Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Ursache für Demenz in Deutschland und weltweit. Mehr als 26 Millionen Menschen leiden an Alzheimer, wobei in Deutschland aktuell mehr als eine Million Menschen betroffen sind. Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, rapide an, insbesondere ab dem siebten Lebensjahrzehnt. Trotz intensiver Forschung sind die genauen molekularen Grundlagen und Ursachen der Alzheimer-Krankheit noch immer nicht vollständig geklärt. Ein charakteristisches Merkmal der Krankheit sind jedoch die sogenannten Amyloid-Plaques, die im Gehirn von Alzheimer-Patienten gefunden werden.
Was sind Amyloid-Plaques?
Amyloid-Plaques sind Eiweißablagerungen im Gehirn, die hauptsächlich aus faserförmigen Aggregaten, sogenannten Amyloidfibrillen, des Eiweiß-Moleküls Aβ (Beta-Amyloid) bestehen. Aβ ist ein Bruchstück eines normalen zellulären Proteins, das durch die Spaltung von Vorläuferproteinen entsteht. Im gesunden Gehirn hat Amyloid-beta Funktionen, die das Gedächtnis stärken. Bei Alzheimer-Patienten ist dieser Prozess jedoch gestört, was zu einer übermäßigen Produktion und Ablagerung von Aβ führt.
Die Entstehung von Amyloid-Plaques
Die Arbeitsgruppe um Marcus Fändrich hat in einer Untersuchung gezeigt, dass die Bildung von Amyloid-Plaques in einem zellabhängigen Prozess erfolgt. Zellen in der Kulturschale wurden dazu angeregt, Aβ-Amyloidplaques zu bilden, die denen im kranken Gewebe stark ähneln. Dabei wurde festgestellt, dass eine zelluläre Umgebung für die Bildung dieser Plaques notwendig ist. Die Plaquebildung konnte gestört werden, indem die Fähigkeit der Zellen reduziert wurde, Aβ-Peptid vom umgebenden Medium aufzunehmen und in intrazellulären Bläschen, sogenannten Vesikeln, einzuschließen. In diesen Vesikeln kommt es zur Verdichtung der ersten Plaque-Vorläufer. Die gebildeten faserartigen Bündel durchstechen die Vesikel und stören somit den grundsätzlichen Aufbau der Zelle. In der Folge sterben die Zellen ab, und es kommt zur extrazellulären Ablagerung der Amyloidplaques.
Die Rolle von Beta-Amyloid in der Alzheimer-Pathogenese
Die Rolle von Beta-Amyloid (Aβ) in der Alzheimer-Pathogenese ist seit langem Gegenstand intensiver Forschung und Diskussion. Ursprünglich wurde die Amyloid-Hypothese aufgestellt, die besagt, dass Aβ, insbesondere in Form von Amyloid-Plaques, eine zentrale Ursache für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit ist. Diese Hypothese basiert auf der Beobachtung, dass sich bei Alzheimer-Patienten übermäßig viel Amyloid-beta zwischen den Gehirnzellen ansammelt und kleinere, giftige Klumpen (Oligomere) und riesige Zusammenlagerungen (Plaques) bildet.
Die Amyloid-Hypothese und ihre Kritik
Obwohl die Amyloid-Hypothese lange Zeit im Mittelpunkt der Alzheimer-Forschung stand, gibt es auch Kritik und alternative Erklärungsansätze. Einer der Hauptkritikpunkte ist, dass viele Wirkstoffe, die gegen Amyloid gerichtet sind, in klinischen Studien versagt haben. Zudem korreliert die Plaques-Last im Gehirn nicht immer mit dem Ausmaß der Neurodegeneration und den kognitiven Beeinträchtigungen.
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Amyloid-Oligomere als toxische Spezies
Neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass nicht die Plaques selbst, sondern vielmehr die löslichen Aβ-Oligomere die toxische Spezies sind, die für die Schädigung von Nervenzellen verantwortlich ist. Tierversuche haben gezeigt, dass Aβ-Oligomere die Funktion und Struktur von Synapsen schädigen können. Eine Untersuchung von post mortem Gehirnen von geistig Gesunden und dementen Alzheimer-Patienten ergab, dass die geistig Gesunden ein viel niedrigeres Verhältnis von Oligomeren zu Plaques hatten als die dementen, was darauf hindeutet, dass sie die schädlichen Oligomere besser abfangen und bündeln konnten.
Die Bedeutung verschiedener Aβ-Isoformen
Aβ kommt in verschiedenen Isoformen vor, die ein unterschiedliches Aggregationsverhalten haben. Monomere lagern sich zu Oligomeren zusammen, die eine Größe von Dimeren bis hin zu Dodecameren haben. Die Toxizität der Oligomere hängt von ihrer Größe und Struktur ab. Die toxischsten Oligomere entstehen bei einem bestimmten Verhältnis von Aβ40 zu Aβ42.
Weitere Faktoren, die zur Alzheimer-Krankheit beitragen
Neben der Ablagerung von Amyloid-Plaques spielen auch andere Faktoren eine Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit.
Tau-Protein
Im Gehirn von Alzheimer-Patienten gibt es ein weiteres Protein, das mit der Krankheit in Verbindung gebracht wird: das Tau-Protein. Im Inneren der Gehirnzellen sorgt es für die Stabilität und Nährstoffversorgung. Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein chemisch so verändert, dass es seine Funktion nicht mehr erfüllen kann. Die chemische Veränderung des Tau-Proteins bewirkt, dass es eine fadenförmige Struktur bildet.
Gliazellen
Neben den Ablagerungen von Amyloid und Tau kommen Fehlfunktionen bestimmter Zellen als mögliche Auslöser der Alzheimer-Krankheit in Frage. Im Fokus stehen hier insbesondere die Gliazellen, die etwa 90 Prozent aller Gehirnzellen ausmachen. Aufgabe der Gliazellen ist es, die Nervenzellen im Gehirn zu schützen und zu unterstützen, damit die Signalübertragung reibungslos funktioniert. Mikrogliazellen spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem unseres Gehirns, während Astrozyten im Verdacht stehen, an der Verbreitung der giftigen Amyloid-beta-Oligomere und Tau-Fibrillen beteiligt zu sein.
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Lipidstoffwechsel
Eine Störung im Lipidstoffwechsel könnte ebenfalls eine Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit spielen. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass zu viele Lipide in der Zellmembran von Neuronen die Bildung von Alzheimer-Peptiden begünstigen können. Insbesondere eine übermäßige Anwesenheit von Sphingolipiden kann den natürlichen Prozess der Autophagozytose blockieren, wodurch sich Beta-Amyloid anhäuft. Zudem aktivieren zu viele Sphingolipide ein bestimmtes Enzym, die y-Sekretase, deren Funktion darin besteht, das gefährliche Beta-Amyloid vom C-terminalen Peptid abzuspalten.
Prävention und Früherkennung
Da die Alzheimer-Krankheit das Gehirn über Jahre oder Jahrzehnte hinweg verändert, bevor Symptome auftreten, sind Prävention und Früherkennung von großer Bedeutung. Veränderungen im Lipidstoffwechsel und eine erhöhte Lipidkonzentration in Membranen könnten möglicherweise frühzeitig auf eine Alzheimer-Erkrankung hinweisen. Zudem könnten präventive Maßnahmen, die den Abbau von überzähligen Sphingolipiden in Nervenzellen gezielt stimulieren, die Entstehung schädlicher Beta-Amyloid Peptide verhindern.
Neue Therapieansätze
Trotz der Herausforderungen bei der Entwicklung wirksamer Alzheimer-Therapien gibt es vielversprechende neue Ansätze.
Immuntherapie
Die Immuntherapie mit spezifischen Oligomer-Konformationen als Target ist ein vielversprechender Ansatz für eine Alzheimer-Therapie. Antikörper, die im Gehirn die Plaques erkennen und so deren Abbau durch Immunzellen einleiten, haben in klinischen Studien große Erfolge erzielt. Ein Beispiel ist der Wirkstoff Lecanemab, der in einer 18-monatigen Behandlung den Gedächtnisverlust um 34 Prozent reduzieren konnte. Gleichzeitig verringerte sich die Ansammlung von Tau und auch der Nervenzelltod konnte verringert werden.
Blut-Biomarker
Sogenannte Blut-Biomarker könnten eine Lösung für die Früherkennung von Alzheimer sein. Dabei handelt es sich um eine Art Indikator, die sich bei einer Blutprobe ermitteln lassen. Sind also bestimmte Substanzen in einer bestimmten Konzentration im Blut vorhanden, deutet das auf die Verklumpung von Amyloid beta im Gehirn hin.
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