Die Alzheimer-Krankheit stellt eine wachsende globale Herausforderung dar, die Millionen von Menschen betrifft. Genetische Faktoren spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung dieser neurodegenerativen Erkrankung. Eine der am meisten untersuchten Genvarianten ist ApoE4, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Alzheimer in Verbindung gebracht wird. Dieser Artikel beleuchtet die komplexen Zusammenhänge zwischen der ApoE4-Variante und dem Alzheimer-Risiko, basierend auf aktuellen Forschungsergebnissen und wissenschaftlichen Erkenntnissen.
Einführung in ApoE und seine Varianten
ApoE steht für Apolipoprotein E, ein Protein, das eine zentrale Rolle im Fettstoffwechsel des Körpers spielt. Es ist essenziell für den Transport von Fettsäuren, Cholesterin und anderen Lipiden zu den Nervenzellen. ApoE wird durch das gleichnamige Gen codiert, das in drei Hauptvarianten vorkommt: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Diese Varianten entstehen durch Aminosäureaustausche an bestimmten Positionen im Protein. Die Allelfrequenzen dieser Varianten sind unterschiedlich: ApoE2 kommt in etwa 11 % der Bevölkerung vor, ApoE3 in 72 % und ApoE4 in 17 %.
ApoE4 als Risikofaktor für Alzheimer
Die ApoE4-Variante ist der stärkste genetische Risikofaktor für die Spätform der Alzheimer-Krankheit. Menschen, die das ApoE4-Allel tragen, haben ein höheres Risiko, an Alzheimer zu erkranken, wobei das Erkrankungsrisiko und das Alter des Erkrankungsbeginns mit der Anzahl der ApoE4-Allele korrelieren. Heterozygotie für das ApoE4-Allel (eine Kopie) ist mit einem etwa 4-fach erhöhten Risiko assoziiert, während Homozygotie (zwei Kopien) mit einem bis zu 12-fach erhöhten Risiko verbunden ist. Zudem reduziert sich das Durchschnittsalter für den Erkrankungsbeginn um etwa 10 Jahre.
Die Rolle von ApoE4 in der Pathogenese von Alzheimer
Die genauen Mechanismen, durch die ApoE4 das Alzheimer-Risiko erhöht, sind komplex und noch nicht vollständig verstanden. Es wird angenommen, dass ApoE4 verschiedene Aspekte der Alzheimer-Pathologie beeinflusst, darunter:
- Amyloid-Ablagerung: ApoE beeinflusst die Amyloid-Ablagerung in Plaques, einem Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit. ApoE4 verklebt Amyloid in stärkerem Ausmaß als die anderen Varianten und beschleunigt dessen Aggregation und Ablagerung.
- Lipidtransport: ApoE ist wichtig für den Transport von Lipiden zu den Neuronen. Studien haben gezeigt, dass ApoE4 die Aufnahme von Lipiden in die Neuronen beeinträchtigen kann, was zu einer Unterversorgung und zum Tod von Nervenzellen führen kann.
- Entzündung und Immunfunktion: ApoE ist ein wichtiger Regulator des Immunsystems. Die ApoE4-Variante ist mit einem übereinstimmenden Muster von Proteinen verbunden, das vor allem mit dem Immunsystem und Entzündungsprozessen zu tun hat.
Homozygotie für ApoE4: Risiko oder Ursache?
Eine Studie aus dem Jahr 2024 in "Nature Medicine" untersuchte die Auswirkungen von Homozygotie des ApoE4-Gens auf die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit. Die Studie wertete die Daten von mehr als 10.000 Menschen in Europa und den USA aus, darunter 519 Personen mit einem doppeltem ApoE4-Gen.
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Die Forscher stellten fest, dass bei dieser Gruppe bereits im Alter von 55 Jahren Alzheimer-Biomarker nachgewiesen werden konnten. Erste Alzheimer-Symptome waren bei diesen Personen ab Mitte 70 zu erwarten. Aufgrund dieser Vorhersagbarkeit schlug das spanische Forschungsteam vor, die Kombination von doppeltem ApoE4 nicht mehr als Risiko, sondern als Ursache der Alzheimer-Krankheit einzustufen.
Kritik an der Einstufung als Ursache
Diese Einstufung wird jedoch kritisch gesehen, da nicht alle homozygoten ApoE4-Träger an Alzheimer erkranken. Zwar bricht die Alzheimer-Krankheit bei homozygoten Trägern des ApoE4-Gens im Schnitt früher aus als bei Menschen ohne genetisch erhöhtes Risiko, aber dies bedeutet nicht, dass jeder, der zwei Kopien des ApoE4-Gens in sich trägt, zwangsläufig an Alzheimer erkrankt. Zudem gibt es Unterschiede zur familiären Form der Alzheimer-Krankheit, die durch Mutationen in den Genen Presenilin und APP ausgelöst wird und zu einem früheren Erkrankungsbeginn führt. Auch das Erkrankungsrisiko für homozygote ApoE4-Träger verschiedener ethnischer Herkünfte ist unterschiedlich hoch, was darauf hindeutet, dass es weitere Faktoren gibt, die bestimmen, ob jemand mit zwei Kopien von ApoE4 an Alzheimer erkrankt oder nicht.
ApoE4 und der Stoffwechsel im Gehirn
Eine Studie in der Fachzeitschrift „Nature Metabolism“ ist der Ursache jetzt auf der Spur: Wenn Glukose knapp ist, können Neuronen, die dem ApoE3-Protein ausgesetzt sind, langkettige Fettsäuren als alternative Energiequelle nutzen. Dieser lebenswichtige Stoffwechselweg ist im ApoE4-Gehirn blockiert.
Die Studie zeigte, dass das Protein ApoE3 mit einem Rezeptor namens Sortilin interagiert, um Fettsäuren in die Nervenzellen zu transportieren. ApoE4 hingegen stört die Funktion von Sortilin und verhindert so die Aufnahme der Lipide in die Neuronen. Dies führt zu einer Unterversorgung der Nervenzellen mit Energie und erhöht das Risiko für eine Neurodegeneration.
Bedeutung von ApoE4-Tests im Kontext neuer Antikörpertherapien
Mit der Zulassung von Antikörper-Medikamenten wie Lecanemab und Donanemab gewinnen ApoE4-Tests stark an Bedeutung. Für eine Behandlung mit diesen Medikamenten ist ein ApoE4-Test verpflichtend, um das Risiko für Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen (ARIA-E) oder Hirnblutungen (ARIA-H) abzuschätzen.
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Das Ergebnis des Tests kann 0, 1 oder 2 Kopien des ApoE4-Gens sein. Bei 0 oder 1 Kopie ist eine Behandlung mit Leqembi möglich, während bei 2 Kopien eine Behandlung ausgeschlossen ist, da das Risiko für Nebenwirkungen deutlich erhöht ist. Es ist wichtig zu betonen, dass dieser Test nicht der allgemeinen Alzheimer-Diagnostik dient, sondern ausschließlich dazu, die Eignung für eine Therapie im frühen Krankheitsstadium zu prüfen.
Einschränkungen der Antikörpertherapie bei ApoE4-Trägern
Die aktuelle Studienlage zeigt, dass die Wirksamkeit von Lecanemab bei ApoE4-Trägern geringer ist als bei Trägern der anderen ApoE-Varianten. Darüber hinaus haben Träger des ApoE4-Gens ein deutlich erhöhtes Risiko, im Verlauf der Therapie mit Lecanemab Hirnschwellungen und Hirnblutungen zu entwickeln. Aus diesem Grund dürfen gemäß der Empfehlung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) nur Menschen behandelt werden, die entweder keine oder höchstens eine Kopie des ApoE4-Gens aufweisen.
Präventive Maßnahmen und Lebensstilfaktoren
Obwohl die genetische Veranlagung eine wichtige Rolle spielt, können Lebensstilfaktoren das Alzheimer-Risiko beeinflussen. Studien haben gezeigt, dass eine mediterrane Ernährung das Demenzrisiko im Alter senken kann, insbesondere bei Menschen mit der ApoE4-Genvariante. Eine große Studie ergab, dass eine langjährige Orientierung an einer mediterranen Ernährungsweise das individuelle Krankheitsrisiko für eine spätere Demenzerkrankung erheblich senken kann. Die seltene Hochrisikogruppe, die sogar zwei Varianten der ApoE4-Genvariante besitzt, kann das Krankheitsrisiko dadurch sogar um ca. 35 % senken.
Auch Bewegung ist eine der besten Präventionsmaßnahmen. Regelmäßige körperliche Aktivität kann die kognitive Funktion verbessern und das Risiko für Alzheimer reduzieren.
Therapeutische Ansätze und zukünftige Forschung
Die Forschung zu ApoE4 und Alzheimer konzentriert sich auf die Entwicklung von Therapien, die die schädlichen Auswirkungen von ApoE4 auf das Gehirn reduzieren können. Dazu gehören:
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- Medikamente, die die Verwertung von Lipiden beeinflussen: Studien haben gezeigt, dass die Behandlung von Neuronen mit der pharmakologischen Substanz Bezafibrat den Fettsäurestoffwechsel in ApoE4 exprimierenden Zellen wiederherstellen kann.
- Ansätze zur Reduktion der Amyloid-Ablagerung: Die neuen Antikörpertherapien zielen darauf ab, das Beta-Amyloid im Gehirn zu reduzieren.
- Gen-Editing-Technologien: Forschende arbeiten an Konzepten für einen Alleltausch, bei dem das schädliche ApoE4-Allel durch das schützende ApoE2-Allel ersetzt wird.
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