Ataxie-Forschung in Tübingen: Fortschritte und Therapieansätze

Einführung

Die Ataxie-Forschung, insbesondere im Raum Tübingen, widmet sich der Erforschung und Behandlung von Koordinationsstörungen, die oft auf degenerative Erkrankungen des Kleinhirns zurückzuführen sind. Diese Forschungsarbeiten umfassen klinische Studien, die Entwicklung neuer Therapien und das Verständnis der genetischen Ursachen von Ataxien. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Forschungsansätze, Studien und Erfolge der Tübinger Wissenschaftler im Bereich der Ataxie-Forschung, insbesondere im Hinblick auf die autosomal-rezessiven cerebellären Ataxien (ARCA).

Klinische Studien und Forschungsprojekte

Bedeutung klinischer Studien

Klinische Studien sind ein wesentlicher Bestandteil der evidenzbasierten Medizin und klinischen Forschung. Sie dienen dazu, die Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten, Behandlungsformen, medizinischen Interventionen oder Medizinprodukten zu überprüfen. Der erste Einsatz einer erfolgsversprechenden medizinischen Behandlung am Menschen sollte daher im Rahmen einer klinischen Studie erfolgen, um die Verträglichkeit und Wirksamkeit neuer Therapien zu testen. Solche Studien können jedoch erst nach Vorliegen ausreichender Sicherheitsdaten und eines positiven Votums der zuständigen Ethikkommission durchgeführt werden.

Aktuelle Studien und Projekte

In Tübingen und Umgebung laufen verschiedene Studien, die sich mit unterschiedlichen Aspekten der Ataxie befassen:

• PROFA-Studie: Diese App-basierte Studie untersucht die Lebens- und Versorgungssituation von Menschen mit Friedreich-Ataxie ab 12 Jahren. Die Teilnehmer erhalten eine Aufwandsentschädigung von 200 € sowie ggf. Fahrtkostenerstattung.
• MRT-Studie zur Sprachverarbeitung: Diese Studie untersucht die Beteiligung des Kleinhirns an der Sprachverarbeitung mithilfe von MRT und Sprachtests. Es werden Teilnehmer mit und ohne Ataxie gesucht.
• Phase-III-Studie zur Wirkung von N-Acetyl-L-Leucin bei Ataxia-Telangiectasia: Eine doppelblinde, placebokontrollierte, multinationale Studie, an der Teilnehmer ab 4 Jahren teilnehmen können.
• MRT-Studie zur Reizverarbeitung im Kleinhirn: Für diese Studie wurden Personen mit SCA6 oder SCA27B gesucht.
• EFACTS: Ein wichtiger Meilenstein für EFACTS ist die Rekrutierung von mindestens 600 Patienten aus der europäischen Friedreich-Ataxie-Population bis 2014.
• PROSPAX (PROgression chart of SPAstic ataXias): Ein europäisch-kanadisches Gemeinschaftsprojekt, das die Progression spastischer Ataxien untersucht, insbesondere ARSACS und SPG7. Ziel ist es, Forschungsmethoden zu entwickeln, die in Zukunft auch auf andere spastische Ataxien angewendet werden können.
• SIMPATHIC-Konsortium: Dieses Konsortium unter der Leitung des niederländischen Radboud University Medical Center und des Amsterdam University Medical Centers hat einen neuen Ansatz entwickelt, um den Einsatz vorhandener Medikamente für Patientengruppen mit seltenen neurologischen Erkrankungen zu beschleunigen. Das Konsortium hat einen Zuschuss von 8,8 Millionen Euro aus dem Programm Horizon Europe erhalten, um diese innovative Methode weiterzuentwickeln.
• TREAT-ARCA-Projekt: Dieses präklinische Forschungsprojekt, das im Juni 2021 begann, konzentriert sich auf zwei seltene Ataxien: Autosomal rezessive spastische Ataxie von Charlevoix-Saguenay (ARSACS) und COQ8A-Ataxie (auch bekannt als Autosomal Rezessive Cerebellare Ataxie Typ 2, ARCA2).
• DZNE-Netzwerkforschungsprojekt (Autosomal Recessive Cerebellar Ataxia Registry, ARCA registry): In diesem Netzwerkforschungsprojekt wird bei autosomal-rezessiven Ataxien sowie früh beginnenden Ataxien mit Beginn vor dem 40. Lebensjahr untersucht. Ein Schwerpunkt dieser Studien ist die Identifizierung früher, spezifischer Veränderungen z. B. im Blut.
• SPORTAX: Die Studie SPORTAX hat das Ziel, die beiden Erkrankungsformen sporadischer Ataxien präzise zu charakterisieren und die Krankheitsverläufe miteinander zu vergleichen.

Europäische Zusammenarbeit

Das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE) koordiniert ein virtuelles Institut mit sieben europäischen Universitäten und sieben Partnern aus Industrie und gemeinnützigen Organisationen. Dieses Ausbildungsnetzwerk konzentriert sich auf die Rolle des Kleinhirns bei der Steuerung von Emotionen.

EMA-Initiative

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) soll Vorschläge für das Design klinischer Studien, optimierte Ergebnismessungen und innovative Analysen erhalten, um robuste Beweise mit möglichst kleinen Populationen zu ermöglichen.

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Genetische Ursachen und Forschung am Universitätsklinikum Tübingen

Entschlüsselung der genetischen Grundlagen

Die Forschung in Tübingen konzentriert sich stark auf die Entschlüsselung der genetischen Ursachen von Ataxien. Am Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik am Universitätsklinikum Tübingen arbeitet man intensiv daran, neue Gene zu identifizieren, die für den Ausbruch dieser Erkrankungen eine Rolle spielen. Erst kürzlich wurde ein weiteres Gen entdeckt, das für ihren Ausbruch eine Rolle spielt. Das Wissen um die Krankheitsursache hilft, im nächsten Schritt zielgerichtete molekulare Therapien zu entwickeln.

Neueste Entdeckungen

Neurologe Synofzik und sein Team konnten kürzlich ein neues Gen entdecken, das ein Enzym mit antioxidativer Wirkung kodiert, das sich in den Mitochondrien von Nervenzellen befindet. Ist das Gen verändert, kann das Enzym nicht mehr in vollem Maß seine schützende Wirkung vor freien Sauerstoffradikalen entfalten. Die Nervenzelle wird immer mehr beschädigt, bis sie letztendlich zugrunde geht und stirbt.

Long Read Sequenzierung

Am Institut für Medizinische Genetik und Angewandte Genomik am Universitätsklinikum Tübingen ist es gelungen, ein jahrzehntelang verborgenes Gen zu identifizieren, das für eine Reihe von seltenen Erkrankungen des Gehirns und Rückenmarks ursächlich sein könnte. Gemeinsam mit dem US-amerikanischen Neurologen Stefan Pulst (University of Utah, Salt Lake City), der das Gen mit seiner Arbeitsgruppe erstmals beschrieben hatte, und dem Lübecker Humangenetiker Malte Spielmann ist es nach 28 Jahren Kartierung im Genom gelungen, ein verlängertes GGC-Repeat Motif im ZFHX3 Gen als Ursache für die Erkrankung SCA4 zu identifizieren. Möglich war dies durch die Tübinger Expertise in der neuen Technologie der Long Read Sequenzierung.

Dunkle Regionen des Genoms

Im vergangenen Jahr wurde am Tübinger Institut erstmals in Europa die Anwendung im klinischen Diagnostikprozess akkreditiert. Die diagnostische Anwendung der Long Read Technologie wird im größeren Maßstab in der nationalen „Clinical Long-Read Genome Initiative“ (lonGER) systematisch untersucht.

Biomarker für genetische Erkrankungen

Mit der neuen Technologie kann zudem die DNA-Modifikation (z.B. die Methylierung der DNA) analysiert werden. Dieses sogenannte Epigenom kann sehr variabel bspw. auf Medikamenteneinnahmen, Ernährung und Krankheiten reagieren, was die DNA-Methylierung zu einem Biomarker für die Diagnostik von genetischen Krankheiten und Krebs macht. Es sind zahlreiche Erkrankungen bekannt, die durch epigenetische Veränderungen verursacht werden können. Deshalb werden verstärkt Medikamente entwickelt, die lokale epigenetische Merkmale beeinflussen sollen.

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Therapieansätze und Neurorehabilitation

Individualisierte Therapie

Die therapeutischen Möglichkeiten richten sich entscheidend nach den Ursachen bzw. der Unterform der Ataxie. Ein Schwerpunkt des Zentrums für Neurologie in Tübingen liegt im Bereich der Entwicklung individualisierter Neurorehabilitations-Programme für Patienten mit Ataxie. Dabei sind die Forscher der Auffassung, dass jeder Ataxie-Patient abhängig von seinen Fähigkeiten und Präferenzen eine individualisierte Therapie benötigt. Dazu wurde ein breites Repertoire an rehabilitativen Therapien entwickelt.

Rehabilitative Therapieansätze

Die Forscher in Tübingen haben verschiedene rehabilitative Therapieansätze entwickelt:

• Training mit Videospielen: Für Kinder, Jugendliche und "jung gebliebene Erwachsene" bietet regelmäßiges Training mit ganzkörper-kontrollierten Videospielen einen abwechslungsreichen Behandlungsansatz, der auch Zuhause durchgeführt werden kann.
• Spezifisches Trainingsprogramm: In Kooperation mit dem Physiotherapiezentrum der Universität Tübingen wurde ein spezifisches Trainingsprogramm für Ataxie erarbeitet.

Medikamentöse Therapie

Eine Therapieidee ist, den Fehler im Gen direkt zu reparieren. Alternativ könnte man das Enzym vor Ort ersetzen oder in seiner Wirkung unterstützen. Beide Ansätze erforscht Synofzik mit Kollegen in einem großen internationalen Verbundprojekt, das mit 1,1 Million Euro im Rahmen des European Joint Programmes on Rare Diseases gefördert wird.

Im Rahmen der Studie werden die Wissenschaftler in Tübingen untersuchen, wie die fehlerhaften Enzyme in den Nervenzellen mithilfe von Medikamenten stabilisiert werden können. Bei der autosomal-rezesssiven Ataxie-Erkrankung ARSACS prüfen sie eine Substanz im Mausmodell, die vielversprechende Ergebnisse in der Petrischale gezeigt hat. Bei der COQ8A-Ataxie sind sie schon viel weiter. Der Krankheitsverlauf bei diesen Patienten kann mit Coenzym Q10 im Durchschnitt um zwei Jahre verzögert werden. Synofzik und sein Team wollen sie nun so optimieren, dass sie das Gehirn besser erreicht und ihre Wirkung dort effektiv entfalten kann, wo die Erkrankung passiert: im Kleinhirn.

Spinocerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3)

Forschungsschwerpunkt

Die Arbeitsgruppe von Dr. Thomas Schmidt beschäftigt sich mit der Spinocerebellaren Ataxie Typ 3 (SCA3), die auch als Machado-Joseph-Erkrankung (MJD) bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte, spät manifestierende, neurodegenerative Erkrankung, bei der es zu der Bildung typischer sog. intranukleärer Einschlusskörperchen und einem Absterben von Nervenzellen in bestimmten Regionen des Gehirns kommt.

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Ursachen und Pathogenese

Ursächlich für die Erkrankung ist die Verlängerung eines Bereiches von CAG-Wiederholungen im ATXN3 Gen. Diese resultiert im kodierten Ataxin-3 Protein in einen expandierten Bereich mit Glutamin-Wiederholungen. Somit gehört die SCA3 zu einer Gruppe von Erkrankungen, den Polyglutamin-Erkrankungen, die alle durch so eine Verlängerung eines Polyglutamin-Bereiches verursacht werden. Die genau Pathogenese der Spinocerebellaren Ataxie Typ 3 (SCA3) ist noch nicht bekannt. In der Arbeitsgruppe von Dr. Schmidt werden die Mechanismen und Hintergründe der Erkrankung untersucht. Auf molekularer, proteinbiochemischer und zellbiologischer Ebene interessieren sie sich für die physiologische Funktion von Ataxin-3 und die Veränderungen, die die pathologische Expansion des Polyglutamin-Bereiches auslöst.

Toxische Fragment-Hypothese

Im Jahr 2017 konnten die genauen Schnittstellen der Protease Calpain im Ataxin-3 Protein lokalisiert und deren Einfluss auf die Schädigung der Zellen weiter untersucht werden. Um nun spezifisch die aus der Proteolyse von Ataxin-3 mittels Calpaine entstehenden Fragmente im humanen Kontext weiter auf die Pathogenese-Relevanz der SCA3 zu untersuchen, wurden 2 spezifische Neo-Epitop-Antikörper durch die Firma Immunoglobe herstellen lassen: (I) Antikörper 1 erkennt ein Fragment von Ataxin-3 was aus der proteolytischen Spaltung an Aminosäure Position D208 entstanden ist und (II) Antikörper 2 ein Fragment durch Spaltung an Aminosäure S256. Beide Antikörper sind so konzipiert, dass sie nur das jeweilige Proteinfragment, nicht aber das Volle-Länge-Protein erkennen.

Ergebnisse der Forschungsgruppe von Dr. Thomas Schmidt

Die Forschungsgruppe von Dr. Thomas Schmidt hat in den letzten Jahren zahlreiche Publikationen zu diesem Thema veröffentlicht, darunter:

• Weber JJ, Czisch L, Pereira Sena P, Fath F, Huridou C, Schwarz N, Incebacak Eltemur RD, Würth A, Weishäupl D, Döcker M, Blumenstock G, Martins S, Sequeiros J, Rouleau GA, Jardim LB, Saraiva-Pereira ML, França MC Jr, Gordon CR, Zaltzman R, Cornejo-Olivas MR, van de Warrenburg BPC, Durr A, Brice A, Bauer P, Klockgether T, Schöls L, Riess O, EUROSCA Network, Schmidt T (2024) The parkin V380L variant is a genetic modifier of Machado-Joseph disease with impact on mitophagy. Acta Neuropathol. 148(1):14.
• Pereira Sena P, Weber JJ, Bayezit S, Saup R, Incebacak Eltemur RD, Li X, Velic A, Jung J, Macek B, Nguyen HP, Riess O, Schmidt T (2023) Implications of specific lysine residues within ataxin-3 for the molecular pathogenesis of Machado-Joseph disease. Front Mol Neurosci. 19;16:1133271
• Abeditashi M, Weber JJ, Pereira Sena P, Velic A, Kalimeri M, Schmidt J, Hübener-Schmid J, Hauser S, Macek B, Riess O, Schmidt T (2022) KPNB1 modulates the Machado-Joseph disease protein ataxin-3 through activation of mitochondrial protease CLPP. Cell Mol Life Sci. 79(8):401
• Pereira Sena P, Weber JJ, Watchon M, Robinson KJ, Wassouf Z, Hauser S, Helm J, Abeditashi M, Schmidt J, Hübener-Schmid J, Schöls L, Laird AS, Riess O, Schmidt T (2021) Pathophysiological interplay between O-GlcNAc transferase and the 3 Machado-Joseph disease protein ataxin-3. Proc Natl Acad Sci U S A. 118(47):e2025810118.
• Schmidt T, Gazou A, Rieß A, Rieß O, Grundmann-Hauser K, Falb R, Schadeck M, Heinrich T, Abeditashi M, Schmidt J, Mau-Holzmann UA, Schnabel KP (2020). The impact of an audience response system on a summative assessment, a controlled field study. BMC Med Educ. 20(1):218.
• Weishäupl D, Schneider J, Peixoto Pinheiro B, Ruess C, Dold SM, von Zweydorf F, Gloeckner CJ, Schmidt J, Riess O, Schmidt T (2019) Physiological and pathophysiological characteristics of ataxin-3 isoforms. J Biol Chem. 294(2):644-661.
• Sowa AS, Martin E, Martins IM, Schmidt J, Depping R, Weber JJ, Rother F, Hartmann E, Bader M, Riess O, Tricoire H, Schmidt T (2018). Karyopherin α-3 is a key protein in the pathogenesis of spinocerebellar ataxia type 3 controlling the nuclear localization of ataxin-3. Proc Natl Acad Sci U S A. 115(11):E2624-E2633.

Heredo-Ataxie Preis 2012

Zwei Wissenschaftler des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung (HIH) am Universitätsklinikum Tübingen und des Centrums für Integrative Neurowissenschaften (CIN) sowie eine Physiotherapeutin des Instituts für Medizinische Psychologie und Verhaltensneurobiologie, Universität Tübingen, erhalten den Heredo-Ataxie Preis 2012. Die Deutsche Heredo-Ataxie Gesellschaft e.V. zeichnet eine Studie von Doris Brötz, Dr. Winfried Ilg und Dr. Stephan Schöls aus. In der ausgezeichneten Studie wiesen die Forscher erstmals nach, dass Patienten mit degenerativen Kleinhirnerkrankungen durch intensives koordinatives Training in der Physiotherapie ihre motorische Leistungsfähigkeit hinsichtlich Gleichgewichtskontrolle und Ganzkörperkoordination signifikant und alltagsrelevant verbessern können.

Ataxie-Ambulanz Tübingen

In der Ataxie-Ambulanz werden Patienten mit degenerativen Erkrankungen des Kleinhirns (cerebelläre Ataxie) und seiner zuführenden Bahnen (afferente Ataxie) untersucht. Die Spezialambulanz des Zentrums für Neurologie bietet die Voraussetzungen für eine optimale Diagnostik der Ursachen einer Ataxie. Die Schwerpunkte liegen hierbei in folgenden Bereichen: dominante und rezessive Ataxien, frühbeginnende Ataxien (Beginn vor dem 30. Lebensjahr) und Ataxien im Rahmen von neurometabolischen Erkrankungen. Im Rahmen gemeinsamer Fallkonferenzen in unserem interdisziplinären Zentrum für Seltene Neurologische Erkrankungen können diagnostisch unklare Ataxie-Fälle gemeinsam mit einer breiten Gruppe spezialisierter Experten weiter diskutiert werden.

Förderung und Unterstützung

Die Ataxie-Forschung in Tübingen wird von verschiedenen Organisationen und Institutionen gefördert, darunter:

• Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)
• Europäische Union (EUROSCA - europaweiter Forschungsverbund)
• Luxemburgisches Ministerium für Kultur, Hochschulwesen und Forschung
• Fritz-Thyssen-Stiftung für Wissenschaftsförderung
• Bundesministerium für Bildung und Forschung
• Ataxia UK
• National Ataxia Foundation (NAF)
• Deutsche Heredo-Ataxie Gesellschaft e.V.

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