Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson sind zwei der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen weltweit. Obwohl sie unterschiedliche Hauptsymptome aufweisen, wie z.B. Gedächtnisverlust bei Alzheimer bzw. Bewegungsstörungen bei Parkinson, gibt es zunehmend Hinweise auf gemeinsame Mechanismen und Verbindungen zwischen beiden Erkrankungen. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Erkenntnisse über diese Zusammenhänge.
Schlüsselmechanismen bei neurodegenerativen Erkrankungen
Wissenschaftler haben einen Schlüsselmechanismus bei der Entstehung von neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson und Alzheimer identifiziert. Erstmals wurde im Detail beobachtet, wie eine Wechselwirkung mit einem Protein namens SERF zum krankhaften Zusammenklumpen bestimmter Proteine führt, die dadurch ihre Aufgaben nicht mehr korrekt erfüllen können, teilte die Universität Graz mit.
Proteinfehlfaltung und Amyloidbildung
Ein zentrales Merkmal vieler neurodegenerativer Erkrankungen, darunter Alzheimer und Parkinson, ist die Proteinfehlfaltung ("protein misfolding"). Dabei verlieren bestimmte Proteine im Interstitium, also zwischen den Nervenzellen, ihre ursprüngliche dreidimensionale Struktur und falten sich falsch ein. Bei amyloiden Krankheiten wie Creutzfeldt-Jakob und Chorea Huntington verlieren bestimmte Proteine im Interstitium, also zwischen den Nervenzellen, ihre ursprüngliche dreidimensionale Struktur und falten sich falsch ein - in der Wissenschaft "protein misfolding" genannt.
Die Amyloidbildung - die faserförmige Aggregation - all dieser Proteine wird beschleunigt, wenn sie mit einem weiteren Protein namens SERF wechselwirken. SERF, das in den meisten Zellen vorkommt, bindet an die Proteine und verändert ihre Struktur, sodass sie Amyloide bilden, unabhängig von anderen Faktoren. Unspezifische Aggregationsprozesse werden hingegen nicht beeinflusst: "Das lässt vermuten, dass SERF ein einzigartiger amyloidfördernder Faktor ist".
PGC-1alpha und der Energiestoffwechsel
Einem weiteren Baustein bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Chorea Huntington, Parkinson und Alzheimer ist man auch an der Paracelsus Medizinische Privatuniversität in Salzburg auf der Spur. Die Wissenschafter fanden eine neue Region im genetischen Code des Proteins "PGC-1alpha". PGC-1alpha ist ein zentraler Regulator von Genen, die den Energiestoffwechsel koordinieren und nimmt somit Einfluss auf wesentliche Körperfunktionen. Das Team stellte fest, dass das für PGC-1alpha codierende Gen sechsmal größer ist als bisher angenommen. In einiger Entfernung vom bisher bekannten Gen fand man einen neuen Promotor - dieser stellt einen DNA-Abschnitt dar, der die Umsetzung genetischer Information in Proteine steuert. Ein wichtiger Zwischenschritt dabei ist die Übertragung der genetischen Information von DNA- auf RNA-Moleküle - die sogenannte Transkription. Für die Forscher liegt der Schluss nahe, dass die gefundenen Unterschiede in den Transkripten dafür verantwortlich sind, dass die fertigen Proteine an anderen Stellen in der Zelle zu finden sind.
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Gemeinsame Symptome und unterschiedliche Veränderungen im Gehirn
Alzheimer-Patienten und Parkinson-Patienten leiden im Krankheitsverlauf häufig an ähnlichen kognitiven und psychiatrischen Symptomen. Beispielsweise können Gedächtnisstörungen und Depressionen bei beiden Erkrankungen auftreten. Trotzdem unterscheiden sich die krankheitsbedingten Veränderungen im Gehirn deutlich voneinander. Prof. Dr. Stefan Klöppel vom Universitätsklinikum Freiburg möchte herausfinden, welche Symptome wirklich charakteristisch für eine Erkrankung sind und welche Symptome über beide Erkrankungen hinweg auftreten.
Forschungsprojekt in Freiburg
Prof. Klöppel greift mit seinem Team auf zwei große Datenbanken zurück, in denen Daten von insgesamt 1.600 Alzheimer- und Parkinson-Patienten gespeichert sind. Diese werden mit speziellen statistischen Verfahren analysiert. Im letzten Schritt wollen die Forscher dann prüfen, inwieweit sich die Ergebnisse auf weitere Probanden aus unabhängigen Datenbanken übertragen lassen. Diese Untersuchung schließt beispielsweise auch bildgebende Verfahren wie die Kernspintomographie und die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) mit ein.
Die Ergebnisse dieses Forschungsprojekts sollen die Behandlung der krankheitsspezifischen Variante eines Symptoms erleichtern. Wenn besser verstanden wird, welches Symptom typisch für welche Erkrankung ist, können gezieltere Wirkstoffe entwickelt werden. Des Weiteren sind die Forschungsergebnisse für klinische Studien relevant. Sie ermöglichen, dass Probanden noch genauer ausgewählt werden können.
Ergebnisse der Freiburger Forschungsgruppe
Die Untersuchungen von Prof. Klöppel und seiner Arbeitsgruppe mittels funktioneller Kernspintomographie zeigten für Alzheimer- und Parkinson-Patienten eine krankheitsübergreifende Veränderung. Diese Veränderung zeigte sich in der Aktivität des Gehirns im Ruhezustand. Insbesondere in Hirnregionen, die für das Gedächtnis zuständig sind, wie dem Hippocampus, war diese Veränderung messbar. Es konnte außerdem nachgewiesen werden, dass sich die Befunde und Symptome bei Alzheimer-Patienten im Rahmen der Erkrankung von denen der Parkinson-Patienten unterscheiden. Diese Daten werden die Wissenschaftler weiter analysieren und können in Zukunft die frühe Diagnostik der Krankheiten stark beeinflussen.
ATP und seine Rolle bei der Proteinaggregation
Das Molekül Adenosintriphosphat, kurz ATP, ist als Energiewährung lebender Zellen bekannt und spielt eine wichtige Rolle für die Funktion vieler molekularer Maschinen im Körper. So ermöglicht ATP die Kontraktion von Muskelgewebe oder das Pumpen von Ionen durch Zellmembrane. Erstaunlicherweise ist die zelluläre Konzentration an ATP aber erheblich größer als für diese Funktion unmittelbar erforderlich, daher gibt es seit geraumer Zeit Vermutungen über weitere, sekundäre Funktionen.
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Wissenschaftler um Avinash Patel und Anthony Hyman in Dresden vermuteten, dass ATP eine tensidähnliche Wirkung zeigt. Eine Gruppe Chemiker:innen um die Doktoranden Johannes Mehringer und Tuan-Minh Do am Institut für Physikalische und Theoretische Chemie der Universität Regensburg hat jetzt den tatsächlichen Wirkmechanismus von ATP bei solchen Proteinen aufgeklärt und gezeigt, dass eine klassische Hydrotropie nicht vorliegt, sondern es sich um ein komplexes Wechselspiel verschiedener Effekte und Phänomene handelt. Für viele Proteine ist eine Umlagerung zu einer β-faltblattreichen Konformation der erste Schritt zur Aggregation bzw. Fibrillierung.
ATP als Aggregationshemmer
ATP kann die Aggregation zum Teil unterdrücken, indem sich der Adenin-Teil des Moleküls zwischen die Strukturen schiebt. Eine Wechselwirkung zwischen den elektronischen π-Systemen in Adenin bzw. in den β-Faltblättern spielt hier die entscheidende Rolle. Dagegen haben die von Franz Hofmeister entdeckten spezifischen Ioneneffekte und die starke Hydratisierung der Phosphatgruppen einen weiteren wichtigen Einfluss.
Um zu diesen Erkenntnissen zu kommen, erwies sich die Kombination aus detaillierten Computersimulationen in der Arbeitsgruppe Horinek mit einer Vielzahl von Experimenten in der Arbeitsgruppe Kunz als überaus fruchtbar. Die Ergebnisse wurden vor kurzem in der Zeitschrift Cell Reports Physical Science veröffentlicht. Basierend auf der Aufklärung des Wirkmechanismus werden derzeit am Lehrstuhl von Professor Dr. Werner Kunz in Kooperation mit dem Lehrstuhl von Professor Dr.
Alpha-Synuklein und Lipide bei Parkinson
Nach Alzheimer ist Parkinson die weltweit häufigste neurodegenerative Erkrankung. Bis zu 400.000 Betroffene leiden allein in Deutschland daran. Dabei lagern sich fehlerhafte Alpha-Synuklein-Proteine zu faserartigen Strängen zusammen. Wenn diese sogenannten Fibrillen verklumpen, schädigen sie vermutlich Nervenzellen. Ein Forschungsteam hat nun erstmals gezeigt, wie Lipide an der Fibrillen-Oberfläche binden und die Anordnung der Synuklein-Proteine innerhalb der Fibrillen beeinflussen. Wie es nachwies, bindet der Wirkstoffkandidat anle138b in eine Röhre im Innern einer solchen lipidischen Fibrille.
Die Rolle von Alpha-Synuklein
Ein auffallendes Merkmal der Parkinson-Krankheit sind Verklumpungen der Alpha-Synuklein-Proteine im Gehirn. Wie andere Proteine bestehen auch diese aus langen Aminosäureketten, die sich dreidimensional korrekt falten müssen, um ihre Aufgaben zu erfüllen. In der falschen Form können sich Alpha-Synuklein-Proteine zu fadenförmigen Strängen, den Fibrillen, „aufeinanderstapeln“. Aus den Fibrillen wiederum können noch größere Ablagerungen entstehen. Wissenschaftler*innen vermuten, dass Zusammenlagerungen aus fehlgefalteten Alpha-Synuklein-Proteinen Nervenzellen in ihrer Funktion beeinträchtigen und zu ihrem Absterben beitragen.
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In seiner korrekten Faltung ist Alpha-Synuklein für die Nervenzelle allerdings unverzichtbar. Es bindet an Lipidmembranen und ist in Nervenzellen daran beteiligt, Botenstoffbehälter zu transportieren und darin enthaltene Botenstoffe freizusetzen.
Lipide beeinflussen Fibrillen-Bildung
Lipide scheinen aber auch mit fehlgefalteten Alpha-Synukleinen zu wechselwirken. Dass Wechselwirkungen zwischen Lipiden und fehlgefalteten Alpha-Synuklein-Proteinen eine Rolle bei der Entwicklung der Parkinson-Krankheit spielen könnten, wird bereits seit Langem vermutet. Doch bisher wissen wir nur wenig darüber.
Diese Wissenslücke konnten die Wissenschaftler*innen jetzt schließen. Ihnen gelang es, erstmals mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie sichtbar zu machen, wie sich Lipidmoleküle an die Fibrillen-Oberfläche anheften und die Einheiten miteinander verbinden. Durch Einsatz aufwändiger Computersimulationen, kombiniert mit Festkörper-Kernspinresonanz-Spektroskopie, konnten die Teams zudem sichtbar machen, wie die Lipid-Proteinfibrillen miteinander wechselwirken. Überraschend für die Forscherteams bildeten sich mehrere, vollkommen neuartige Fibrillen in Anwesenheit von Lipiden. Unsere Erkenntnisse unterstreichen, dass wir Alpha-Synuklein-Fibrillen auch in Gegenwart von Lipiden untersuchen müssen, wenn wir die molekularen Grundlagen von Alpha-Synuklein-bezogenen Krankheiten verstehen wollen.
Parkinson-Wirkstoffkandidat anle138b bindet an Lipid-Fibrillen
Auch der vielversprechende Wirkstoffkandidat anle138b bindet an die Lipid-Alpha-Synuklein-Strukturen. Der Wirkstoff setzt sich in den röhrenförmigen Hohlräumen innerhalb der lipidischen Fibrille fest. Solche Hohlräume finden wir auch bei anderen Proteinen, die sich fehlfalten und mit neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht werden, zum Beispiel dem Tau-und dem Prion-Protein. Die spannende Frage für uns ist nun, ob anle138b sich dort ähnlich anlagert und somit auch für solche Erkrankungen einen Diagnose- und Therapieansatz liefern könnte.
Anle138b wurde von Griesingers Team zusammen mit Kolleg*innen um Armin Giese von der Ludwig-Maximilians-Universität München entwickelt. In Tests an Mäusen verzögert der Wirkstoff erfolgreich das Fortschreiten der Parkinson-Erkrankung. Zurzeit wird er von der MODAG AG in einer Zusammenarbeit mit der Firma Teva weiterentwickelt. In einer klinischen Phase-I-Studie erwies er sich als für den Menschen verträglich, was die weiteren laufenden klinischen Prüfungen ermöglicht.
MARK2 und PINK1: Gemeinsame Zusammenhänge zwischen Alzheimer und Parkinson
Wissenschaftler des DZNE und des Forschungszentrums caesar haben einen Zusammenhang von Parkinson und Alzheimer entdeckt. In einer neuen Studie zeigen Wissenschaftler um Dr. Eva-Maria Mandelkow, Leiterin einer gemeinsamen Arbeitsgruppe des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und des Forschungszentrums caesar, dass die molekularen Prozesse beider Erkrankungen zusammenhängen.
Menschen, die an der Alzheimer-Krankheit leiden, haben auch ein erhöhtes Risiko, an Parkinson zu erkranken. Wie die Bonner Forscher zeigen konnten, gibt es einen Zusammenhang zwischen zwei Proteinen, die an der Alzheimer- bzw. Parkinson-Krankheit beteiligt sind. Bei der Alzheimer-Erkrankung wirkt das Enzym MARK2 auf das Protein Tau. In gesunden Zellen bindet Tau an Mikrotubuli und stabilisiert diese. Mikrotubuli sind Teil des Zellskeletts und bilden das Transportsystem der Zelle. Durch die Wirkung von MARK2 auf Tau wird das Zellskelett instabiler; auch das Transportsystem der Zelle wird gestört.
Die Wissenschaftler um Eva-Maria Mandelkow zeigen nun, dass MARK2 auf noch ein anderes Protein wirkt - und zwar eines, das aus der Parkinson-Forschung bekannt ist: PINK1. In beiden Fällen - Alzheimer und Parkinson - gibt es also gemeinsame Zusammenhänge: die Fehlregulation von Prozessen, die sich an den Mikrotubuli abspielen. Diese Beobachtung schlägt eine Brücke zwischen den beiden Krankheiten und wirft ein neues Licht auf die Rolle der Mitochondrien bei der Alzheimer-Erkrankung. Dass Mitochondrien bei der Entstehung von Parkinson eine zentrale Rolle spielen, war bereits bekannt.
Parkinson-Demenz: Kognitive Beeinträchtigungen im Verlauf der Erkrankung
Bei vielen Menschen mit Parkinson treten im Verlauf der Erkrankung kognitive Beeinträchtigungen auf. Von einer Parkinson-Demenz spricht man, wenn ein Mensch mit Parkinson mindestens zwei kognitive Einschränkungen aufweist, die sein unabhängiges Leben erschweren. Wie stark diese Einschränkungen sind, ist von Person zu Person unterschiedlich.
Häufig sind die Aufmerksamkeit, die Problemlösefähigkeit, die Sprache oder die Orientierung betroffen. Auch das Lang- und Kurzzeitgedächtnis kann bei Menschen mit Parkinson-Demenz nachlassen. Menschen mit Parkinson-Demenz verarbeiten Informationen oft langsamer und es kann zu Persönlichkeitsveränderungen kommen.
Ursachen und Risikofaktoren
Bei der Parkinson-Krankheit kommt es zu einem Abbau von Nervenzellen in einer bestimmten Region im Mittelhirn, der sogenannten schwarzen Substanz (Substantia nigra). Dort befinden sich die Nervenzellen, die für die Produktion von Dopamin zuständig sind. Dopamin steuert unter anderem unsere körperlichen Bewegungen. Wenn Nervenzellen absterben, kommt es zu einem Dopaminmangel. Im Verlauf der Krankheit sterben aber auch die Nervenzellen ab, die das Acetylcholin regulieren. Dies führt zu einem Acetylcholinmangel, der im weiteren Krankheitsverlauf unter anderem kognitive Störungen im Gehirn begünstigen kann.
Die genauen Ursachen und Zusammenhänge für das Absterben der Nervenzellen sind noch nicht geklärt. Eine entscheidende Rolle scheint ein Protein namens Alpha-Synuclein zu spielen. Es verklumpt sich in den Nervenzellen zu kleinen Ablagerungen. Das Risiko für eine Parkinson-Demenz steigt vor allem mit dem Alter. In der Altersgruppe der Menschen über 75 entwickelt ungefähr jeder zweite Person mit Parkinson zusätzlich eine Demenz. Außerdem wird vermutet, dass ein genetischer Faktor, die so genannte GBA1-Mutation, eine Rolle spielt. Diese könnte sowohl das Risiko für Parkinson als auch für eine Parkinson-Demenz erhöhen.
Diagnose und Behandlung
Um die geistigen Fähigkeiten zu überprüfen, gibt es spezielle Gedächtnistests. Ein Test, der extra für Menschen mit Parkinson entwickelt wurde, heißt PANDA-Test (Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment). Damit werden zum Beispiel die Aufmerksamkeit, das Erinnerungsvermögen oder die Wortfindung getestet. Wenn der Verdacht auf eine Demenz besteht, können weitere Tests wie eine MRT-Untersuchung zeigen, ob Teile des Gehirns geschrumpft sind.
Die medikamentöse Behandlung von Parkinson zielt darauf ab, die Botenstoffe im Gehirn wieder in ihr Gleichgewicht zu bringen und damit die motorischen Defizite abzumildern. Dazu kommen Medikamente zum Einsatz, die den Dopaminmangel wieder ausgleichen, wie zum Beispiel Levodopa (in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer). Neben der medikamentösen Behandlung sind nicht-medikamentöse Therapien sehr wichtig. Die Erkrankten werden dabei unterstützt, ihre bestehenden kognitiven Fähigkeiten und Alltagskompetenzen möglichst lange zu erhalten. Zur Linderung der motorischen Symptome der Parkinson-Erkrankung wird möglichst viel körperliche Aktivität empfohlen.
Symptome der Parkinson-Demenz
Die Parkinson-Demenz macht sich durch verschiedene Störungen der kognitiven Funktionen bemerkbar:
- Beeinträchtigte Aufmerksamkeit
- Schwierigkeiten beim Planen und Ausführen von Tätigkeiten
- Verlangsamtes Denken
- Beeinträchtigungen bei der räumlichen Orientierung und Wahrnehmung
- Schwierigkeiten, kürzliche Ereignisse oder neu erlernte Inhalte abzurufen
- Manchmal Schwierigkeiten, Worte zu finden und Probleme, komplizierte Sätze zu bilden
Neben den kognitiven Beeinträchtigungen kommt es bei Menschen mit Parkinson-Demenz auch zu Änderungen des Verhaltens. Betroffene wirken oft apathisch, sie verlieren ihre Spontaneität und Motivation. Auch Veränderungen der Persönlichkeit und Stimmungsschwankungen mit Ängsten und depressiven Symptomen treten auf. Einige Menschen mit Parkinson-Demenz leiden an Halluzinationen und Wahnvorstellungen.
Behandlung der Parkinson-Demenz
Zunächst ist es manchmal notwendig, die Medikamente anzupassen, die gegen die Parkinson-Krankheit eingenommen werden. Manche Präparate verstärken nämlich eine Demenz. Sie sollten deshalb gegen andere ersetzt werden, die das nicht tun. Es gibt auch Medikamente, die gezielt die Symptome der Parkinson-Demenz lindern. Dazu zählen vor allem Präparate mit dem Wirkstoff Rivastigmin. Das ist ein sogenannter Acetylcholinesterase-Hemmer: Die Acetylcholinesterase ist ein Enzym, das im Gehirn den Nerven-Botenstoff (Neurotransmitter) Acetylcholin abbaut. Wie bei der Alzheimer-Demenz besteht auch bei der Parkinson-Demenz ein Mangel an Acetylcholin. Rivastigmin behebt diesen Mangel, indem es das Enzym hemmt, das normalerweise Acetylcholin abbaut. So bleiben Hirnleistungen wie Denken, Lernen und Erinnern länger erhalten. Zudem kommen die Betroffenen in ihrem Alltagsleben wieder besser zurecht.
Neben Medikamenten sind auch nicht-medikamentöse Maßnahmen bei Parkinson-Demenz (und anderen Demenzen) sehr wichtig. Empfehlenswert sind zum Beispiel Krankengymnastik, eine gesunde Ernährung und viel Bewegung. Gedächtnistraining („Gehirnjogging“) bietet sich bei leichten Formen von Parkinson-Demenz an, solange sich die Betroffenen mit Freude und ohne Frustration daran beteiligen. Auch künstlerisch-expressive Therapieformen wie Malen, Musik und Tanz wirken sich unter Umständen positiv auf das Wohlbefinden und die Gesundheit der Betroffenen aus. Bei Parkinson-Demenz ist es auch wichtig, die Wohnräume bedürfnisgerecht zu gestalten. Dazu gehört, mögliche Gefahren- und Verletzungsquellen zu beseitigen.
Übertragung von pathologischen Proteinen
Neue Studien zeigen, dass sich die pathologischen Proteine bei Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen im Gehirn von Zelle zu Zelle ausbreiten können. Eine Übertragung auf andere Menschen ist einer Studie zufolge jedoch nicht zu befürchten.
Forschungsergebnisse von John Trojanowski
John Trojanowski vom Penn Center for Neurodegenerative Disease Research in Philadelphia recherchierte in den Akten von Patienten, die zwischen 1963 und 1985 mit Wachstumshormonen aus den Hypophysen von Verstorbenen behandelt wurden. Sie wurden damals mit großer Wahrscheinlichkeit mit pathologischen Eiweißen exponiert, denn Trojanowski kann in seinen histologischen Untersuchungen zeigen, dass Tau-Fibrillen und Amyloid-beta (die pathologischen Substrate des Morbus Alzheimer) und Alpha-Synuclein (ein pathologisches Protein des Morbus Parkinson) in den Hypophysen von Patienten und auch bei Gesunden nachweisbar sind.
Von den Empfängern der Wachstumshormone sind bislang einige verstorben. Hinweise auf eine Epidemie mit neurodegenerativen Erkrankungen wurde jedoch nicht gefunden.
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