struktur von Plaque-Vorstufen aus Beta-Amyloid-Oligomeren. Nur wenn diese Struktur im Detail erforscht ist, können Antikörper entwickelt werden, die passgenau an die Oligomere andocken und sie so unschädlich machen.
Ergebnisse der Forschung
Mit Hilfe der Elektronen-Kryomikroskopie konnten Prof. Schröder und Prof. Ravelli ein hochaufgelöstes atomares 3-D-Modell einer Fibrillenstruktur von Beta-Amyloid erstellen. Es handelt sich dabei um die sogenannte pyroglutamierte Form, die besonders häufig in den Plaques vorkommt und sehr leicht verklumpt. Auf diese Weise wurde ein weiterer wichtiger Baustein der Beta-Amyloid-Plaques aufgeklärt. Zusätzlich wurde eine weitere Art von Fibrillen beobachtet, deren Struktur sich deutlich von der ersten unterscheidet. Das Team arbeitet daran, die Auflösung dieser Fibrille weiter zu erhöhen, so dass auch hier die atomare Struktur bestimmt werden kann. Außerdem gelang es, die Fibrillenstruktur einer weiteren Variante des Aβ-Peptids zu bestimmen. Diese „isländische“ Variante hat einen schützenden Effekt und führt zu einer geringeren Wahrscheinlichkeit an Alzheimer zu erkranken. Auch konnten erste Bilder von Amyloid-Oligomeren erstellt werden, die als besonders giftig gelten. Möglichst genaue Bilder der molekularen Strukturen dieser Bausteine könnten helfen, gezielt gegen die Verklumpungen der Peptide vorzugehen und zu verstehen, warum manche Varianten weniger stark aggregieren und weniger Ablagerungen bilden als andere.
Entwicklung neuer Wirkstoffe für neurodegenerative Erkrankungen
Eine Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Entwicklung neuer Wirkstoffe für die Therapie verschiedener neurodegenerativer und neurologischer Erkrankungen wie u.a. der Alzheimerschen Demenz (AD), der Amyotrophen Lateral Sklerose (ALS), Typ 2 Diabtes Mellitus und dem neuropathischen Schmerz.
Bislang ist die Behandlung dieser Erkrankungen sehr schwierig bzw. nur symptomatisch und nicht ursächlich, so dass es von großer Bedeutung für die betroffenen Patienten und ihrer Angehörigen ist, wirksame neue Therapien zu entwickeln.
Für die Identifizierung neuer Wirkstoffe, sogenannter all-d-enantiomerer Peptide (kurz d-Peptide) verfolgen die Forscher verschiedene Selektions- und Optimierungsstrategien z.B. Mirror-Image-Phage-Display, Rational Design oder auch Peptid-Microarrays. d-Peptide gehören zu einer relativ neuen Substanzklasse, die eine gesteigerte Protease-Resistenz und geringere Immunogenität aufweisen und daher in Körperflüssigkeiten äußerst stabil und sogar für die orale Verabreichung von Medikamenten geeignet sind.
So gelang es in den letzten Jahren erfolgreich ein d-Peptid mit dem Namen RD2 für die Therapie der AD zu entwickeln, dass in präklinischen Studien bei uns im Institut und drei weiteren unabhängigen Laboren, seine Wirksamkeit in verschiedenen AD Tiermodellen bewiesen hat. In ersten klinischen Studien an gesunden Probanden und AD Patienten konnte auch bereits die Verträglichkeit von RD2 im Menschen bewiesen werden. RD2 gehört nicht nur zu einer neuen Substanzklasse, sondern weist einen einzigartigen neuen Wirkmechanismus auf, der auf ein rein thermodynamisch Prinzip beruht und daher keiner Chemie, Biochemie oder Immunologie bedarf.
Neurofeedback als nicht-medikamentöser Ansatz zur Behandlung von Alzheimer
Ein Team untersucht einen nicht-medikamentösen Ansatz zur Behandlung von Alzheimer-Patienten. Im Zentrum steht die Frage, ob „Neurofeedback” die kognitive Leistungsfähigkeit verbessern kann. Hierbei erlernt der Studienteilnehmer mittels geeigneter kognitiver und mentaler Strategien gedächtnisrelevante Gehirnareale gezielt zu modulieren.
Es ist bekannt, dass der Verlauf der Alzheimer-Krankheit durch Medikamente bislang nur geringfügig abgemildert werden kann. Eine Heilung ist bislang trotz intensiver Forschung nicht möglich. Wissenschaftler arbeiten sowohl an der Entwicklung neuer Wirkstoffe, als auch am Einsatz von nicht-medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten. Neurofeedbackverfahren bieten dabei Probanden die eigene Hirnaktivierung i.d.R. visuell dar, so dass über operante Konditionierungsprozesse und positive Verstärkung die Aktivierung in spezifischen Hirnregionen nach entsprechendem Training herauf- bzw. herabmoduliert werden kann. In bereits vorangegangenen Studien konnte die Machbarkeit der Methodik und erfolgreiche Regulierungen von Aktivierungen in Zielregionen gezeigt werden.
In diesem Forschungsprojekt wird untersucht, ob Neurofeedback mit Hilfe der funktionellen Magnetresonanztomographie (fMRT) in Echtzeit (real-time) Auswirkungen auf die kognitive Leistungsfähigkeit und auf neurofunktionelle bzw. In insgesamt drei Trainings-Sitzungen mit standardisierten zeitlichen Intervallen erhalten die Probanden innerhalb von zwei bis drei Wochen ein Neurofeedback-Training.
Forschungsziel
Zum einen soll überprüft werden, ob diese Neurofeedback-Methode als nicht-medikamentöse Behandlungsform zu einer Verbesserung der geistigen Leistungsfähigkeit bei Alzheimer-Patienten führt. Zum anderen erhoffen sich die Forscher.
Ergebnisse der Forschung
Die Forscherin konnte zeigen, dass eine Region durch das Neurofeedback besonders angesprochen wurde, die für das visuell-räumliche Gedächtnis zuständig ist und im Verlauf der Alzheimer-Erkrankung besonders früh und stark von einem Absterben der Nervenzellen betroffen ist. Sowohl bei gesunden älteren Probanden, als auch bei Alzheimer-Patienten im Frühstadium konnte die Leistungsfähigkeit im visuell-räumlichen Gedächtnis im Vergleich zu vor dem Training verbessert werden. Die Ergebnisse sind eine Grundlage für eine zukünftige Anwendung des Neurofeedbacks, um das Fortschreiten der Alzheimer-Symptome zu verlangsamen.