Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz und stellt eine wachsende Herausforderung für die Gesundheits- und Pflegesysteme dar. Die Ursachen der Alzheimer-Krankheit sind komplex und noch nicht vollständig verstanden. In den meisten Fällen tritt Alzheimer sporadisch auf, aber in seltenen Fällen spielt die Vererbung eine Rolle. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte der Vererbung bei Alzheimer, die beteiligten Gene und die Bedeutung genetischer Tests.
Alzheimer-Demenz: Eine wachsende Herausforderung
Demenzerkrankungen stellen zunehmend eine große Herausforderung für die Gesundheits- und Pflegesysteme der westlichen Welt dar. Im Jahre 2050 werden nach Hochrechnungen zwischen 106 und 360 Millionen Patienten weltweit zu betreuen sein. Unter den Demenzerkrankungen macht mit mehr als 2/3 aller Erkrankten die Alzheimer-Demenz aus. Hierbei handelt es sich um eine Erkrankung des höheren Lebensalters, deren Ursache bis auf wenige familiäre Fälle (<1%) bisher nicht geklärt ist.
Familiäre Alzheimer-Krankheit (FAD)
Nur etwa 1 % aller Alzheimer-Fälle sind eindeutig erblich bedingt. Diese Form, die familiäre Alzheimer-Krankheit (FAD), wird durch Mutationen in bestimmten Genen verursacht. Die familiäre Alzheimer-Demenz ist abhängig von der genetischen Vererbung und entsteht, wenn gewisse Veränderungen im genetischen Material, sogenannte Genmutationen, von den Eltern auf die Kinder „autosomal dominant“ übertragen werden. Vereinfacht gesagt bedeutet dies, dass die Genmutation geschlechtsunabhängig ist (autosomal) und es ausreicht, die Genmutation von nur einem Elternteil vererbt zu bekommen, damit es seine „Wirkung“ zeigt (dominant). Auch wenn sich die genetischen Merkmale der familiären Alzheimer-Demenz im Vererbungsvorgang immer durchsetzen, kommt die familiäre Form der Alzheimer-Demenz, bezogen auf alle Alzheimer-Demenzen, mit ein bis fünf Prozent aller Fälle sehr selten vor.
Beteiligte Gene
Drei Gene sind bisher bekannt, die für die FAD verantwortlich sind:
- Präsenilin 1 (PSEN1): Mutationen in diesem Gen auf Chromosom 14 sind für 30-70 % aller familiären Alzheimer-Demenzen verantwortlich. Betroffene erkranken in der Regel vor dem 60. Lebensjahr. PSEN1 und PSEN2 sind Bausteine des Enzyms ‚Gamma-Sekretase‘, welches das Amyloid-Vorläufer-Protein APP zerschneidet.
- Präsenilin 2 (PSEN2): Mutationen in diesem Gen auf Chromosom 1 sind für etwa 5 % der FAD-Fälle verantwortlich. Das Auftreten der Erkrankung liegt in der Regel unter 60 Jahren, selten auch über 70 Jahren. PSEN1 und PSEN2 sind Bausteine des Enzyms ‚Gamma-Sekretase‘, welches das Amyloid-Vorläufer-Protein APP zerschneidet.
- Amyloid-Vorläufer-Protein (APP): Mutationen in diesem Gen auf Chromosom 21 sind für 10-15 % der FAD-Fälle verantwortlich. Betroffene erkranken in der Regel unter 60 Jahren. Bei Menschen mit Down-Syndrom (Trisomie 21) kommt das 21. Chromosom nicht nur zweimal, sondern dreimal vor. Deshalb tragen Menschen mit Down-Syndrom eine zusätzliche Kopie des Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) in sich, wodurch vermehrt Beta-Amyloid-Ablagerungen entstehen. Bei fast allen Erwachsenen mit Down-Syndrom treten etwa ab dem 40.
Wenn ein Elternteil eine Mutation in einem dieser Gene trägt, besteht für die Kinder eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, das Gen zu erben und somit zu erkranken.
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Down-Syndrom und Alzheimer
Menschen mit Down-Syndrom (Trisomie 21) haben ein besonders hohes Risiko, an Alzheimer zu erkranken. Forschende gehen davon aus, dass dies an der dritten Kopie des APP-Gens liegt, welches sich ebenfalls auf dem 21. Chromosom befindet. Bei Menschen mit Down-Syndrom (Trisomie 21) kommt das 21. Chromosom nicht nur zweimal, sondern dreimal vor. Deshalb tragen Menschen mit Down-Syndrom eine zusätzliche Kopie des Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) in sich, wodurch vermehrt Beta-Amyloid-Ablagerungen entstehen. Bei fast allen Erwachsenen mit Down-Syndrom treten etwa ab dem 40.
Späte, sporadische Alzheimer-Krankheit (LOAD)
Die weitaus häufigste Form der Alzheimer-Krankheit ist die spät einsetzende, sporadische Form (LOAD), die etwa 99 % aller Fälle ausmacht. Hierbei spielen genetische Risikofaktoren eine wichtige Rolle, obwohl die Erkrankung nicht direkt vererbt wird.
Apolipoprotein E (APOE)
Das Apolipoprotein E (APOE)-Gen ist ein wichtiger Risikofaktor für die LOAD. Es gibt verschiedene Varianten dieses Gens, wobei das APOE4-Allel das Risiko für Alzheimer erhöht, während das APOE2-Allel möglicherweise eine schützende Wirkung hat. Das ApoE-Gen ist quasi der Bauplan für ein Eiweiß, das im menschlichen Körper bestimmte Fettmoleküle, sog. Lipoproteine, transportiert. Eine bestimmte Variante des ApoE-Gens, die „Epsilon-4-Variante“, kommt weitaus häufiger bei Alzheimer-Erkrankten vor als in der Normalbevölkerung. Das bedeutet, dass die ApoE-4-Variante ein erheblicher Risikofaktor für das Auftreten einer Alzheimer-Krankheit im Alter ist. Auch bei Trägern von Mutationen der monogenen Alzheimer-Krankheit kann das gleichzeitige Vorliegen der Epsilon-4-Variante den Beginn der Erkrankung noch weiter beschleunigen. Dennoch gibt es viele, z. T. sehr hochbetagte Menschen, die trotz des Tragens der Epsilon-4-Variante ohne kognitive Beeinträchtigungen leben und nicht an Alzheimer erkranken. Die ApoE Epsilon-4-Variante ist also - anders als die monogenen Auslöser der Alzheimer-Krankheit - nur ein „Risikofaktor“ der Erkrankung. Das bedeutet, das Risiko an Alzheimer zu erkranken ist zwar erhöht, allerdings gibt es viele Menschen, die trotzdem keinen Alzheimer entwickeln. Das ist vergleichbar mit Zigarettenrauchen und Lungenkrebs: Zigaretten sind zwar der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung von Lungenkrebs, allerdings erkranken nicht alle Raucher daran.
Eine spanische Forschungsgruppe hat festgestellt, dass das Risiko, an Alzheimer zu erkranken, besonders hoch ist, wenn die APOE4-Variante doppelt auftritt, d.h. von beiden Elternteilen vererbt wurde. Wer die Gen Variante APOE4 also von Vater und Mutter erbt, erkrankt ziemlich sicher, nämlich mit 90-prozentiger Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer. "Eine doppelte Kopie dieser Variante gilt nicht mehr nur als Risiko, sondern als Ursache für eine Alzheimer-Erkrankung", bestätigt Johannes Levin, Demenzforscher am Uni-Klinikum Großhadern in München. "In diesem Fall fängt die Erkrankung auch früher an, bereits ab Mitte oder Ende sechzig, früher als normale sporadische Erkrankungen."
Weitere Risikogene
Neben APOE wurden zahlreiche weitere Genveränderungen identifiziert, die das Risiko für Alzheimer erhöhen können. Derzeit sind knapp 80 solcher genetischen Veränderungen bekannt. Allerdings ist dies ein intensiv beforschtes Feld, und es ist damit zu rechnen, dass in den nächsten Jahren noch viele weitere derartige „Risikogene“ entdeckt werden.
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Mitochondrien und Alzheimer
Das Forscherteam um den Arzt und Molekularbiologen Jens Pahnke von der Klinik für Neurologie der Universität Magdeburg hat den Zusammenhang zwischen der mütterlichen Vererbungslinie und der Entstehung der Alzheimer-Demenz herausgefunden. Hierzu wurden neue Mausmodelle etabliert, die die mütterliche Vererbung von Mitochondrien (den Kraftwerken der Zellen) und deren genetische Veränderungen im Alter nachstellen. Die Forscher konnten in einer internationalen Kooperation zwischen den USA, Canada, Frankreich und Deutschland nachweisen, dass eine erhöhte Aktivität der Mitochondrien zu weniger Alzheimer-Ablagerungen führen. Im Oktober 2011 veröffentlichte die Arbeitsgruppe bereits ein neues Alzheimer-Gen, das direkt von der Funktion der der Mitochondrien abhängt. Die mitochondriale Aktivität ist u.a. auch für die kognitive Leistung des Gehirnes verantwortlich.
Genetische Tests
Viele Menschen fragen sich, ob sie bestimmte Risikogene für Alzheimer tragen, insbesondere wenn es in der Familie Betroffene gibt. Mithilfe eines Gentests könnte man nachschauen lassen, ob man selbst diese Genvariante zweifach trägt. Es ist möglich, die genetische Veranlagung für Alzheimer durch Gentests nachzuweisen.
Prädiktive genetische Diagnostik
Die prädiktive - also „voraussagende“ - genetische Diagnostik hat das Ziel, nach bestimmten, krankheitsauslösenden Mutationen noch vor Beginn der Erkrankung zu suchen und - sollte eine derartige Mutation festgestellt werden - den Patienten ausführlich zu seinem Krankheitsrisiko und möglichen Therapieoptionen aufzuklären. Leider befindet sich die Entwicklung heilender oder zumindest den Krankheitsprozess dauerhaft aufhaltender Therapien im Bereich der Alzheimer-Krankheit noch am Anfang, so dass Träger einer nachgewiesenen Alzheimer-Mutation mit der genetischen Diagnose konfrontiert werden, ohne dass sie den Verlauf der Erkrankung wesentlich beeinflussen können.
Ethische Aspekte und Empfehlungen
Demenzforscher raten von Gentests ab, da es derzeit keine therapeutischen Konsequenzen hat. Die aktuelle Leitlinie empfiehlt, es nicht zu tun, weil es keine therapeutischen Konsequenzen hat.
Saskia Kleier ist Fachärztin für Humangenetik. Sie berät Menschen, die eine genetische Testung anstreben - vor der Untersuchung. Das ist zwingend vorgeschrieben. "Wenn ich jetzt zum Beispiel 40 bin, möchte ich dann jetzt schon wissen, dass ich vielleicht mit 65 oder 70 beginne, an Alzheimer zu erkranken?" sagt Kleier. "Möchte ich mit so einem Wissen konfrontiert werden? Ich habe das Recht auf Nichtwissen. Und eine weitere wichtige Frage, die unbedingt vor einer genetischen Testung zu klären ist, sei die nach bestimmten Versicherungen. Bei hohen Lebens- und Berufsunfähigkeitsversicherungen dürfen die Versicherer nach so einem Ergebnis fragen.
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Prävention und Risikominderung
Auch wenn die genetische Veranlagung eine Rolle spielt, gibt es Möglichkeiten, das Demenz-Risiko zu mindern:
- Bewegung: Regelmäßige körperliche Aktivität kann das Risiko für Demenz verringern und sogar eine erblich bedingte Veranlagung ausgleichen.
- Ernährung: Eine gesunde und ausgewogene Ernährung ist wichtig für die Gehirngesundheit.
- Schlaf: Ausreichend Schlaf ist entscheidend für die kognitive Funktion.
- Risikofaktoren reduzieren: Nicht rauchen, wenig Alkohol trinken, auf das Gewicht achten und Bluthochdruck reduzieren.
Aktuelle Forschung und Therapieansätze
Die Alzheimer-Forschung ist sehr aktiv, und es werden ständig neue Erkenntnisse gewonnen. Die wissenschaftliche „Feinbeobachtung“ findet aus vielen Blickwinkeln statt. Das kurzfristige Forschungsziel ist es nicht, die Krankheit durch die Erfindung einer „Wunderpille“ zu heilen. Ein besonderes Augenmerk wird in der Demenzforschung auf den Einfluss unserer Gene und deren Mutationen gelegt.
Neue Medikamente
In den letzten Jahren haben immer wieder Studien zu neuen Alzheimer-Impfstoffen Aufsehen erregt. Aktuell ist der Wirkstoff Protollin ein besonders vielversprechender Kandidat. Der Impfstoff, der über die Nase verabreicht wird, soll körpereigene Abwehrkräfte mobilisieren, um gegen Ablagerungen an Nervenzellen vorzugehen. Eine erste Humanstudie, das heißt Tests an Menschen, läuft seit 2021 in den USA. Die Studie hat allerdings nur 16 Teilnehmer. Etwas weiter ist die Forschung beim Wirkstoff AADvac1. Dieser Wirkstoff greift bestimmte Proteine im Gehirn an und verhindert deren Verklumpung. So soll die Abnahme der geistigen Fähigkeiten verhindert werden. Zu diesem Wirkstoff gibt es bereits mehrere Studien, die die prinzipielle Wirksamkeit in Bezug auf die Proteine und deren Verklumpung belegen.
Im Jahr 2025 wurde Leqembi in Deutschland zur medikamentösen Behandlung von Menschen mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen und im Frühstadium der Alzheimer-Demenz zugelassen.
Bluttests zur Früherkennung
Im Jahr 2021 kam in den USA ein Bluttest zur Diagnosestellung von Alzheimer auf den Markt. Der Precivity AD-Bloodtest erfasst unter Berücksichtigung des Alters und einer genetischen Komponente das Verhältnis zweier Proteinvarianten von Amyloid-Beta. Der Bluttest gilt als sehr zuverlässig und übertrifft in seiner Genauigkeit Diagnosetechniken wie bildgebende Verfahren („Bilder vom Gehirn“), die die Krankheit oft erst spät erkennen. Ein deutsch-niederländisches Forscherteam hat einen Bluttest entwickelt, der die Fehlfaltung des Amyloid-Beta Proteins erkennt. Diese Fehlfaltung des Proteins ist für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch. Der Früh-Test des Forscherteams sei mit einer Sensitivität von mindestens 90 Prozent sehr aussagekräftig. Die Sensitivität gibt an, zu wie viel Prozent ein Test bei tatsächlich Erkrankten die Krankheit tatsächlich erkennt. Von Vorteil könne das frühe Erkennen von Alzheimer bei der Medikamentengabe sein, die entsprechend früher passiert. „Unsere Ergebnisse zeigen eindeutig, dass in den klinischen Studien heutzutage die Alzheimer-Medikamente zu spät gegeben werden“, betont Studienleiter Prof. Klaus Gerwert.
Patientenverfügung und Vorsorgevollmacht
Unabhängig von der genetischen Veranlagung ist es ratsam, Vorkehrungen für den Fall einer Demenzerkrankung zu treffen, z. B. mittels Patientenverfügung und Vorsorgevollmacht. Eine Patientenverfügung stellt sicher, dass Ihre medizinischen Wünsche auch in unerwarteten Situationen respektiert werden und bewahrt so Ihre Selbstbestimmung. Sie greift in Situationen, in denen Sie aufgrund von Krankheit oder Verletzung nicht in der Lage sind, sie selbst auszudrücken. Dieses Dokument entlastet zudem Ihre Angehörigen von schwierigen Entscheidungen, vermeidet Missverständnisse und schützt vor unerwünschter Über- oder Unterbehandlung.