Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch Gedächtnisverlust und Demenz gekennzeichnet ist. Weltweit sind bereits über 46 Millionen Menschen von Demenzerkrankungen betroffen, und Schätzungen zufolge wird diese Zahl bis 2050 auf 131,5 Millionen ansteigen (World Alzheimer Report 2015). Da derzeitige Behandlungsmethoden lediglich die Symptome lindern können, aber keine Heilung bieten, liegt ein starker Fokus auf der Entwicklung neuer Diagnose- und Therapieansätze.
Das Forschungsprojekt PHAGO: Ein neuer Ansatz zur Alzheimer-Bekämpfung
Seit dem 1. November 2016 fördert die Innovative Medicines Initiative (IMI) gemeinsam mit industriellen Partnern das Forschungsprojekt PHAGO. Dieses Projekt zielt darauf ab, die Rolle von Immunrezeptoren bei der Alzheimer-Krankheit genauer zu untersuchen und neue Testverfahren zu entwickeln, die den Weg für Medikamente ebnen, die den Verlauf der Krankheit hemmen können.
Die Rolle von Immunrezeptoren TREM2 und CD33/SIGLEC3
Es ist seit vielen Jahren bekannt, dass sich bei Alzheimer-Patienten spezielle Immunzellen mit gestörter Funktion an Amyloid-Plaques ansammeln, einer für Alzheimer charakteristischen Veränderung im Gehirn. Systembiologische Untersuchungen haben gezeigt, dass die angeborenen Immunrezeptor-Gene TREM2 und CD33/SIGLEC3 eine Rolle bei der Erkrankung spielen. Obwohl diese Erkenntnis neue Therapieansätze eröffnet, ist die genaue Bedeutung dieser Gene und des zellulären Mechanismus noch nicht ausreichend erforscht.
Ziele und Methoden von PHAGO
Das Ziel von PHAGO ist es, diese Wissenslücke zu schließen. Das Projekt möchte die Immunrezeptoren TREM2 und CD33/SIGLEC3 und deren biologisches Netzwerk und zelluläre Funktion erforschen, um - darauf basierend - die Behandlungsmöglichkeiten für Patienten zu verbessern. »Wir möchten die Immunantwort bei Alzheimer genauer verstehen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden wir die Funktionen beider Immunrezeptoren im Detail analysieren und die Entwicklung neuer Tools und Testverfahren für eine pharmazeutische Intervention vorantreiben«, sagt Projektkoordinator Prof. Harald Neumann vom Universitätsklinikum Bonn. Die avisierte neue Therapie soll diese Immun-Fehlfunktion regulieren.
Interdisziplinäre Zusammenarbeit für innovative Lösungen
PHAGO vereint Experten aus Industrie und Forschung in einer leistungsstarken Kooperation. Dr. Andreas Ebneth, Projektleiter bei Janssen Pharmaceutica NV, betont den Wert des interdisziplinären Ansatzes zur Untersuchung der beiden Immun-Zell-Rezeptoren: »Das Wissen führender europäischer Experten aus unterschiedlichen Disziplinen über TREM2 und CD33 zu vereinen, sind beste Voraussetzungen, die es uns ermöglichen, innovative Tools für TREM2 und CD33 zu entwickeln und im pharmazeutischen und industriellen Bereich anzuwenden. Langfristig ist es unser Ziel, zur Entwicklung neuer Medikamente für die Behandlung von Alzheimer beizutragen.« Auch Laurent Pradier, Ko-Projektleiter bei Sanofi, sieht in diesem Projekt ein großes Potential für die Entwicklung pharmakologischer Interventionen in TREM2 und CD33 abhängigen Prozessen. Ziel sei die Behandlung dieser verheerenden Krankheit Alzheimer.
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Daten- und Wissensmanagement im Fokus
Christian Ebeling von Fraunhofer SCAI, der bereits im IMI-Projekt AETIONOMY die Wissensbasis implementiert hat, arbeitet an der Daten- und Wissensmanagement-Infrastruktur von PHAGO. Prof. Dr. Martin Hofmann-Apitius, verantwortlich für die informatischen Arbeitspakete von PHAGO, betont die Herausforderungen des Daten- und Wissensmanagements: »Die im Projekts gewonnenen Daten stammen aus einem breiten Spektrum biologischer Testsysteme und reichen von Genom- und Transkriptomdaten bis hin zu zellbasierten Assay- und Proteomikdaten. Die Aufgabe von Christian besteht darin, einen einfachen und sicheren Austausch von Daten und Wissen zu ermöglichen. Insbesondere wird er die Daten für eine integrative Modellierung und für Minig-Verfahren aufbereiten.«
Finanzierung und Projektpartner
Die IMI fördert das Projekt PHAGO mit 8,8 Millionen Euro, während industrielle Partner weitere 9,1 Millionen Euro beisteuern. Die Förderdauer beträgt fünf Jahre und endete am 31. Oktober 2021. Das PHAGO-Konsortium setzt sich aus pharmazeutischen Unternehmen, kleinen Biotechnologie-Firmen und öffentlichen Forschungseinrichtungen aus ganz Europa zusammen. Pharmazeutische Partner sind: Janssen Pharmaceutica NV (Belgien); Sanofi (Frankreich); Eli Lilly, AstraZeneca AB (UK); Lundbeck (Dänemark); Abbvie (Deutschland); Roche (Schweiz) and Orion Pharma (Finnland). Auf Biotechnologie basierte, beteiligte Unternehmen sind: Axxam SpA (Italien), Life & Brain GmbH (Deutschland) und ARTTIC (Frankreich). Zu den wissenschaftlichen Institutionen zählen: Universitätsklinikum Bonn, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, Charité, Fraunhofer Institute (Germany); King’s College London, University College London und University of Cambridge (UK); und Universität Gothenburg (Schweden).
Innovative Bluttests für die Alzheimer-Diagnostik
Neben der Erforschung neuer Therapieansätze wird auch intensiv an der Entwicklung von besseren Diagnoseverfahren gearbeitet. Ein wichtiger Fortschritt ist die Verfügbarkeit von Bluttests, die eine frühere und einfachere Diagnose ermöglichen können.
Der Aß42/ß40-Bluttest: Ein Durchbruch in der Früherkennung
Die Diagnose von Alzheimer und anderen Formen der Demenz ist bisher ein aufwändiger, oft unsicherer und belastender Prozess. Aktuellen Schätzungen zufolge werden rund die Hälfte aller Demenz-Erkrankungen viel zu spät erkannt, was die Erfolgschancen adäquater Therapien und so wertvolle Lebensqualität deutlich reduziert. Doch jetzt kann ein erster, in der EU zugelassener Alzheimer-Bluttest die Diagnostik - auch in der niedergelassenen Praxis - ein gutes Stück weit revolutionieren: Verfügbar ist der bahnbrechende Test, für den Patienten mit Verdacht auf Alzheimer nur ein wenig Blut in der Praxis abgeben müssen, exklusiv bei labors.at in Österreich.
Bisherige Diagnoseverfahren und ihre Nachteile
Um eine gesicherte Diagnose zu stellen, müssen bisher aufwendige und teure Verfahren eingesetzt werden. Dazu gehören bildgebende Verfahren wie MRT, CT oder PET-Scans, die Alzheimer-typische Ablagerungen im Gehirn sichtbar machen sollen, etwa Beta-Amyloid-Plaques - verklumpte Eiweißfragmente, die sich zwischen den Nervenzellen ansammeln und deren Funktion stören. Eine besonders präzise, aber unangenehme Methode ist die Untersuchung der Rückenmarksflüssigkeit mittels Lumbalpunktion, bei der der Biomarker Beta-Amyloid nachgewiesen wird. Der PET-Scan, eine weitere Möglichkeit zur Diagnosesicherung, erfordert die Injektion einer radioaktiven Substanz, die sich an Beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn bindet. Doch diese Methode ist nicht nur teuer, sondern auch nur in spezialisierten Zentren verfügbar, was lange Wartezeiten mit sich bringt. All diese Faktoren führten bislang dazu, dass Alzheimer oft erst diagnostiziert wurde, wenn bereits deutliche Symptome auftraten - ein erheblicher Nachteil, da eine frühzeitige Therapie helfen kann, den Krankheitsverlauf zu verlangsamen und die Lebensqualität möglichst lange zu erhalten.
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Funktionsweise und Vorteile des Bluttests
Schon lange wird daher weltweit an der Entwicklung aussagekräftiger Bluttests auf Alzheimer-Demenz gearbeitet. Doch viele solcher Tests befinden sich derzeit im Entwicklungsstadium und sind noch nicht einsetzbar. Anders der sogenannte „Aß42/ß40“-Bluttest, der jetzt der weltweit erste und einzige für die Diagnostik Œ-IVD zugelassene Test ist. Wir sprachen mit Dr. med. Bernhard Mühl (BM): „Die Entwicklung des Bluttests ist das Ergebnis jahrelanger intensiver Forschung. Die nun erfolgte Zulassung ist daher kein plötzlicher Durchbruch, sondern der erfolgreiche Abschluss eines langjährigen wissenschaftlichen Entwicklungsprozesses. Der Bluttest hat nun die erforderliche diagnostische Genauigkeit erreicht und ist der weltweit erste und einzige für die Diagnostik CE-IVD zugelassene Test. Als Europas größtes Labor und Pionier in der Etablierung innovativer Diagnostik verfügen wir über enge Kooperationen mit führenden Unternehmen der Medizintechnologie. Unser Alzheimer-Bluttest kann klinische Untersuchungen nicht vollständig ersetzen, da zunächst eine fundierte Verdachtsdiagnose gestellt und die Patientin und der Patient immer im Gesamtbild betrachtet werden muss. Unser Bluttest weist Beta-Amyloid-Ablagerungen nach, die sich nach heutigem Kenntnisstand bis zu 20 Jahre vor Krankheitsmanifestation bilden können. Darin liegt die große Chance, aber auch eine gewisse Einschränkung des Tests. Der Test weist sehr früh Beta-Amyloid-Ablagerungen nach und könnte in Zukunft helfen, das individuelle Risiko, an einer Alzheimer-Demenz zu erkranken, besser einzuschätzen. Andererseits bedeutet der Nachweis von Ablagerungen nicht zwangsläufig, dass eine Person tatsächlich an Alzheimer erkranken wird. Es fehlen hier grundsätzlich noch Langzeitstudien. Der Bluttest ist in der Routine erst seit Ende 2024 verfügbar, die etablierten Bestätigungstests wie PET und Messung der Beta-Amyloide aus Liquor sind jedoch ebenfalls noch nicht lange genug verfügbar, um hier eine Aussage treffen zu können. Für Patientinnen und Patienten mit bestehenden Symptomen bietet der Test jedoch eine wertvolle diagnostische Unterstützung: Werden Beta-Amyloid-Ablagerungen nachgewiesen, läge es nahe, dass eine Alzheimer-Demenz die Ursache ist. Wir empfehlen, den Test immer in Absprache mit den behandelnden Ärztinnen und Ärzten durchzuführen. Der Test ist insbesondere dann sinnvoll, wenn der Verdacht auf eine Demenzerkrankung besteht oder bei kognitiven Screeningtests Auffälligkeiten festgestellt wurden. Patientinnen und Patienten beziehungsweise deren Angehörige sollten die Testdurchführung mit ihren behandelnden Ärztinnen und Ärzten besprechen."
Für den sogenannten Aß42/ß40 Ratio-Test, den es bisher in Europa nur bei labors.at in Wien, Österreich gibt, reicht eine einfache Blutabnahme. Der Test erkennt krankhafte Beta-Amyloid-Ablagerungen, die sich bis zu 20 Jahre vor Auftreten der Symptome im Gehirn bilden können. Er bietet eine gleichwertige Aussagekraft wie PET oder Liquor - ist aber schneller, kostengünstiger, für die Patienten wesentlich angenehmer und spart vor allem viel wertvolle Zeit. Die Blutprobe kann von jedem Haus- oder Facharzt entnommen und nach Österreich ins Labor geschickt werden.
Fujirebio Europe: Neue CSF-basierte Immunoassays für die Forschung
Fujirebio Europe hat die Markteinführung von zwei neuen CSF-basierten Immunoassays für die neuartigen Neuro-Biomarker NPTX2 und sTREM2 auf der bewährten INNOTEST-Plattform bekannt gegeben. Bei den beiden neuen Tests handelt es sich um Festphasen-Enzymimmuno-Assays, die ausschließlich für Forschungszwecke bestimmt sind. Diese Tests sollen Forschern helfen, die Pathogenese von Alzheimer weiter aufzuklären und die Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten voranzutreiben.
Genetische Analysen zur Risikobestimmung
Neben der Früherkennung durch Bluttests spielen auch genetische Analysen eine Rolle bei der Einschätzung des individuellen Risikos für Demenzerkrankungen.
Die Bedeutung genetischer Risikofaktoren
Der demografische Wandel äußert sich u. a. darin, dass Menschen im Durchschnitt älter werden. Das führt dazu, dass Krankheitsbilder, die typischerweise erst in späteren Lebensphasen eintreten, häufiger vorkommen. Bei Demenzerkrankungen ist das Alter ein entscheidender Faktor. Eine genetische Analyse der Risikofaktoren kann Ratsuchenden Klarheit darüber geben, wie hoch das individuelle genetische Risiko für Demenzerkrankungen ist.
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CeGaT: Analyse von Risikogenen für Demenz
CeGaT bietet eine Demenz-Analyse an, die 9 Risikogene untersucht. Mithilfe von Next-Generation Sequencing analysiert CeGaT die Sequenzen der ausgewählten Gene vollumfassend und beschränkt sich nicht nur auf sogenannte Hotspot-Regionen. Diese prädiktive Demenz-Analyse ist für Personen, die Ihre Lebensplanung individuell gestalten möchten. Dafür ist es nicht notwendig, dass die untersuchten Erkrankungen in der Familie bereits aufgetreten sind. Im Gegenteil: Sollten Sie bereits Erkrankungen in der Familie haben, kann eine andere Art der Untersuchung geeigneter sein. Es handelt sich um eine prädiktive genetische Diagnostik. Das heißt, dass gesunde Personen auf Erkrankungen untersucht werden, die in der Zukunft auftreten können.
Ablauf der genetischen Risikobestimmung
Für die Untersuchung benötigen wir eine Blutprobe der ratsuchenden Person. Für den Versand der Probe können wir Ihnen auf Wunsch gern ein Probeentnahme-Kit zukommen lassen. Sie wird in unserem eigenen Labor bearbeitet. Die Proben für die prädiktive Demenz-Analyse werden mittels Next-Generation Sequencing (NGS) untersucht. Wir analysieren das gesamte Exom. Das sind, vereinfacht gesagt, alle Gene, die sich in Ihrem Erbgut befinden. Die prädiktive genetische Diagnostik wird immer von einer fachärztlichen genetischen Beratung begleitet. So werden vor der Analyse alle Fragen geklärt und die passende Untersuchung besprochen. Nach der Analyse erläutern wir die Ergebnisse. Diesen Bericht können Sie dann jederzeit mit anderen Ärztinnen und Ärzten teilen. Alle Ergebnisse basieren auf dem aktuellen Stand der Forschung.
Stadien der Alzheimer-Krankheit
Die Alzheimer-Krankheit verläuft in verschiedenen Stadien, die durch unterschiedliche Symptome und Beeinträchtigungen gekennzeichnet sind.
Das Vorstadium
Hier ist eine leichte Verminderung der Gehirnleistung festzustellen, die allerdings zunächst meist einer bloßen Vergesslichkeit gleichkommt. Dabei handelt es sich, falls dies neurologisch diagnostiziert wird, um das früheste Stadium der Demenz bzw. Alzheimer-Demenz. Der/die Betroffene vergisst z. B. immer wieder Namen oder ihm vertraute Gegenstände. Doch dies können natürlich auch schlicht altersbedingte Veränderungen sein, die mit Alzheimer und Demenz nicht zu tun haben.
Das frühe Stadium
Ab dieser Stufe (leichte bzw. frühe Alzheimer-Demenz bzw. Demenz) erkennen auch Angehörige, Freunde oder Kolleg:innen, dass die betroffene Person Auffälligkeiten zeigt, die über eine bloße Vergesslichkeit oder klassische Alterserscheinungen hinausgehen: Der/die Betroffene vergisst kurz zurückliegende Begebenheiten, kann keine komplexeren Rechenaufgaben mehr lösen oder einfach rückwärts zählen, Rechnungen bezahlen, Finanzen verwalten und er/sie vergisst Teile der persönlichen Vergangenheit.
Das mittlere Stadium
Hier tritt das mittelschwer verminderte Wahrnehmungsvermögen ein, das für eine mäßige bis mittlere Alzheimer-Demenz bzw. Demenz steht. Auffällige Gedächtnis- und Denklücken und die Notwendigkeit der Hilfestellung durch Dritte im Alltag prägen das Bild. Die Person weiß teilweise nicht mehr, an welchem Ort sie sich befindet, sie kennt meist ihre eigene Adresse nicht mehr, sie weiß nicht mehr, welcher Wochentag gerade ist, ob es morgens oder abends oder welche Jahreszeit ist, erkennen Freunde und Verwandte nicht mehr und können sich immer weniger an ihren eigenen Lebensverlauf erinnern. Das Zurückziehen in die eigene innere Welt nimmt zu und kann von den Angehörigen nicht mehr nachvollzogen werden.
Das schwere Stadium
In dieser Phase erfolgt das schwerwiegend verminderte Wahrnehmungsvermögen und damit die mittelschwere bzw. mittlere Alzheimer-Demenz bzw. Demenz. Die Persönlichkeit des Menschen verändert sich auffällig oder gar drastisch, man braucht Hilfe bei nahezu allen alltäglichen Handlungen wie dem An- und Ausziehen und bei Tisch, man kann auch nur ganz kurz zurückliegende Ereignisse nicht mehr im Kopf speichern und abrufen, man erkennt engste Verwandte oder den Partner, die Kinder, die Geschwister nicht mehr. Wahnvorstellungen, Misstrauen, zwanghafte Verhaltensweisen und häufige Stimmungswechsel begleiten den Alltag. Auf der physiologischen Ebene kommt es zum Kontrollverlust über Darm und Blase und verändertem Schlafverhalten.
Das Endstadium
Im fortgeschrittenen bzw. Spätstadium der Alzheimer-Krankheit bzw. Demenz zeigt sich ein schwerwiegend gemindertes Wahrnehmungsvermögen und der Mensch ist im Endstadium der Erkrankung angelangt. Er/sie kann sich der Umgebung kaum noch verständlich machen, wobei einzelne Worte oder mitunter noch ganze Sätze gesprochen werden können. Ohne die vollständige Betreuung der Person geht es nicht mehr, denn weder Waschen, noch Toilette, noch Essen oder Trinken können alleine geschehen. Oft kann der Mensch auch nicht mehr alleine sitzen, die Reflexe verkümmern, die Muskeln erstarren, das Schlucken ist beeinträchtigt und schließlich kann der Kopf nicht mehr gehalten werden.