Alzheimer-Geschädigte Neuronen: Ursachen und Mechanismen

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch Gedächtnisverlust, kognitive Beeinträchtigungen und Verhaltensauffälligkeiten gekennzeichnet ist. Obwohl die genauen Ursachen der AD noch nicht vollständig geklärt sind, hat die Forschung bedeutende Fortschritte bei der Aufdeckung der zugrunde liegenden Mechanismen und Risikofaktoren erzielt, die zu neuronalen Schäden und dem Fortschreiten der Krankheit beitragen.

Alzheimer und Demenz: Eine Begriffsklärung

Oft werden die Begriffe Alzheimer und Demenz synonym verwendet, dies ist jedoch nicht korrekt. Demenz ist ein Oberbegriff für eine Reihe von Symptomen, die mit einem Rückgang der kognitiven Funktionen verbunden sind, während die Alzheimer-Krankheit eine spezifische Form der Demenz darstellt. Tatsächlich ist die Alzheimer-Krankheit die häufigste Ursache von Demenz und macht schätzungsweise 60 bis 70 % aller Fälle aus.

Demenzen lassen sich in primäre und sekundäre Formen unterteilen. Primäre Demenzen, wie die Alzheimer-Krankheit, sind direkt auf Veränderungen im Gehirn zurückzuführen. Sekundäre Demenzen hingegen entstehen durch Mangelerscheinungen, Verletzungen oder Vergiftungen. Im Gegensatz zu einigen sekundären Demenzen sind primäre Demenzen nach aktuellem Kenntnisstand nicht reversibel.

Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit

Charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit, die mit einer Abnahme der Fähigkeit, alltägliche Aktivitäten zu bewältigen, Verhaltensauffälligkeiten und neuropsychiatrischen Symptomen einhergeht.

Bereits Jahre vor dem Auftreten erster klinischer Symptome bilden sich im Gehirn von Betroffenen Plaques, die aus fehlerhaft gefalteten Beta-Amyloid-(Aβ-)Peptiden bestehen. Zusammen mit diesen Plaques sind Neurofibrillen, die sich in Form von Knäueln in den Neuronen ablagern, kennzeichnend für die Erkrankung. Morbus Alzheimer gehört zu den Tauopathien, da sich bei dieser neurodegenerativen Erkrankung fehlerhafte Tau-Proteine aus dem Zellkörper heraus an die Axone anlagern und die Zellen einschränken.

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Epidemiologie: Häufigkeit der Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit betrifft fast ausschließlich Menschen höheren Alters. Aufgrund der Bevölkerungsentwicklung in den westlichen Industrienationen mit einer steigenden Anzahl älterer Menschen nimmt auch die Prävalenz der Alzheimer-Krankheit zu.

• Etwa zwei Prozent der 65-Jährigen sind betroffen.
• Bei den 70-Jährigen sind es bereits drei Prozent.
• Bei den 75-Jährigen sind es sechs Prozent.
• Bei den 85-Jährigen zeigen etwa 20 Prozent Symptome der Krankheit.

Über dem 85. Lebensjahr nimmt der Anteil der Betroffenen wieder ab, da die zuvor Erkrankten dieses Lebensalter oft nicht erreichen. In Deutschland leiden aktuell mehr als 1,3 Millionen Menschen unter einer Demenzerkrankung, wobei bis 2050 ein Anstieg auf 2,6 Millionen prognostiziert wird. Etwa 700.000 der aktuell Betroffenen leiden unter Morbus Alzheimer. Jedes Jahr werden etwa 250.000 neue Demenzerkrankungen diagnostiziert, von denen etwa 120.000 vom Alzheimertyp sind.

Ursachen und Risikofaktoren

Bis heute sind die Ursachen der Alzheimer-Erkrankung nicht vollständig geklärt. Es besteht jedoch weitgehende Einigkeit über mögliche Einflussfaktoren auf die Krankheitsentstehung.

Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen

Zwei Hauptmerkmale der Alzheimer-Krankheit sind die Ablagerung von Amyloid-Plaques und die Bildung von Neurofibrillenbündeln im Gehirn.

• Amyloid-Plaques: Diese bestehen hauptsächlich aus dem Beta-Amyloid-Peptid (Aβ), das aus einem Vorläuferprotein, dem Amyloid-Precursor-Protein (APP), entsteht. Die Plaques lagern sich im Zellzwischenraum (Interstitium) ab und beeinträchtigen die Funktion der Neuronen. Der Abtransport der Beta-Amyloide erfolgt durch das glymphatische System, ein spezielles Mikrokreislaufsystem im Gehirn und Rückenmark, das für die Ausschwemmung von überflüssigem und schädlichem Material zuständig ist.
• Neurofibrillenbündel: Diese bestehen aus dem Tau-Protein, das normalerweise die Mikrotubuli stabilisiert, welche für den Transport von Nährstoffen und anderen Substanzen innerhalb der Neuronen wichtig sind. Bei der Alzheimer-Krankheit wird das Tau-Protein jedoch übermäßig phosphoryliert, wodurch es sich von den Mikrotubuli löst und zu unlöslichen Fibrillen aggregiert. Diese Fibrillen bilden die Neurofibrillenbündel, die die Funktion der Neuronen beeinträchtigen und zum Zelltod führen.

Es ist noch ungeklärt, ob die Tau-Phosphorylierung sekundärer Natur oder krankheitsauslösend ist.

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Genetische Risikofaktoren

Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Es gibt sowohl seltene, familiäre Formen der AD, die durch Mutationen in bestimmten Genen verursacht werden, als auch häufigere, sporadische Formen, bei denen genetische Risikofaktoren das Erkrankungsrisiko erhöhen.

• Familiäre Alzheimer-Krankheit (FAD): Etwa 5 bis 10 % der Betroffenen zeigen eine familiäre Häufung, die auf Mutationen in den Genen für Präsenilin-1 (PSEN1), Präsenilin-2 (PSEN2) oder Amyloid-Precursor-Protein (APP) zurückzuführen ist. Diese Mutationen führen zu einer erhöhten Produktion von Beta-Amyloid und einem frühen Krankheitsbeginn. Eine spezifische Mutation im PSEN1-Gen, die sogenannte Paisa-Mutation, ist für ein gehäuftes Auftreten von FAD in einer bestimmten Region Kolumbiens verantwortlich.
• Sporadische Alzheimer-Krankheit: Bei der häufigeren, sporadischen Form der AD spielen verschiedene genetische Risikofaktoren eine Rolle. Eine wichtige Variante ist das ε4-Allel des Apolipoprotein E (APOE)-Gens, das das Risiko, an AD zu erkranken, deutlich erhöht. Das APOE-Gen kodiert für ein Protein, das am Cholesterintransport beteiligt ist und eine Rolle bei der Beseitigung von Beta-Amyloid aus dem Gehirn spielt.

Neben den genannten Genen wurden weitere Genvarianten identifiziert, die das AD-Risiko beeinflussen können.

Weitere Risikofaktoren

Neben genetischen Faktoren gibt es weitere Risikofaktoren, die die Entstehung der Alzheimer-Krankheit begünstigen können:

• Alter: Das Alter ist der wichtigste Risikofaktor für die AD. Das Risiko, an AD zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter deutlich an.
• Schädel-Hirn-Trauma: Ein vorangegangenes Schädel-Hirn-Trauma (SHT) kann das AD-Risiko erhöhen.
• Stoffwechselerkrankungen: Stoffwechselerkrankungen wie Insulinresistenz, Hyperinsulinämie, Diabetes und hohe Cholesterinwerte können das AD-Risiko erhöhen.
• Kardiovaskuläre Erkrankungen: Erkrankungen des kardiovaskulären Systems wie Bluthochdruck und erlittene Schlaganfälle können das AD-Risiko erhöhen.
• Down-Syndrom: Menschen mit Down-Syndrom haben aufgrund der dreifachen Anlage des APP-Gens auf Chromosom 21 ein erhöhtes Risiko, an einer Demenz, möglicherweise der Alzheimer-Krankheit, zu erkranken.
• Geringe Schulbildung: Eine geringe Schulbildung erhöht das Risiko, an AD zu erkranken.
• Psychosoziale Faktoren: Depressive Erkrankungen, Bewegungsmangel und Übergewicht können ebenfalls das AD-Risiko beeinflussen.

Aluminium im Gehirn?

Aluminium wurde mehrfach kontrovers als Faktor im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht. Es ist ein häufiges Element und taucht natürlich u. a. als Spurenelement in Lebensmitteln und im Trinkwasser auf. Zusätzliche Expositionen ergeben sich durch die Verwendung in z. B. Antazida, Deodorants und Aluminium-Kochgeschirr.

Bei einem Vorfall mit Aluminiumsulfat im Trinkwasser in Camelford in Cornwall in England trank im Juli 1988 eine Reihe von Menschen Trinkwasser mit größeren Konzentrationen von Aluminiumsulfat. Die Untersuchungen der langfristigen Auswirkungen auf die Gesundheit nach diesem Vorfall sind noch immer nicht vollständig abgeschlossen, aber es wurden in Post-Mortem-Untersuchungen besonders stark erhöhte Aluminium-Konzentrationen in den Gehirnen der Opfer festgestellt und weitere Untersuchungen in Auftrag gegeben, um einen Zusammenhang mit Zerebraler Amyloidangiopathie festzustellen. In der französischen PAQUID-Kohortenstudie aus dem Jahr 1999 und späteren Aktualisierungen wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Aluminium-Einlagerungen durch belastetes Trinkwasser und der Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken, hergestellt.

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Die britische Alzheimer-Gesellschaft vertrat am 30. Januar 2009 den medizinischen und wissenschaftlichen Standpunkt, dass die bis 2008 erstellten Studien einen kausalen Zusammenhang zwischen Aluminium und der Alzheimer-Krankheit nicht überzeugend nachgewiesen haben.

Pathophysiologische Mechanismen

Die Alzheimer-Krankheit ist durch eine komplexe Interaktion verschiedener pathophysiologischer Mechanismen gekennzeichnet, die letztendlich zum Verlust von Neuronen und kognitiven Beeinträchtigungen führen.

Beta-Amyloid-Produktion und -Aggregation

Das Beta-Amyloid-Peptid (Aβ) entsteht durch die Spaltung des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) durch Enzyme, die als Sekretasen bezeichnet werden. Es gibt zwei Hauptwege der APP-Spaltung:

• Nicht-amyloidogener Weg: APP wird durch eine α-Sekretase geschnitten, wodurch die Bildung von Beta-Amyloid verhindert wird.
• Amyloidogener Weg: APP wird zuerst von der β-Sekretase und anschließend von der γ-Sekretase geschnitten, wodurch Beta-Amyloid freigesetzt wird.

Die durch β- und γ-Sekretase gebildeten Beta-Amyloid-Peptide variieren in ihrer Länge. Der Haupttyp ist Beta-Amyloid-40 (Aβ40), während ein kleinerer Anteil, Beta-Amyloid-42 (Aβ42), 42 Aminosäuren lang ist. Aβ42 hat eine wesentlich höhere Tendenz zur Aggregation als Aβ40 und bildet Oligomere und schließlich Plaques.

Tau-Hyperphosphorylierung und Neurofibrillenbildung

Das Tau-Protein ist ein mikrotubuliassoziiertes Protein, das die Stabilität der Mikrotubuli in den Neuronen aufrechterhält. Bei der Alzheimer-Krankheit wird das Tau-Protein jedoch übermäßig phosphoryliert (Hyperphosphorylierung), wodurch es sich von den Mikrotubuli löst und zu unlöslichen Fibrillen aggregiert. Diese Fibrillen bilden die Neurofibrillenbündel, die die Funktion der Neuronen beeinträchtigen und zum Zelltod führen.

Mitochondriale Dysfunktion

Bei der Alzheimer-Erkrankung ist die Funktion der Mitochondrien gestört. Eine Blockade der Atmungskette am Komplex IV führt zu einer übermäßigen Produktion von Radikalen, die die Zelle schädigen können. Es ist jedoch noch unklar, ob diese Blockade eine Folge der übermäßigen Beta-Amyloid-Produktion ist oder ob Beta-Amyloid als Antioxidans gegen diesen neu entstandenen oxidativen Stress übermäßig produziert wird.

Entzündliche Prozesse

Entzündliche Prozesse im Gehirn spielen ebenfalls eine Rolle bei der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit. Aktivierte Mikroglia, die Immunzellen des Gehirns, setzen entzündliche Mediatoren frei, die zur neuronalen Schädigung beitragen können.

NAD⁺ und Alzheimer

Eine neue Studie aus den USA stellt dieses Grundprinzip nun infrage - zumindest im Tiermodell. Jede Zelle im Körper benötigt Energie, um zu funktionieren. Eine zentrale Rolle spielt dabei das Molekül NAD⁺ (Nicotinamidadenindinukleotid). Es ist an zahlreichen lebenswichtigen Prozessen beteiligt, etwa an der Energiegewinnung in den Mitochondrien, der Reparatur von DNA-Schäden oder der Kontrolle von Entzündungsreaktionen. Die neue Studie zeigt: Bei Alzheimer ist dieser Energiestoffwechsel im Gehirn besonders stark gestört. Zwar nimmt NAD⁺ mit dem Alter generell ab, doch im Gehirn von Alzheimer-Patienten und in entsprechenden Mausmodellen ist der Rückgang noch einmal deutlich ausgeprägter. Die Forscher arbeiteten mit zwei unterschiedlichen Mausmodellen. Das eine bildet die Amyloid-Pathologie nach, also jene Eiweißablagerungen, die sich früh im Verlauf der Erkrankung ansammeln. Das andere Modell bildet die Tau-Pathologie ab, bei der sich fehlerhaft veränderte Tau-Proteine in Nervenzellen verklumpen.

Gentherapeutischer Behandlungsansatz

Mit Laborexperimenten zu grundlegenden Mechanismen der Entstehung der Alzheimerdemenz ist es einem internationalen Forscherteam unter Leitung der Heidelberger Neurobiologin Prof. Dr. Ulrike Müller gemeinsam mit französischen Wissenschaftlern gelungen, die für diese Erkrankung typischen Nervenzellschädigungen weitgehend zu „reparieren“. Dazu haben die Wissenschaftler ein Schlüsselprotein der Alzheimerpathogenese, das APP, und eines seiner Spaltprodukte näher untersucht. Eine mittels viraler Genfähren herbeigeführte Vermehrung dieses sogenannten APPsα im Gehirn von Mausmodellen sorgte für Reparatureffekte und auch für eine deutliche Verbesserung der Gedächtnisleistung, wie Prof. Müller vom Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg betont. Die Forscher erhoffen sich aus diesen Erkenntnissen neue Ansätze für die Entwicklung einer gentherapeutischen Alzheimertherapie.

Wie die Wissenschaftlerin erläutert, lassen sich im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Erkrankung Ablagerungen, sogenannte Plaques, nachweisen. Diese Ablagerungen beeinträchtigen die Kommunikation zwischen den Nervenzellen und führen langfristig zum Absterben der Nervenzellen. Hauptbestandteil der Plaques ist ein kurzes Eiweißfragment, das sogenannte beta-Amyloidpeptid. Es entsteht, wenn das wesentlich größere Vorläuferprotein „Amyloid Precursor Protein“, das APP, gespalten wird.

Erkennen der Krankheit durch Verhalten

Das amerikanische National Institute on Aging hat sieben Warnzeichen formuliert, die auf eine beginnende Alzheimersche Krankheit hinweisen können und welche die Menschen in der nahen Umgebung veranlassen sollten, ärztlichen Rat einzuholen:

1. Der Erkrankt…

Therapieansätze

Die derzeitigen Therapieansätze für die Alzheimer-Krankheit zielen hauptsächlich auf die Behandlung der Symptome ab. Es gibt Medikamente, die die kognitiven Funktionen verbessern können, indem sie den Abbau von Acetylcholin im Gehirn hemmen. Acetylcholin ist ein Neurotransmitter, der für die Kommunikation zwischen Nervenzellen wichtig ist.

Andere Medikamente zielen auf die Behandlung von Verhaltensauffälligkeiten und neuropsychiatrischen Symptomen ab, die bei Alzheimer-Patienten auftreten können.

Es gibt auch vielversprechende neue Therapieansätze, die sich in der Entwicklung befinden, wie z. B. Medikamente, die die Bildung von Beta-Amyloid reduzieren oder die Aggregation von Tau-Protein verhindern sollen.

Prävention

Obwohl es keine sichere Möglichkeit gibt, die Alzheimer-Krankheit zu verhindern, gibt es einige Maßnahmen, die das Risiko, an AD zu erkranken, verringern können:

• Gesunde Lebensweise: Eine gesunde Lebensweise mit ausgewogener Ernährung, regelmäßiger körperlicher Aktivität und ausreichend Schlaf kann das AD-Risiko senken.
• Kontrolle von Risikofaktoren: Die Kontrolle von Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Diabetes und hohen Cholesterinwerten kann ebenfalls das AD-Risiko verringern.
• Geistige Aktivität: Geistige Aktivitäten wie Lesen, Kreuzworträtsel lösen und Schachspielen können die kognitive Reserve erhöhen und das Auftreten von Demenzen verzögern.
• Soziale Interaktion: Soziale Interaktion und die Aufrechterhaltung sozialer Kontakte können ebenfalls das AD-Risiko senken.

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