Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, die durch anfallsartige, starke Kopfschmerzen gekennzeichnet ist. Bei chronischer Migräne leiden Betroffene an mindestens 15 Tagen im Monat unter Kopfschmerzen, wobei an mindestens acht Tagen davon Migräneattacken auftreten. Die Behandlung der chronischen Migräne stellt eine besondere Herausforderung dar, da herkömmliche Schmerzmittel oft nicht ausreichend wirksam sind und mit Nebenwirkungen verbunden sein können. In den letzten Jahren haben sich jedoch neue Therapieansätze entwickelt, darunter die Verwendung von Botulinumtoxin A (Botox) und monoklonalen Antikörpern gegen das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) oder dessen Rezeptor.
Konventionelle Migräneprophylaxe
Gemäß den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft werden zur Migräneprophylaxe verschiedene Medikamente empfohlen:
- Betablocker (Propranolol, Bisoprolol oder Metoprolol)
- Kalziumantagonist (Flunarizin)
- Antikonvulsiva (Topiramat oder Valproinsäure)
- Trizyklisches Antidepressivum (Amitriptylin)
Diese Medikamente wurden ursprünglich nicht gezielt zur Migräneprophylaxe entwickelt, sondern ihre Wirkung wurde zufällig entdeckt, als sie in ihrer ursprünglichen Indikation eingesetzt wurden. Obwohl sie in der Migräneprophylaxe wirksam sind bzw. besser wirksam als Placebo, sind sie häufig mit Nebenwirkungen verbunden und bei vielen Migränepatienten kontraindiziert. So sind beispielsweise Betablocker bei Herzrhythmusstörungen und Asthma bronchiale sowie bei Depressionen, Flunarizin bei Depressionen, Topiramat bei Niereninsuffizienz und Depressionen, Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter und Amitriptylin bei Herzinsuffizienz kontraindiziert. Mit Ausnahme von Flunarizin und Onabotulinumtoxin A müssen sie darüber hinaus langsam eindosiert werden. Ihre Wirksamkeit kann meist erst nach drei Monaten ermessen werden.
Botulinumtoxin A (Botox) bei chronischer Migräne
Botox ist bei erwachsenen Migränepatienten zur Linderung der Symptome indiziert, vorausgesetzt es handelt sich um eine chronische Migräne. Die Patienten müssen demnach an mindestens 15 Tagen unter Kopfschmerzen leiden und an mindestens acht Tagen davon unter Migräne und außerdem auf eine prophylaktische Migräne-Medikation nur unzureichend angesprochen haben oder die Therapie nicht vertragen haben. Die Injektionen sollten auf sieben spezifische Kopf-/Nackenmuskelbereiche verteilt werden und im Abstand von zwölf Wochen wiederholt werden.
Eine Metaanalyse von 17 randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit insgesamt 3646 Patienten - darunter etwa 1500 mit chronischer Migräne - hat die Wirksamkeit von Botox-Injektionen im Vergleich zu Placebo als vorbeugende Behandlung von Migräne untersucht. Die Datenanalyse zeigte eine Tendenz zugunsten vom Botulinumtoxin nach einem Zeitraum von drei Monaten. Patienten mit chronischer Migräne litten im Mittel an 1,56 Tagen pro Monat weniger - und somit signifikant weniger häufig - an Migräne als unter Placebo. Bereits nach zwei Monaten konnte eine signifikante Abnahme der Migränetage verzeichnet werden. Außerdem verbesserte sich in der Verumgruppe die Lebensqualität. Studienteilnehmer, die an weniger als 15 Tagen pro Tagen unter Kopfschmerzen leiden, konnten nicht signifikant von einer Botox-Therapie profitieren. Hier konnte ein Rückgang der Migränetage um 0,17 Episoden pro Monat dokumentiert werden.
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Das Fazit der Metaanlyse: Botulinumtoxin Typ A-Injektionen sind nach dreimonatiger Therapie Placebo bei chronischer Migräne überlegen. Außerdem konnte bei wenigen und leichten Nebenwirkungen ein echter Nutzen in Bezug auf die Lebensqualität der Patienten nachgewiesen werden.
CGRP-Antikörper: Ein neuer Therapieansatz
Untersuchungen zur Pathophysiologie der Migräne zeigten, dass das Neuropeptid Calcitonin Gene-related Peptide (CGRP) eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Migräne spielt. In der Folgezeit wurden Antagonisten gegen den CGRP-Rezeptor entwickelt, die zur Behandlung akuter Migräneattacken wirksam sind und in absehbarer Zeit zur Zulassung kommen werden. Viel wichtiger war allerdings die Entwicklung von monoklonalen Antikörpern entweder gegen das Molekül CGRP selbst oder gegen den CGRP-Rezeptor.
Zugelassen und verfügbar in Deutschland ist mit Stand Januar 2019 Erenumab, ein Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor in Dosierungen 70 und 140 mg einmal monatlich und in absehbarer Zeit Fremanezumab 375 mg einmal monatlich oder 675 mg alle drei Monate und Galcanezumab mit einer initialen Dosis von 240 mg gefolgt von monatlichen Dosen von 120 mg. Zu allen neuen CGRP-Antikörpern liegen placebokontrollierte Studien zur episodischen und chronischen Migräne im Vergleich zu Placebo vor. Zusammengefasst beträgt die mittlere Reduktion der Migränetage pro Monat im Vergleich zu Placebo 1,5 Tage und im Vergleich zu Baseline 3 bis 4 Tage. Für alle CGRP-Antikörper ist die Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo belegt. Die Wirkung tritt sehr rasch ein, so dass meist nach vier Wochen beurteilt werden kann, ob der Antikörper wirksam ist oder nicht. Die neuen CGRP-Antikörper sind auch bei Patienten wirksam, bei denen die bisherigen Therapien nicht wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Sie wirken darüber hinaus bei Patienten, die die neuen Antikörper zusätzlich zu einer bestehenden Prophylaxe bekommen.
Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor werden hervorragend vertragen. Die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist mit denen von Placebo vergleichbar. Etwas häufiger kommt es zu Verstopfung und respiratorischen Infekten sowie zu Schmerzen an der Injektionsstelle. Die Zahl der Patienten, die die Medikamentenprophylaxe mit Antikörpern wegen Nebenwirkungen abbrachen, lag nur bei drei bis vier Prozent. Bisher gibt es keine Daten zur Langzeitsicherheit der monoklonalen Antikörper. Sie können die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. CGRP ist ein potenter Vasodilatator und hat protektive Eigenschaften an der Darmmukosa. Die neuen Antikörper sind nicht wirksamer als die bisherigen Migräneprophylaktika. Hauptproblem der neuen Antikörper ist der relativ hohe Preis mit Behandlungskosten von über 8.000 € pro Jahr. Die Antikörper sind kontraindiziert bei Schwangeren.
Die Rolle von CGRP in der Pathophysiologie der Migräne
CGRP ist ein vasoaktives Neuropeptid, das von einem Teil der primären afferenten Nervenfasern freigesetzt wird. Es hat in vielen Organen meist protektive Wirkungen, kann aber bei Migränepatienten auch Kopfschmerzattacken auslösen. Die Mechanismen sind dabei weitgehend unklar, die Diskussion um eine periphere versus zentrale Wirkung von CGRP ist im Gange.
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Das Neuropeptid CGRP mit den zwei Isoformen Alpha-CGRP und Beta-CGRP besteht aus 37 Aminosäuren und wird in Nervenzellen durch alternatives Spleißen bei der Expression des Calcitonin-Gens gebildet. Neben CGRP gibt es weitere ähnliche Mitglieder der Calcitonin-Familie: Adrenomedullin (AM) und Amylin (AMY). CGRP wird im peripheren und im zentralen Nervensystem einschließlich des Gehirns exprimiert. Im afferenten Nervensystem wird Alpha-CGRP von einem großen Teil der nozizeptiven Neuronen gebildet, die höchsten Konzentrationen findet man im Ganglion trigeminale. In menschlichen Trigeminalganglien hat man bis zu 48% der Neurone als CGRP-positiv befunden. Dies sind wahrscheinlich vor allem Afferenzen, welche die intrakranialen Blutgefäße innervieren. Große intrazerebrale Arterien zeigen eine dichte CGRP-immunreaktive Innervation. In der Dura mater wurde die Mehrzahl der CGRP-positiven Fasern in der Nähe von meningealen Arterien und den Sinus gefunden. CGRP wird nach Aktivierung primärer Afferenzen aus peripheren und zentralen Fortsätzen durch Ca2+-abhängige Mechanismen freigesetzt und kann auch im Liquor cerebrospinalis nachgewiesen werden.
Die Rezeptoren, an die CGRP bindet, sind Heteromere aus drei Proteinen: dem Calcitonin receptor-like Rezeptorprotein (CLR), dem kleinen Receptor activity modifying protein 1 (RAMP1) und dem intrazellulären Receptor component Protein (RCP). CLR und RAMP1 sind für die Bindung des CGRP-Moleküls notwendig, während RCP die Verbindung zur intrazellulären Signaltransduktionskaskade herstellt. Durch die Aktivierung einer Adenylylcyclase über ein Gs-Protein kommt es zum Anstieg der intrazellulären cAMP-Konzentration.
Akuttherapie der Migräneattacke
Analgetika wie Acetylsalicylsäure und nichtsteroidale Antirheumatika wie Ibuprofen, Naproxen und Diclofenac sind bei der Behandlung von leichten und mittelschweren Migräneattacken wirksam. Patienten, bei denen Analgetika und nichtsteroidale Antirheumatika nicht ausreichend wirksam sind oder Patienten mit schweren Migräneattacken sollten mit 5-HT1B/1D-Agonisten, den Triptanen, behandelt werden. Die 7 Triptane sind alle in großen placebokontrollierten Studien untersucht worden. Es handelt sich um Almotriptan, Eletriptan, Frovatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Sumatriptan und Zolmitriptan. In der Gruppe der oralen Triptane haben Eletriptan und Rizatriptan die beste Wirksamkeit. Die subkutane Gabe von Sumatriptan 6 mg zeigt die beste Wirkung zur Behandlung einer Migräneattacke. Diese Anwendung erfolgt bei Patienten, die auf orale Therapie nicht ansprechen, mit frühem Erbrechen oder wenn ein rascher Wirkungseintritt notwendig ist. Mutterkornalkaloide sind in der Therapie akuter Migräneattacken wirksam. Sie sind allerdings signifikant weniger wirksam als Triptane und haben mehr Nebenwirkungen (z. B. Übelkeit oder Erbrechen). Sie sollten daher nur noch bei Patienten angewendet werden, bei denen sie wirksam sind und vertragen werden.
Für die Beratung von Patienten spielt es eine Rolle, dass Medikamente zur Therapie akuter Migräneattacken umso besser wirken, je früher sie eingenommen werden. Triptane sollten nicht eingenommen werden, solange noch Aurasymptome bestehen. Wenn die Wirkung der Akuttherapie nachlässt, kann eine zweite Dosis der Medikation genommen werden. Patienten, bei denen Triptane nicht ausreichend wirksam sind, können diese mit nichtsteroidalen Antirheumatika kombinieren.
Nicht-medikamentöse Prophylaxe
Nach Möglichkeit sollten medikamentöse und nichtmedikamentöse Verfahren zur Migräneprophylaxe kombiniert werden. Die Kombination ist wirksamer als jede der Methoden für sich. Wirksam sind regelmäßiger aerober Ausdauersport und Verfahren der Verhaltenstherapie wie Entspannungsverfahren, kognitive Verhaltenstherapie und Biofeedback. Bei Patienten mit erheblicher Einschränkung oder chronischer Migräne wird eine Kombination von Schmerzbewältigungstraining, Stressmanagement und Entspannungsverfahren eingesetzt.
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