Alzheimer: Ursachen, Verlauf und aktuelle Forschungsansätze

Die Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die vor allem ältere Menschen betrifft und durch zunehmende Vergesslichkeit, Orientierungsprobleme und den Verlust alltäglicher Fähigkeiten gekennzeichnet ist. Sie ist die häufigste Form der Demenz und führt zu einem erheblichen Verlust an Hirngewebe und Veränderungen im Großhirn. Obwohl Alois Alzheimer bereits vor über 100 Jahren Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen im Gehirn seiner Patientin Auguste Deter als Ursache der „Krankheit des Vergessens“ vermutete, sind die genauen Ursachen und Mechanismen bis heute nicht vollständig geklärt.

Was ist Alzheimer?

Demenz ist ein Sammelbegriff für etwa 55 verschiedene Erkrankungen, die durch fortschreitende kognitive Störungen wie Gedächtnisverlust, Beeinträchtigung des Denkvermögens, der Sprache, der Urteilsfähigkeit, der Intelligenz und der Orientierung gekennzeichnet sind. Diese Störungen gehen oft mit Verhaltensänderungen und Wesensveränderungen einher. Die Alzheimer-Krankheit ist mit einem Anteil von 50-70% die häufigste Form der Demenz.

Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu einem Verlust von Nervenzellen und damit zum Abbau der Hirnsubstanz. Das Gehirn kann bis zu 20 Prozent seiner Masse einbüßen. Dies führt zu einer Vertiefung der Furchen in der Hirnoberfläche und einer Erweiterung der Hirnkammern.

Ursachen und Risikofaktoren

Warum ein Mensch an Alzheimer erkrankt, ist bis heute unklar. Sicher ist aber, dass die Erkrankung zu einem Verlust von Nervenzellen und damit zum Abbau der Hirnsubstanz führt. Das Gehirn kann bis zu 20 Prozent seiner Masse einbüßen. Das hat zur Folge, dass die Furchen, die sich in der Hirnoberfläche befinden, vertiefen. Die Hirnkammern erweitern sich, weil das Gehirn selbst schrumpft.

Proteinablagerungen im Gehirn

Ein zentrales Merkmal der Alzheimer-Krankheit ist die Anreicherung von zwei Arten von fehlgefalteten Proteinen im Gehirn: Amyloid-beta (Aβ) und Tau-Proteine.

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• Amyloid-Plaques: Amyloid-beta ist ein Protein, das natürlicherweise im Gehirn vorkommt. Bei Alzheimer-Patienten sammelt sich übermäßig viel Amyloid-beta zwischen den Nervenzellen an und bildet kleinere, giftige Klumpen (Oligomere) und riesige Zusammenlagerungen (Plaques). Diese Plaques unterbrechen die Kommunikation der Zellen und können auch die feinen Blutgefäße des Gehirns verstopfen, was zu einer verminderten Sauerstoff- und Energieversorgung betroffener Gehirnbereiche führt.
• Tau-Fibrillen: Im Inneren der Nervenzellen sorgt das Tau-Protein für Stabilität und Nährstoffversorgung. Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein chemisch so verändert, dass es seine Funktion nicht mehr nachkommen kann. Es wird von hyperaktiven Enzymen (Proteinkinasen) überphosphoryliert, wodurch es seine Funktion verliert und sich zu verknäulten Proteinfibrillen zusammenlagert. Dies stört die Transportprozesse innerhalb der Zelle und führt letztendlich zum Absterben der Nervenzelle.

Die Ausbreitung der Tau-Proteine erfolgt entlang von miteinander vernetzten Hirnarealen. Mithilfe der Tau-PET (Positronen-Emissions-Tomographie) konnte die Verteilung der Tau-Proteine im Gehirn von Alzheimer-Patienten verfolgt werden. In Kombination mit MRT-Verfahren (Magnetresonanz-Tomographie) konnte gezeigt werden, dass sich die Tau-Pathologie während der Krankheit entlang von miteinander vernetzten Hirnarealen ausbreitet.

Genetische Faktoren

In seltenen Fällen (ca. 10 Prozent) werden vermehrte Amyloid-Ablagerungen durch eine Veränderung im Erbgut vererbt. Davon sind ungefähr 10 Prozent der Alzheimer-Kranken betroffen. Bei ihnen tritt die Erkrankung schon früh auf, etwa zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr.

Eine wichtige Rolle spielt auch das APOE-Gen, insbesondere die Variante APOE-ε4. Dieses Gen ist nicht überall im Gehirn gleich aktiv, sondern konzentriert sich auf die Bereiche, in denen sich die Alzheimer-Demenz zuerst manifestiert. Die Aktivität von APOE-ε4 und anderen Alzheimer-Risikogenen stimmt eng mit den Stellen überein, an denen man Tau-Fibrillen und Zellschäden findet.

Weitere Risikofaktoren

Neben den genannten Faktoren gibt es weitere Risikofaktoren, die die Entstehung der Alzheimer-Krankheit begünstigen können:

• Alter: Das Hauptrisiko für Alzheimer ist das Alter. Mit zunehmendem Alter steigt die Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer zu erkranken.
• Durchblutungsstörungen des Gehirns: Wiederholte, kleine und häufig unbemerkt gebliebene Schlaganfälle können zu einer Unterbrechung in der Durchblutung verschiedener Gehirnareale führen und das Risiko für Alzheimer erhöhen.
• Weitere Faktoren: Depressionen, Schädel-Hirn-Traumata, Schlafstörungen, Östrogen-Ersatz-Therapien und Infekte können ebenfalls eine Rolle spielen.

Verlauf der Alzheimer-Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit beginnt langsam und schreitet immer weiter fort. Dabei kann es zwischendurch zu stabilen Phasen kommen. Durch frühzeitige und fachgerechte Behandlung und die Verordnung entsprechender Medikamente kann das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamt werden.

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Die Alzheimer Erkrankung verläuft nicht bei jedem Betroffenen gleich. Es gibt zwischen einzelnen Betroffenen oft erhebliche Unterschiede.

Frühes Stadium

Im frühen Stadium der Erkrankung werden erste Einschränkungen des Kurzzeitgedächtnisses und der Orientierung deutlich. Ausgehend von individuell unterschiedlichen intellektuellen Fähigkeiten kommt es zum Vergessen von Terminen, Problemen beim Verfolgen eines Gespräches, Verständnisschwierigkeiten bei abstrakten Begriffen und Wortspielen. Anspruchsvolle, komplexe Tätigkeiten können nicht mehr ausgeübt werden. Das Urteilsvermögen lässt nach und die Betroffenen meiden Entscheidungen. Wahrnehmungsstörungen können dazu führen, dass die Betroffenen Probleme beim Autofahren haben, bei früher normalen handwerklichen Arbeiten oder beim Anziehen. Die Betroffenen ziehen sich zurück. Sie sind misstrauisch und launisch auch gegenüber Familienmitgliedern. In diesem Stadium der Erkrankung sind sich die Betroffenen der Veränderungen noch bewusst.

Mittleres Stadium

Das zweite oder mittlere Stadium ist gekennzeichnet durch eine verstärkte Ausprägung der bisher eingetretenen Verluste. Die Gedächtnisstörungen nehmen stark zu und weiten sich allmählich auch auf Bereiche des Langzeitgedächtnisses aus. Die Sprache wird immer reduzierter. Das Sprachverständnis lässt nach. Die Orientierung lässt stark nach. Manche Betroffenen laufen davon, sind verwirrt, frustriert und oft aggressiv. Die möglichen kognitiven Leistungen können stark schwanken. Manchmal wirken die Betroffenen fast "normal" und sind dann wieder vollständig unselbständig. Anziehen, Baden, Essen wird wegen der zunehmenden Koordinationsprobleme immer schwieriger. Wechsel im Schlaf-Wach-Rhythmus mit nächtlichem Umherwandern und Müdigkeit tagsüber. Beginnende Inkontinenz.

Spätes Stadium

Das dritte Stadium oder Spätstadium ist gekennzeichnet durch die vollständige Abhängigkeit des Betroffenen von der Betreuung. Es besteht eine hohe Pflegebedürftigkeit. Angehörige werden nicht mehr erkannt. Das Gedächtnis ist fast vollständig ausgeschaltet, die Sprache ist beschränkt auf wenige Wörter. Unruhe, Depressionen, Ängste und Wahnvorstellungen sind vorbei. Motorische Fähigkeiten nehmen stark ab. Betroffene können nicht mehr gehen oder aufrecht sitzen. Es treten Schluckprobleme auf, die sich steigern. Häufig vollständige Inkontinenz. Sie sind teilnahmslos und müssen zu jeder Bewegung aufgefordert werden.

Diagnostik

Die Diagnose der Alzheimer-Krankheit basiert auf einer Kombination aus verschiedenen Untersuchungen:

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• Krankengeschichte und neurologische Untersuchung: Der Arzt erfragt die Symptome und führt eine körperliche und neurologische Untersuchung durch, um andere mögliche Ursachen für die Beschwerden auszuschließen.
• Kognitive Tests: Verschiedene Tests überprüfen das Gedächtnis, die Aufmerksamkeit, die Sprache und andere kognitive Funktionen.
• Bildgebende Verfahren: Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) können Veränderungen im Gehirn sichtbar machen, wie z.B. eine Schrumpfung des Gehirngewebes oder eine Erweiterung der Hirnkammern. Die MRT Methode beruht auf Magnetismus und kann Körperorgane sehr detailliert darstellen. Mit Hilfe eines starken Magnetfelds, zusätzlichen Wechselfeldern, Messantennen und eines Computers werden Schnittbilder des Körperinneren erzeugt. PET (Positronen-Emissions-Tomographie) ist ein bildgebendes, nuklearmedizinisches Verfahren. Mithilfe winziger radioaktiv markierter Teilchen und einer speziellen PET-Kamera werden Stoffwechselvorgänge im Körperinneren für das menschliche Auge sichtbar gemacht.
• Liquoruntersuchung: Die Untersuchung der Gehirnflüssigkeit (Liquor) kann Hinweise auf Amyloid- und Tau-Proteine liefern.

Am sichersten für eine Diagnosestellung ist es, die senilen Plaques und neurofibrillären Tangles mikroskopisch in einem kleinen Gehirngewebestück zu zeigen. Beide Charakteristika können allerdings ebenfalls über eine weniger invasive Methode in der Gehirnflüssigkeit nachgewiesen werden.

Aktuelle Therapieansätze

Alle bisherigen Alzheimer-Therapien wirken nur symptomatisch. Das heißt, sie mindern zwar die Beschwerden, den Krankheitsprozess können sie jedoch weder verhindern, noch aufhalten. Üblicherweise werden in der Alzheimer-Behandlung Medikamente zur Erhöhung der Acetylcholin-Konzentration eingesetzt. Diese wirken den Gedächtnisproblemen entgegen, indem sie versuchen, den Acetylcholinmangel, der durch den Nervenzelluntergang entsteht, auszugleichen. Zudem gelten die allgemeinen therapeutischen Maßnahmen, wie sie bei allen Demenzen angewendet werden.

Medikamentöse Therapie

• Acetylcholinesterase-Hemmer: Diese Medikamente erhöhen die Konzentration des Botenstoffs Acetylcholin im Gehirn, der für die Kommunikation zwischen Nervenzellen wichtig ist.
• NMDA-Antagonisten: Diese Medikamente schützen die Nervenzellen vor schädlichen Einflüssen des Botenstoffs Glutamat.

Nicht-medikamentöse Therapie

• Kognitives Training: Gezielte Übungen können die geistigen Fähigkeiten verbessern und erhalten.
• Ergotherapie: Ergotherapeuten helfen den Betroffenen, ihre Alltagskompetenzen zu erhalten und zu verbessern.
• Physiotherapie: Physiotherapeuten unterstützen die Betroffenen, ihre körperliche Beweglichkeit und Koordination zu erhalten.
• Musiktherapie: Musik kann die Stimmung verbessern und die Kommunikation fördern.
• Tiergestützte Therapie: Der Kontakt mit Tieren kann beruhigend wirken und die Lebensqualität verbessern.

Aducanumab (Adulhelm)

Adulhelms aktiver Wirkstoff Aducanunab ist ein Antikörper, welcher beginnende β-Amyloid-Zusammenlagerungen bindet und damit eine weitere Plaque-Bildung verhindern soll. Das Binden des β-Antikörpers an das β-Amyloid (Aβ) führt dazu, dass Immunzellen im Gehirn die so markierten Ablagerungen besser erkennen und zerstören können. Des Weiteren soll der Abtransport von Aβ über das Blut gefördert werden. Auch in der Praxis zeigt sich, dass die Menge der β-Amyloid Plaques tatsächlich reduziert wird, solange man die Therapie früh genug im Krankheitsverlauf einleitet.

Forschung

Weltweit arbeiten Forscherinnen und Forscher daran, Antworten darauf zu finden, wie Alzheimer entsteht, wie es verhindert oder geheilt werden kann. Innovative Konzepte in der computergestützten Modellierung des Körpers und von Krankheiten tragen zudem dazu bei, dass bisher unbeachtete Wechselwirkungen, zum Beispiel unbekannte Risikofaktoren gefunden werden.

Greifswalder Forschern der Arbeitsgruppe Neuropathologie

Greifswalder Forschern der Arbeitsgruppe Neuropathologie ist der Nachweis gelungen, dass Transportproteine im Gehirn sogenannte senile Plaques beeinflussen könnten. An Autopsiematerial haben sie untersucht, wie viel PGP es in den Gefäßendothelen gibt und wie viel beta-Amyloid sich im Hirngewebe abgelagert hat. Je mehr Amyloid da war, desto weniger PGP konnten sie in den Gefäßen nachweisen. Ihre Theorie ist also, dass PGP das beta-Amyloid aus dem Gehirn herauspumpt, sodass es nicht akkumulieren kann. Im Alter nimmt die PGP-Expression ab, sodass die Pumpfunktion nicht mehr ausreichend ist. Momentan arbeiten sie noch in der Grundlagenforschung. Es gibt Mäuse, die durch genetische Veränderungen das humane beta-Amyloid im Gehirn ausbilden. Dies sind sogenannte Alzheimer-Maus-Modelle. Diesen geben sie Futter, das PGP-Expression-steigernde Wirkung hat.

Sildenafil

Eine vor drei Wochen in der Fachzeitschrift Nature Aging veröffentlichte Studie demonstriert all diese Konzepte eindrücklich. Die Forschenden durchsuchten eine große Datenbank von Krankenkassendaten auf die Einnahme von Viagra (genauer dessen Wirkstoff Sildenafil) und stellten fest, dass eine Sildenafil-Einnahme in diesem Datensatz mit einer um 69 % verringerten Wahrscheinlichkeit einhergeht, an einer AD zu erkranken.

Basierend auf genetischen Alzheimer Risikofaktoren, Protein-Interaktions-Netzwerken und mRNA-Expressionen wurden Endophänotypen-Modelle für AD erstellt. Im Anschluss verglich die Arbeitsgruppe die identifizierten, krankheitsrelevanten Protein-Netzwerke mit denen, auf die sich bisher bekannte Medikamente auswirken. Gesucht wurde nach einer möglichst hohen Überschneidung dieser: Je mehr krankheitsbezogene Proteine von einem Medikament beeinflusst werden, desto eher könnte der entsprechende Wirkstoff die Krankheit beeinflussen. Aus mehr als 1600 untersuchten Medikamenten wurden 66 mit einem potenziellen Einfluss auf die Endophänotypen identifiziert.

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