Ataxie-Forschung an der Uniklinik RWTH Aachen: Ein umfassender Überblick

Einführung

Die Ataxie ist eine neurologische Störung, die durch Koordinationsstörungen der Bewegungsabläufe gekennzeichnet ist. An der Uniklinik RWTH Aachen wird intensiv an verschiedenen Formen der Ataxie geforscht, insbesondere an der Friedreich-Ataxie und den spinozerebellären Ataxien (SCA). Ziel dieser Forschung ist es, die Ursachen, Symptome, den Verlauf und die Behandlungsmöglichkeiten dieser komplexen Erkrankungen besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln.

Friedreich-Ataxie: Eine seltene, degenerative Multisystemerkrankung

Krankheitsbild und Symptome

Die Friedreich-Ataxie ist eine seltene, genetisch bedingte und fortschreitende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die vor allem die Bewegungskoordination beeinträchtigt und zu einer Vielzahl weiterer neurologischer und nicht-neurologischer Symptome führt. Sie ist eine degenerative Multisystemerkrankung, das bedeutet, dass mehrere Körper-Systeme betroffen sind. Die ersten Symptome treten am häufigsten um die Pubertät herum auf, seltener in der frühen Kindheit und in einigen Fällen erst später im Leben.

Die Symptome sind sehr vielfältig und umfassen:

• Koordinationsstörungen des Bewegungsablaufs und Gleichgewichts (Ataxie)
• Sprechstörung (Dysarthrie)
• Schluckstörungen (Dysphagie)
• Empfindungsstörungen (Sensibilität, sensible Polyneuropathie)
• Schwäche der Muskelkraft
• Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose)
• Fußverkrümmung (sog. Hohlfüße „Friedreich Fuß, pes cavus)
• Herzwandverdickung (Kardiomyopathie)
• Sehstörungen
• Hörstörungen
• Diabetes mellitus

Das häufigste Erst-Symptom ist Gangunsicherheit; aber auch das Risiko für Diabetes oder Herzinsuffizienz ist bei Patientinnen und Patienten mit Friedreich-Ataxie stark erhöht. In ihrer typischen Form führt sie im frühen Erwachsenenalter zu schweren Beeinträchtigungen mit erheblichen Funktionseinbußen und Problemen in der Alltagsbewältigung bis hin zur Rollstuhlabhängigkeit. Die zunehmenden funktionellen Defizite bei Menschen mit Friedreich-Ataxie gehen daher mit einer verminderten gesundheitsbezogenen Lebensqualität und einem wachsenden Pflege- und Unterstützungsbedarf einher.

Ursachen und Vererbung

Bei der Friedreich-Ataxie handelt es sich um eine vererbbare Erkrankung mit autosomal-rezessiven Erbgang. Das heißt, die Krankheit kommt in der Regel nur zum Ausbruch, wenn von beiden Eltern jeweils ein defektes Gen vererbt wird, also das Kind zwei defekte Kopien des Gens besitzt. Dafür müssen beide Eltern Anlageträger sein. Das heißt, sie haben jeweils eine Kopie des defekten Gens. Wenn beide Eltern Anlagenträger sind, hat ein Kind eine 25-prozentige Wahrscheinlichkeit, beide defekten Kopien des Gens zu erben. Circa jeder 100. in der Bevölkerung ist genetischer Anlageträger. Fast allen Friedreich-Ataxie-Erkrankungen liegt eine genetische Mutation zugrunde.

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Diagnose

Ob eine Person Anlageträger einer veränderten Erbgutanlage ist, kann mit einer molekulargenetischen Diagnostik sehr genau festgestellt werden. Dafür entnimmt man Blut, das genetisch untersucht wird. Außerdem ist eine neurologische Untersuchung von einem erfahrenen Arzt oder einer Ärztin nötig, um festzustellen, ob die Person Symptome der Friedreich Ataxie zeigt. Neben der neurologischen Untersuchung gehören auch kardiologische, endokrinologische und orthopädische Untersuchungen dazu sowie regelmäßige Kontrollen hinsichtlich der Sehkraft und des Hörens.

Krankheitsverlauf

Die Friedreich-Ataxie ist eine fortschreitende (chronische) Erkrankung. Die ersten Anzeichen können beispielsweise ein erschwertes Gehen, eine Störung der Ko-ordination der Arme und Beine, eine Wirbelsäulenverkrümmung (Skoliose) oder eine Herzmuskelwandverdickung sein. Diese Symptome können sich im weiteren Verlauf zunehmend verschlechtern. Im weiteren Verlauf sind Betroffene oft auf Hilfsmittel wie zum Beispiel einen Rollstuhl angewiesen. Das Auftreten und die Ausprägung der Symptome sowie das Voranschreiten der Krankheit sind individuell sehr unterschiedlich. EFACTS stellte fest, dass ein früherer Ausbruch der Krankheit mit dem Ausmaß des Gendefektes (sog. GAA-Wiederholungen) in Zusammenhang steht und einen schneller fortschreitenden Krankheitsverlauf zur Folge hat.

Therapieansätze und aktuelle Entwicklungen

Die Friedreich-Ataxie ist bislang nicht heilbar. Aufgrund der vielfältigen Symptome sind regelmäßige neurologische, kardiologische und orthopädische Kontrollen notwendig. Therapien zur Linderung von Friedreich-Ataxie Symptomen umfassen körperliches Training und Krankengymnastik (Physiotherapie), den Erhalt von Fähigkeiten im Alltag (Ergotherapie) sowie ein Sprach-, Sprech- und Schlucktraining (Logopädie). Die nicht-medikamentösen Therapien sollten regelmäßig durchgeführt werden, denn regelmäßiges körperliches Training wirkt sich nachweislich positiv auf den Krankheitsverlauf aus. Da die Friedreich-Ataxie bislang nicht heilbar ist, konzentrieren sich Therapien hauptsächlich auf die Linderung der Symptome und den Erhalt der körperlichen Funktionen.

Zulassung von Omaveloxolon

Am 12. Februar hat die Europäische Kommission Omaveloxolon (SKYCLARYSâ) der Firma Biogen für Patienten mit einer Friedreich Ataxie im Alter von 16 Jahren oder älter in der Europäischen Union zugelassen.

In der MOXIe-Studie, einer doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie, wurde bereits festgestellt, dass Omaveloxolon die neurologischen Funktionen (gemessen anhand der modifizierten Friedreich-Ataxie-Ratingskala, mFARS) deutlich verbessert. Auch in der nicht-verblindeten Verlängerungsphase der MOXIe Studie zeigte sich eine anhaltende Verbesserung dieser Bewertungskala (mFARS) nach 3 Jahren Einnahme von Omaveloxolon. Die Zulassung ist ein erster Meilenstein für Menschen mit Friedreich Ataxie, einer fortschreitenden genetisch-bedingten neurodegenerativen Erkrankung. Die Forschenden beleuchten außerdem neue und in der Entwicklung befindliche Therapiemethoden, wie das zugelassene Medikament Omaveloxolon, das auf die Verringerung des oxidativen Stresses abzielt.

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Für die Einnahme von Omaveloxolon müssen bestimmte Kriterien erfüllt sein, u.a. ist ein Alter von mindestens 16 Jahren erforderlich und es darf keine schwerwiegende Herzerkrankung vorliegen.

Forschung an der Uniklinik RWTH Aachen

Wissenschaftler der Klinik für Neurologie an der Uniklinik RWTH Aachen haben neue Erkenntnisse zur seltenen Erkrankung Friedreich-Ataxie veröffentlicht. Das geht aus einer Publikation im Fachjournal "The Lancet Neurology" hervor. Die Forschungsgruppe um Professorin Kathrin Reetz, Leiterin der Sektion für Translationale Neurodegeneration, hat in Zusammenarbeit mit dem interdisziplinären Verbund FACROSS und internationalen Partnern den aktuellen Forschungsstand zu der neurodegenerativen Erkrankung zusammengeführt.

Univ.-Prof. Dr. med. Jörg B. Schulz, Direktor der Klinik für Neurologie und Sprecher des Zentrums für Seltene Erkrankungen Aachen (ZSEA), leitet das Patientenregister und eine Studie zum natürlichen Verlauf der Erkrankung. Zusammen mit Univ.-Prof. Dr. med. Kathrin Reetz, Oberärztin der Klinik für Neurologie, und einem Expertenteam der Uniklinik RWTH Aachen wurden jetzt die Daten einer prospektiven Querschnittserhebung publiziert.

Die Friedreich Ataxie gehört zu den neurodegenerativen Erkrankungen und tritt in der Regel um die Pubertät auf. Mit einer Krankheitshäufigkeit von circa 1:50.000 in der europäischen Bevölkerung gehört sie zu den seltenen autosomal rezessiv vererbten Erkrankungen. Bei diesem Vererbungsmodus sind beide Eltern genetische Anlageträger, erkranken aber im Gegensatz zu ihren Kindern nicht selbst. Klinisch führt die Erkrankung unter anderem zu unkoordinierten Bewegungsabläufen (Ataxie), Haltungs- und Gangstörungen, Gleichgewichts- und Sehstörungen, aber auch zu Herzmuskelerkrankungen, Diabetes und Skoliose.

Im Rahmen des europäischen Forschungsverbundes European Friedreich's Ataxia Consortium for Translational Studies (EFACTS) wird der natürliche Verlauf der Erkrankung erforscht, um Merkmale der Friedreich Ataxie besser zu verstehen und zukünftige klinische Studien zu etablieren. Die Publikation zeigt Verlaufsdaten der Friedreich Ataxie über vier Jahre. Der Beitrag ist wegweisend für die Erforschung der neurodegenerativen, bislang unheilbaren Erkrankung. Über den natürlichen Verlauf der Erkrankung ist bisher noch wenig bekannt. Ziel des Forschungsverbunds EFACTS ist daher, die Merkmale und den Verlauf der Friedreich Ataxie besser zu verstehen. Grundlage der Langzeitstudie bildet ein Patientenregister, in dem Daten aus elf klinischen Zentren in sieben europäischen Ländern zusammenfließen. Geleitet werden das Register und die Studie von Univ.-Prof. Dr. med. Jörg B. Schulz, Sprecher des ZSEA und Direktor der Klinik für Neurologie an der Uniklinik RWTH Aachen.

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Einen weiteren Schwerpunkt der Arbeitsgruppe Bildgebung bei Neurodegenerativen Erkrankungen stellt die Untersuchung von Struktur- und Funktionsveränderungen im Kleinhirn bei Patienten mit Friedreich Ataxie dar. Unter anderem erforschen sie mithilfe multimodaler Magnet-Resonanz-Tomographie (MRT) Verfahren den Zusammenhang von Einschränkungen in Exekutivfunktionen mit Abweichungen in der Struktur, Aktivität und Konnektivität von Hirnarealen. Hierdurch soll ein besseres Verständnis der verschiedenen Symptome bei der Friedreich Ataxie und ihrer zugrundeliegenden neuronalen Mechanismen erzielt werden.

Aktuelle Studien für Patienten mit Friedreich-Ataxie an der Uniklinik RWTH Aachen

Für Patienten mit Friedreich-Ataxie bietet die Uniklinik RWTH Aachen aktuell mehrere Beobachtungsstudien an, welche sich ggf. miteinander kombinieren lassen. Ziele dieser Beobachtungsstudien ist es, klinische Daten bei Personen mit Friedreich Ataxie zu erheben und Biomaterialien (Blut und Urin) sowie Bildgebungsdaten (MRT) zu untersuchen. Diese Daten sollen dazu dienen, neue Instrumente zur Verfolgung des Krankheitsverlaufs zu identifizieren und bestehende Instrumente zu verbessern. Dies ist für die Durchführung von zukünftigen Therapiestudien wichtig.

• FACROSS: Eine Studie, die die Multiorgan-Komplexität bei der Friedreich Ataxie untersucht. Dabei ist das Ziel, nicht nur die Symptome des Nervensystems zu untersuchen, sondern auch andere betroffene Körpersysteme in die Forschung mit einzubeziehen, z.B. Herz, Stoffwechsel oder Muskel-Knochensystem. Um dieses Ziel zu erreichen, arbeiten verschiedene Fachrichtungen der Uniklinik RWTH Aachen zusammen und es bestehen Kooperationen mit dem Forschungszentrum Jülich (FZJ), dem Institut für Medizinische Statistik (Uniklinik RWTH Aachen) und dem Lehrstuhl für Mathematik der Informationsverarbeitung (RWTH Aachen Universität).

  Gesucht werden Patienten und Patientinnen mit genetisch gesicherter Friedreich Ataxie und gesunde Kontrollprobanden. Die FACROSS-Studie enthält einige Untersuchungen, die sich mit Untersuchungen der klinischen Visite oder anderer Studien (z.B. EFACTS bzw. der globalen Nachfolgestudie UNIFAI) überschneiden. Dies können beispielsweise funktionelle Untersuchungen (z.B. Blutdruck, Elektrokardiogramm), kardiologische Untersuchungen (z.B. Echokardiographie) und einige Fragebögen umfassen. Die Ergebnisse können auch für die FACROSS-Studie verwendet werden, sodass die Untersuchungen nicht wiederholt werden müssen.

  Die Studie beinhaltet folgende mögliche Untersuchungen:

  • Neurologische Untersuchungen, optional inklusive Videoaufzeichnung
  • Orthopädische Untersuchungen (z.B. Wirbelsäulenanalyse, Ganganalyse z.B. mit Sensor Schuhsohlen)
  • Bioproben (Blut, Speichel, Urin, Stuhl)
  • Kognitive und sprachliche Tests
  • Verschiedene Fragebögen

• TRACK-FA: Eine Beobachtungsstudie für Patienten mit Friedreich-Ataxie. Ziel ist es, mittels MRT Veränderungen des Gehirns und des Rückenmarks zu untersuchen. Die Studie wird an verschiedenen Standorten weltweit durchgeführt (multizentrisch). Gesucht werden Patienten mit genetisch gesicherter Friedreich Ataxie, insbesondere in frühen Stadien der Erkrankung, und gesunde Kontrollprobanden.

  Es werden folgende Tests durchgeführt:

  • Erhebung von Daten zur Demografie, Familien- und Krankengeschichte, Medikation, Begleiterkrankungen, Aktivitäten des täglichen Lebens und Lebensqualität.
  • Bestimmung der Vitalzeichen (Größe, Gewicht)
  • Körperlich-neurologische Untersuchung
  • Tests zu Feinmotorik, Sprache, Sehvermögen und Kognition
  • Blutabnahme
  • MRT des Gehirns und Rückenmarks

• UNIFAI (Friedreich Ataxia Global Clinical Consortium UNIFIED Natural History Study): Die UNIFAI-Studie ist eine globale, multizentrische, prospektive, longitudinale Beobachtungsstudie zum natürlichen Krankheitsverlauf der Friedreich-Ataxie.

Darüber hinaus werden an der Uniklinik RWTH Aachen auch Therapiestudien für Patienten mit Friedreich-Ataxie durchgeführt:

• Eine Phase 3 Studie zur Bewertung von Nomlabofusp bei Jugendlichen und Kindern mit Friedreich-Ataxie: Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan verabreichtem Nomlabofusp bei Patienten mit Friedreich-Ataxie. Rekrutierung vermutlich ab 2026.

• Eine zweiteilige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie (Teil 1) und eine offene Verlängerungsstudie (Teil 2) zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Omaveloxolone (BIIB141) bei Teilnehmern mit Friedreich-Ataxie im Alter von 2 bis > 16 Jahren: Rekrutierung vermutlich ab Herbst 2025.

• Ein multinationales Register zur Beobachtung von mit Omaveloxolone behandelten Patienten mit Friedreich-Ataxie nach der Markteinführung: Start der Rekrutierung ab Sommer 2025.

Spinozerebelläre Ataxien (SCA)

Krankheitsbild und Symptome

Über 40 Formen der Spinozerebellären Ataxien wurden bislang entdeckt. Allen Formen gemeinsam ist eine Schädigung des Kleinhirns, welche in einer Koordinationsstörung der Bewegungsabläufe (Ataxie) resultiert. Das Auftreten weiterer Symptome und der Verlauf unterscheiden sich je nach Form.

Häufige Symptome sind:

• Koordinationsstörungen des Bewegungsablaufs und Gleichgewichts (Ataxie)
• Sprechstörung (Dysarthrie)
• Empfindungsstörungen (Sensibilität, sensible Polyneuropathie)
• Schwäche der Muskelkraft
• Kognitive Störungen und Demenz
• Augenbewegungsstörungen
• Schluckstörungen (Dysphagie)
• epileptische Anfälle
• Steifheit der Muskeln (Spastik)

Ursachen und Vererbung

Bei den Spinozerebellären Ataxien (SCAs) handelt es sich um eine Gruppe unterschiedlicher vererbbarer Erkrankungen meist mit einem autosomal-dominanten Erbgang. Das heißt, die Erkrankung kommt zum Ausbruch, wenn ein defektes Gen von einem Elternteil vererbt wurde. Wenn ein Elternteil erkrankt ist, haben die Kinder eine 50% Wahrscheinlichkeit, selbst das defektes Gen geerbt zu haben.

Diagnose

Ob eine Person Anlageträger einer veränderten Erbgutanlage ist, kann mit einer molekulargenetischen Diagnostik sehr genau festgestellt werden. Dafür entnimmt man Blut, das genetisch untersucht wird. Außerdem ist eine neurologische Untersuchung von einem erfahrenen Arzt oder einer Ärztin nötig, um festzustellen, ob die Person Symptome zeigt, welche zu einer Spinozerebellären Ataxie passen.

Krankheitsverlauf und Therapie

Spinozerebelläre Ataxien sind fortschreitende Erkrankung. Diese Symptome können sich im weiteren Verlauf zunehmend verschlechtern. Wie schnell der Krankheitsverlauf voranschreitet, hängt von der jeweiligen Form ab und kann individuell sehr unterschiedlich sein. Spinozerebelläre Ataxien sind bislang nicht heilbar.

Forschung an der Uniklinik RWTH Aachen

Im Rahmen des SCA Registers/ESMI wird an der Uniklinik RWTH Aachen eine Beobachtungsstudie für Patienten mit spinozerebellären Ataxien (SCA) durchgeführt. Zielgruppe sind Patienten mit genetisch gesicherter SCA (alle Genotypen), gesunde Angehörige sowie gesunde Kontrollprobanden.

Es werden folgende Tests durchgeführt:

• Erhebung von Daten zur Demografie, Familien- und Krankengeschichte, Medikation, Begleiterkrankungen, Aktivitäten des täglichen Lebens und Lebensqualität erhoben.
• Bestimmung der Vitalzeichen (Blutdruck, Größe, Gewicht)
• Körperlich-neurologische Untersuchung
• Tests zur Gehfähigkeit und Feinmotorik
• Blutabnahme
• ggf. neuropsychologische Testung
• MRT

Zentrum für Seltene Erkrankungen Aachen (ZSEA)

Die Uniklinik RWTH Aachen betreut Betroffene mit Ataxie im Zentrum für Seltene Erkrankungen Aachen (ZSEA). Das Zentrum bearbeitet eine große Bandbreite von seltenen neurologischen Erkrankungen und verfügt über mehrere Ambulanzen und Sprechstunden, die schon auf eine lange Tradition zurückblicken. Im Fokus stehen seltene Bewegungsstörungen, neuromuskuläre Erkrankungen, Erkrankungen des autonomen Nervensystems und spinale vaskuläre Erkrankungen. Im Zentrum werden pro Jahr schätzungsweise 1.500 Patient/inn/en mit einer entsprechenden Seltenen Erkrankung behandelt.

Das Behandlungs- und Forschungszentrum für seltene neurologische Erkrankungen ist eng in die beteiligten Kliniken und Institute integriert und deckt insbesondere die Schwerpunkte Neurologie, Neuroradiologie, Neuropädiatrie, Neuropathologie und Humangenetik ab. Die enge Zusammenarbeit und Interdisziplinarität wird durch Sprechstunden, Ambulanzen, Konsile und Fallkonferenzen dokumentiert. Das Zentrum ist darüber hinaus sehr forschungsaktiv, was sich u.a. an Publikationen belegen lässt. Schwerpunkte der Forschung liegen im Bereich der Friedreich Ataxie, einer degenerative Erkrankung des Zentralen Nervensystems, und neuromuskulärer Erkrankungen. Auch sind die Kliniker/innen und Wissenschaftler/innen an zahlreichen Forschungsprojekten u.a. des BMBF und der EU beteiligt.

Das PROFA-Verbundprojekt

Das Gesamtziel des PROFA-Verbundprojektes ist es, die Auswirkung der Friedreich-Ataxie auf patientenbezogene, gesundheitsökonomische und psychosoziale Outcomes mithilfe einer patienten-zentrierten e-Health-App zur ambulanten Datenerfassung (selbstständige Erfassung von Daten über eine App) zu untersuchen. Hierbei sollen wichtige und tiefgreifende Einblicke in den Alltag von Patientinnen und Patienten mit Friedreich-Ataxie gewonnen werden.

Das PROFA-Verbundprojekt ist eine prospektive Beobachtungsstudie, welche auf einer Baseline-Erhebung durch persönliche Befragung in sechs Studienzentren (DZNE Standort Bonn, RWTH Universität Aachen, Universität Innsbruck, LMU München, Universitätsklinik Tübingen, Paris Brain Institute) und einer anschließenden app-basierten Erfassung von Daten über eine e-Health-App basiert. Bei der app-basierten Datenerhebung werden die Probandinnen und Probanden auf täglicher bis monatlicher Basis über einen Zeitraum von sechs Monaten Fragebögen ausfüllen und Tests absolvieren.

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