Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine seltene, aber schwerwiegende Autoimmunerkrankung des Gehirns. Sie wurde erstmals 2007 beschrieben und betrifft vor allem junge Frauen, kann aber auch in jedem Alter auftreten. Die Erkrankung ist durch das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen den NMDA-Rezeptor gekennzeichnet, einen wichtigen Botenstoffempfänger der Gehirnzellen. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis kann mit einer Vielzahl von psychiatrischen und neurologischen Symptomen einhergehen, was die Diagnose erschweren kann. Eine frühe Diagnose und Therapie sind jedoch entscheidend für den Behandlungserfolg.
Einführung
Gehirnentzündungen (Enzephalitiden) sind schwere Erkrankungen, die durch verschiedene Ursachen ausgelöst werden können. Während die meisten Enzephalitiden durch Erreger wie Viren oder Bakterien verursacht werden, gibt es auch autoimmune Formen, bei denen das Immunsystem fälschlicherweise das eigene Gehirn angreift. Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine solche autoimmune Enzephalitis, bei der Autoantikörper gegen den NMDA-Rezeptor gebildet werden. Dieser Rezeptor spielt eine wichtige Rolle bei der Signalübertragung im Gehirn und ist an Lernprozessen, Gedächtnis und anderen kognitiven Funktionen beteiligt.
Häufigkeit der Autoimmunenzephalitis
Autoimmun-Enzephalitiden sind insgesamt selten. In Deutschland treten geschätzt 10 Fälle von autoimmuner Enzephalitis pro 1 Million Menschen pro Jahr auf. Damit tritt sie ähnlich häufig auf wie ihre infektiösen Formen. Eine Übersichtsarbeit gibt die Inzidenz autoimmuner Enzephalitiden mit 8-15 Patienten/1.000.000/Jahr an, was bedeutet, dass in Deutschland jährlich ca. 640-1.200 Menschen erkranken.
Die NMDA-Rezeptor-Enzephalitis betrifft in der Regel jüngere Frauen im Alter zwischen 20 und 40 Jahren. Die Inzidenz beträgt laut einem Review aus dem Jahr 2019 1,5/1.000.000.
Es muss auch von einer hohen Zahl nicht korrekt diagnostizierter bzw. Symptome gekennzeichnet sein.
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Ursachen und Pathophysiologie
Die Ursache der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine fehlgeleitete Reaktion des Immunsystems. Es bilden sich Autoantikörper, die bestimmte Rezeptoren oder Ionenkanäle auf der Oberfläche von Nervenzellen angreifen. In einigen Fällen entsteht die Autoimmunreaktion im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen, insbesondere Ovarialteratomen bei Frauen. Die Neo-Expression von N-Methyl-D-Aspartat(NMDA)-Rezeptoren in Ovarialteratomen fungiert als Triggerfaktor, der eine fehlgeleitete Immunreaktion auslösen kann. Auch Infektionen wie eine Herpesenzephalitis können die Autoantikörperbildung triggern. Nicht jeder Mensch hat das gleiche Risiko, an Autoimmunenzephalitis zu erkranken. Es wird außerdem diskutiert, ob genetische Veranlagung und saisonale Faktoren (z. B. Infektwellen im Winter) eine Rolle spielen.
Wie sich die fehlgesteuerte Immunreaktion dann weiterentwickelt, hängt offenbar von mehreren Faktoren ab. Bei intakter Blut-Hirn-Schranke können zwar die Antikörper in den Liquor gelangen, aber vermutlich keine antikörperproduzierenden Plasmazellen. Kommt es aber im Rahmen von Entzündungsreaktionen zu einer Störung der Blut-Hirn-Schranke, könnte die erhöhte Diffusion und der Übertritt von Plasmazellen die Symptomatik durch antagonistische Effekte der Antikörper auf Synapsen auslösen.
Die Kreuzreaktivität zwischen tumorassoziierten Neo-Antigenen und neuronalen Strukturen ist sowohl pathophysiologisch interessant als auch klinisch relevant.
Symptome der Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
Die Erkrankung beginnt meist plötzlich, innerhalb weniger Tage bis Wochen. Autoimmune Enzephalitiden können mit vielen psychiatrischen und neurologischen Symptomen einhergehen. Gedächtnisprobleme, Stimmungsschwankungen oder Krampfanfälle sind typische Anzeichen einer Autoimmunenzephalitis.
Zu Beginn der Erkrankung treten meist psychiatrische Symptome auf, wie Wahnvorstellungen, Halluzinationen und Angstzustände. Aggressivität, Gemütsschwankungen und Schlafstörungen finden sich z. B. häufig bei der anti-NMDAR-assoziierten Enzephalitis. Auch Einschränkungen der Kognition wie Desorientierung, Amnesie und Konfabulationen können auftreten.
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Im weiteren Verlauf können neurologische Symptome hinzukommen, wie epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen, Schmerz und Dysautonomie (z. B. Blutdruckschwankungen und Rhythmusstörungen). Bei schwerem Verlauf kann auch das vegetative Nervensystem betroffen sein - etwa mit Kreislaufversagen oder Atemstörungen, die eine Intensivbehandlung notwendig machen.
Die limbische Enzephalitis ist eine häufige Manifestation einer autoimmunen Enzephalitis. Hier finden sich psychiatrische Symptome oder eine Bewusstseinsstörung oft in Kombination mit meist fokalen epileptischen Anfällen und Gedächtnisstörungen. Bei den Betroffenen wird daher oft fälschlich ein Delir oder eine neurodegenerative Demenz diagnostiziert. Warnhinweise für eine mögliche autoimmune Enzephalitis sind z. B. rasch progrediente Bewusstseinsstörungen, gestörtes Kurzzeitgedächtnis, Lethargie und Persönlichkeitsveränderungen. Besonders ein erstmaliger Status epilepticus ist verdächtig für eine autoimmune Genese.
Diagnose
Die Diagnose einer Autoimmunenzephalitis basiert auf dem Nachweis spezifischer Autoantikörper. Dazu werden Blut und Nervenwasser (Liquor-Analyse) untersucht. Je nach Form sind die Antikörper nur im Liquor oder auch im Blut nachweisbar. Die Antikörper können mit modernen Laboranalysen im Liquor (Rückenmarksflüssigkeit) und im Serum (Bestandteil des Blutes) nachgewiesen werden. Auch ohne den Nachweis von Antikörpern ist die Diagnose möglich, dazu werden im Liquor Entzündungszeichen und Veränderungen des Gehirns mittels MRT und EEG untersucht.
Bei einer Autoimmunenzephalitis ergeben sich Auffälligkeiten im Bereich der Temporallappen in der Magnetresonanztomographie (MRT) und in der Elektroenzephalografie (EEG). Entzündliche Veränderungen des Liquors sollten zur Bestimmung eines ausreichend weiten Spektrums an antineuronalen Antikörpern veranlassen. Differenzialdiagnostisch müssen auch infektiöse Ursachen oder eine Meningeosis carcinomatosa in Betracht gezogen werden.
Bei Testung aller infrage kommenden neuronalen Antikörper kann man in der Diagnostik eine hohe kumulative Sensitivität von ca. 75 % erreichen. Da viele Formen der Autoimmunenzephalitis paraneoplastisch auftreten, ist immer auch ein Tumorscreening indiziert.
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Differenzialdiagnostisch muss an infektiöse Enzephalitiden, insbesondere die HSV-Enzephalitis, gedacht werden. Dabei ist zu beachten, dass eine HSV-Enzephalitis in seltenen Fällen auch eine Autoimmunenzephalitis - v. a. anti-NMDAR-assoziiert - induzieren kann. Auch bei SARS-CoV-2-Infektionen wurde das Auftreten von Autoimmun-Enzephalitiden untersucht, jedoch keine signifikante Häufung gefunden. Weitere Differenzialdiagnosen sind Hirntumoren (insbesondere Temporallappen-Gliome), Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, metabolische Enzephalitiden und Hashimoto-Enzephalopathie.
Therapie
Das Ziel der Therapie ist es, die fehlgeleitete Immunreaktion schnell zu stoppen. Eine frühe immunsuppressive Therapie verbessert den Outcome der Betroffenen unabhängig von der Genese. In der Anfangsphase wird häufig Cortison eingesetzt, ergänzt durch therapeutische Apherese (Blutwäsche) oder intravenöse Immunglobuline. Oft bessern sich die Symptome durch in die Vene verabreichtes hochdosiertes Kortison, eine Blutwäsche oder eine Behandlung mit weiteren das Immunsystem beeinflussenden Medikamenten. Bei fortbestehenden Symptomen kommen stärkere Immunsuppressiva zum Einsatz, etwa Rituximab oder Cyclophosphamid. Ein früher Beginn der Immuntherapie ist entscheidend für eine gute Prognose. Innerhalb von 10 bis 14 Tagen sollte bei ausbleibender Besserung die Therapie angepasst werden.
Eine immunsuppressive Therapie und/oder eine Plasmapherese führen zu einer Reduktion der Autoantikörper und Reduzierung der Symptomatik. Die neuen Therapieansätze in der Tumortherapie zur Aufhebung der Immunzell-Anergie durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren können dagegen in einzelnen Fällen zu einer Verstärkung oder Induktion von onkoneuronalen Autoantikörpern und damit Autoimmunreaktionen führen. Bei diesen Patient:innen sollte daher bei entsprechender Symptomatik an paraneoplastische Syndrome (PNS) gedacht werden.
Bei allen paraneoplastischen Syndromen steht die Therapie des Tumors im Vordergrund. Bei Tumornachweis (Ovarial-Carcinom, Hodenteratom, SCLC) ist eine Tumorresektion günstig für Prognose.
Prognose und Langzeitfolgen
Die Erholung kann allerdings Wochen bis Monate dauern. Dennoch behalten einige Betroffene leichte Einschränkungen im Bereich Gedächtnis, Konzentration oder Impulskontrolle zurück. Die Erkrankung verändert nicht nur das Gehirn, sondern auch das Verhalten. Für Angehörige sind die Wesensänderungen oft schwer zu verarbeiten. Offenheit gegenüber der Erkrankung und das Verständnis für ihre Folgen helfen allen Beteiligten.
Bleibt die Autoimmunenzephalitis unbehandelt, kann sie dauerhafte Schäden hinterlassen. In schweren Fällen - vor allem bei Beteiligung des vegetativen Nervensystems - kann es zu lebensbedrohlichen Komplikationen kommen. Mortalitätsrisiko ca. 5%. Häufig Restitutio ad integrum, Rezidive möglich!
Prof. Carsten Finke, ebenfalls von der Charité - Universitätsmedizin Berlin, befasst sich mit den Krankheitsfolgen der NMDAR-Enzephalitis, die allgemein unterschätzt werden. In einer Pilotstudie zeigte er, dass die Mehrzahl der Patienten auch Jahre nach der Erkrankung noch unter kognitiven Defiziten leiden. Diese waren umso ausgeprägter, je später die Therapie eingeleitet wurde. „Das demonstriert, wie wichtig die frühzeitige Diagnose ist, die mit speziellen Tests auf Antikörper verlässlich gestellt werden kann. Mittlerweile wurden diese Erkenntnisse auch an einem größeren Patientenkollektiv bestätigt, die Daten haben wir zur Publikation eingereicht.
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