Bestrahlung bei Pons Gliom: Aktuelle Behandlungsstandards und innovative Ansätze

Die Behandlung von Gliomen, insbesondere des Pons Glioms, stellt eine besondere Herausforderung in der pädiatrischen Onkologie dar. Dieser Artikel beleuchtet die aktuellen Standardtherapieempfehlungen für Kinder und Jugendliche mit hochmalignen Gliomen, einschließlich des Pons Glioms, und geht auf innovative Ansätze wie die CAR-T-Zell-Therapie ein. Dabei werden sowohl die traditionellen Behandlungsmethoden als auch neue vielversprechende Therapieansätze betrachtet.

Standardtherapie bei hochmalignen Gliomen

Die Standardtherapie für Kinder und Jugendliche ab drei Jahren mit hochmalignen Gliomen (Grad-IV-Gliome, anaplastisches Gliom Grad III, Glioblastom, Ponsgliom, Gliomatosis cerebri) umfasst in der Regel eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Bei Kindern unter drei Jahren wird aufgrund der Empfindlichkeit des sich entwickelnden Gehirns auf eine Strahlentherapie verzichtet.

Operative Entfernung des Tumors

Der erste Schritt in der Behandlung ist die möglichst umfassende operative Entfernung des Tumors (Tumorresektion). Ob eine Operation indiziert ist, wird individuell für jeden Patienten entschieden, wobei die genaue Lage und Ausdehnung des Tumors berücksichtigt werden. Die Entscheidung trifft letztendlich der Neurochirurg.

Induktionsphase: Strahlentherapie und Chemotherapie

Im Anschluss an die Operation oder, falls der Tumor nicht operabel ist, anstelle der Operation, erfolgt eine Strahlentherapie in Kombination mit einer Chemotherapie. Diese Induktionstherapie dauert sechs bis sieben Wochen und zielt darauf ab, den Tumor so weit wie möglich zu verkleinern oder verbliebene Tumorzellen zu zerstören.

Strahlentherapie

Während der Strahlentherapie werden über einen Zeitraum von sechs bis sieben Wochen tägliche Strahlendosen von 1,8 Gy auf die zu behandelnde Region eingestrahlt. Die Gesamtstrahlendosis variiert je nach Alter des Patienten und der Lage des Tumors:

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• Kinder unter sechs Jahren: 54 Gy
• Kinder ab sechs Jahren: 59,4 Gy
• Patienten mit Ponsgliom: 54 Gy

Die Strahlentherapie erfolgt mit energiereichen, elektromagnetischen Strahlen, die von außen durch die Haut auf die betroffene Region eingestrahlt werden. Die Strahlen verursachen Schäden im Erbgut der Zellen. Um das gesunde Gewebe in der Umgebung so gut wie möglich zu schonen, wird die Gesamtdosis nicht in einmaliger Behandlung verabreicht, sondern in kleinen Portionen von 1,8 Gy eingestrahlt, zum Beispiel über sechs bis sieben Wochen täglich.

Vor Beginn der Behandlung werden die Größe und Lage der zu bestrahlenden Region von Spezialisten genau berechnet. Die Bestrahlung als solche tut nicht weh und dauert auch jeweils nicht lange. Allerdings müssen die Patienten für den kleinen Moment, in dem die Strahlen aus dem Gerät in die Tumorregion gesandt werden, sehr ruhig liegen.

Chemotherapie

Die Chemotherapie in der Induktionsphase besteht aus der Einnahme von Temozolomid (Temodal®) in Kapselform, und zwar vom ersten bis zum letzten Tag der Bestrahlung, einschließlich der Wochenenden.

Therapiepause

Nach der Bestrahlung und der parallelen Chemotherapie folgt eine vierwöchige Therapiepause.

Erhaltungsphase: Chemotherapie

Die Erhaltungs- oder Konsolidierungstherapie beginnt etwa vier Wochen nach Abschluss der Induktionstherapie und dauert etwa ein Jahr. Sie besteht aus einer reinen Chemotherapie mit Temozolomid. Das Medikament wird zunächst doppelt so hoch dosiert wie während der Bestrahlung und kann bei guter Verträglichkeit sogar noch in der Dosierung gesteigert werden. Die Therapie wird jedoch nur über jeweils fünf Tage durchgeführt, gefolgt von einer 23-tägigen Erholungsphase. Das bedeutet, dass die Temozolomid-Behandlung alle 28 Tage (vier Wochen) wiederholt wird (insgesamt zwölfmal).

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Mögliche operative Entfernung nach Therapie

In manchen Fällen kann der Tumor nach Abschluss der Therapie, eventuell auch bereits nach Beendigung der Induktionstherapie, operabel geworden sein und zu diesem Zeitpunkt vollständig entfernt werden.

Rezidivbehandlung

Wenn der Tumor wieder oder trotz aller Therapie weiterwächst, greift die Standardtherapie nicht mehr. In diesem Fall kann der Patient, je nach individuellem Krankheitsverlauf, nach aktuellen Therapieempfehlungen für Rezidive behandelt werden.

Bedeutung der Strahlentherapie

Die Strahlentherapie kann bei Patienten mit einem hochmalignen Gliom oder einem Hirnstamm-Tumor (wie dem diffusen intrinsischen Ponsgliom) dazu beitragen, das Wachstum des Tumors für eine gewisse Zeit zum Stillstand zu bringen, tumorbedingte Symptome zu lindern und die Überlebenszeit des Patienten zu verlängern. Eine Heilung scheint nach derzeitigem Wissensstand durch die Strahlentherapie allein nicht möglich zu sein.

Nebenwirkungen der Strahlentherapie

Die Strahlentherapie schädigt leider nicht nur die bösartigen Zellen. Trotz der sorgfältigen Therapieplanung und -durchführung wird zwangsläufig auch gesundes Gewebe, das sich in unmittelbarer Nähe der bestrahlten Region befindet, in Mitleidenschaft gezogen.

• Im Bereich der bestrahlten Kopfhaut werden die Haare ausfallen. Sie wachsen jedoch innerhalb der ersten Monate nach Bestrahlungsende nach.
• An der Haut selbst werden sich eine vorübergehende Trockenheit und Rötung zeigen.
• Eine Bestrahlung des gesamten Zentralnervensystems kann auch zu einer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion und, damit einhergehend, zu einer Verminderung von roten und weißen Blutzellen sowie Blutplättchen führen.
• Möglich ist auch ein Nachlassen der Konzentration und Merkfähigkeit verbunden mit einem Nachlassen der schulischen Leistungen.

Es gibt unterstützende Behandlungsmaßnahmen, um den Nebenwirkungen der Strahlentherapie vorzubeugen oder diese zu behandeln. Auch der Patient selbst beziehungsweise seine Angehörigen können zur Linderung strahlenbedingter Folgeerscheinungen beitragen.

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Eine Strahlenbehandlung kann, abgesehen von therapiebegleitenden Nebenwirkungen, auch mit Spätfolgen verbunden sein; sie treten zum Teil erst Jahre nach der Therapie auf.

Innovative Therapieansätze: CAR-T-Zell-Therapie bei diffusen Mittelliniengliomen

Diffuse Mittelliniengliome (DMG), insbesondere das diffuse intrinsische Ponsgliom (DIPG), zählen zu den aggressivsten pädiatrischen Hirntumoren. Chirurgische Entfernung ist nicht möglich, Chemotherapien zeigen keine Wirkung, und die palliative Bestrahlung bringt nur vorübergehende Linderung.

Im Kontext dieser therapeutischen Sackgasse gewinnen immunonkologische Ansätze an Bedeutung. Eine Besonderheit von H3K27M-mutierten DMGs ist die homogene Überexpression des Gangliosids GD2 - ein potenzielles Ziel für chimeric antigen receptor (CAR)-modifizierte T-Zellen.

Erste klinische Studie zu GD2-spezifischen CAR-T-Zellen bei DIPG und sDMG

In einer Phase-I-Studie an der Stanford University wurden elf Kinder und junge Erwachsene mit DIPG oder spinalem DMG (sDMG) mit autologen GD2-CAR-T-Zellen behandelt. Nach einer vorangegangenen Chemotherapie erhielten alle Patienten zunächst eine intravenöse Infusion, neun davon im Anschluss multiple intrazerebroventrikuläre (ICV) Gaben.

Klinische Verbesserungen und Tumorrückgang bei Mehrheit der Patienten

Insgesamt zeigten neun von elf Patienten klinischen oder radiologischen Nutzen. In vier Fällen reduzierte sich das Tumorvolumen um mehr als 50 %, bei einem Patienten kam es zu einer vollständigen Remission, die bei Studienende seit über 30 Monaten anhielt. Auch schwerwiegende neurologische Symptome wie Gangstörungen, Inkontinenz oder Lähmungen besserten sich bei mehreren Teilnehmenden.

Die mediane Überlebenszeit lag bei 20,6 Monaten - deutlich über der üblichen Überlebenszeit. Zwei Patienten lebten zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs (Dezember 2023) bereits über 30 Monate nach Diagnosestellung.

Gute Verträglichkeit intrazerebraler Infusionen

Während die intravenöse Applikation bei höherer Dosierung teils schwere Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS) auslöste, erwies sich die intrazerebrale Gabe als deutlich besser verträglich. Immunologisch bedingte neurotoxische Effekte traten in fast allen Fällen auf, waren jedoch reversibel und kontrollierbar.

Aufgrund der besseren Verträglichkeit und Wirksamkeit werden in Folgestudien nun ICV-Infusionen von Beginn an eingesetzt.

Perspektiven der CAR-T-Zell-Therapie bei Hirntumoren

Die Ergebnisse markieren einen Paradigmenwechsel in der Behandlung hochmaligner pädiatrischer Hirntumoren.

Glioblastom im höheren Alter: Radiochemotherapie als Option

Das Glioblastom, ein seltener, aber äußerst bösartiger Hirntumor, kann nach der Operation durch die Kombination aus Chemotherapie und Radiotherapie zurückgedrängt werden. Eine aktuelle Studie zeigt, dass auch hochbetagte Patienten davon profitieren. Eine gleichzeitige Radiotherapie kombiniert mit Temozolomid hat die Überlebenszeit dieser Patientengruppe verlängert. Die Radiochemotherapie wird unabhängig vom Alter der Patienten empfohlen, wobei weitere Studien zur Bedeutung des Biomarkers MGMT unterstützt werden.

Studienergebnisse zur Radiochemotherapie bei älteren Patienten

In einer Studie erhielten 562 Patienten im Alter zwischen 65 und 90 Jahren nach der Operation eines Glioblastoms eine verkürzte Strahlentherapie. Die Hälfte der Studienteilnehmer erhielt zudem eine Chemotherapie mit dem Wirkstoff Temozolomid. Die Kombination von Strahlen- und Chemotherapie hat zwar einige Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen verstärkt, die Lebensqualität hat jedoch insgesamt nicht gelitten. Das progressionsfreie Überleben stieg von 3,9 auf 5,3 Monate und das Gesamtüberleben von 7,6 auf 9,3 Monate.

Bedeutung des MGMT-Promotor-Methylierungsstatus

Bei allen älteren Patienten wird vor der Therapie im Tumorgewebe nach dem Biomarker MGMT-Promotor-Methylierung gesucht. In der kanadischen Studie hat die Bestrahlung die Ergebnisse der Chemotherapie jedoch auch bei Patienten mit ungünstiger MGMT-Situation verbessert, wenngleich auch in einem geringeren Ausmaß. In der Studie haben alle Patienten profitiert, wenngleich in unterschiedlichem Umfang.

Dauer und Dosis der Strahlentherapie

In der Studie hatten die Patienten eine Gesamtdosis von 40 Gray erhalten, verteilt auf 15 Einzelbestrahlungen. In Deutschland ist eine Dosis von 60 Gray verteilt auf 30 Termine die Regel. Eine Verkürzung auf 15 Tage ist aus Sicht von Experten nur für ältere Patienten mit einem schlechteren Allgemeinzustand eine gute Option.

Grundlagen der Strahlentherapie

Die Strahlentherapie ist eine lokale, nicht-invasive, hochpräzise Behandlungsmethode mit hohen Sicherheitsstandards und regelmäßigen Qualitätskontrollen. Bildgebende Verfahren wie die Computer- oder Magnetresonanztomografie ermöglichen eine exakte Ortung des Krankheitsherdes, sodass die Radioonkologen die Strahlen dann zielgenau auf das zu bestrahlende Gewebe lenken können.

Was ist ein Glioblastom?

Das Glioblastom ist der häufigste aggressive primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Das Erkrankungsalter liegt meist zwischen 55 und 65 Jahren, Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Das aggressive Wachstum dieses Tumors führt zur Einstufung als WHO-Grad IV, dem höchsten Malignitätsgrad in der WHO-Klassifikation für Gliome. Das Glioblastom zählt zur Gruppe der Astrozytome und damit zu den Gliomen.

Wie entsteht ein Glioblastom?

Die Ursachen oder Risikofaktoren für die Entstehung dieser Hirntumoren sind nicht ausreichend erforscht. Zu den Risikofaktoren für ein Gliblastom gehören:

• Alter: Mit zunehmendem Alter steigt das Risiko, an einem Hirntumor zu erkranken
• Strahlenexposition: Menschen, die ionisierender Strahlung ausgesetzt waren, haben ein erhöhtes Risiko für einen Hirntumor.

Symptome und Diagnose

Je nachdem an welcher Stelle sich der Tumor im Gehirn befindet, können Glioblastome durch unterschiedliche neurologische Beschwerden auffällig werden. Die Symptome können im weiteren Verlauf variieren. Da diese Hirntumoren schnell wachsen, verursacht der Druck auf das Gehirn meist die ersten Symptome. Zu den Tests und Verfahren, die zur Diagnose eines Glioblastoms eingesetzt werden, gehören:

• Neurologische Untersuchung
• Bildgebende Verfahren: Magnetresonanztomographie (MRT), Computertomographie (CT) und Positronen-Emissions-Tomographie (PET)
• Biopsie

Behandlungsmethoden beim Glioblastom

Die Behandlung eines Glioblastoms erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Die derzeitige Standardtherapie umfasst eine maximal sichere chirurgische Entfernung des Tumors, gefolgt von einer kombinierten Therapie nach dem Stupp-Schema, bestehend aus Bestrahlung und einer begleitenden Chemotherapie mit Temozolomid. Der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus beeinflusst dabei die Wirksamkeit der Chemotherapie.

Folgende Behandlungsmethoden stehen beim Glioblastom zur Verfügung:

• Operation
• Strahlentherapie
• Chemotherapie
• Tumor Treating Fields (TTF)
• Therapie des Rezidivs
• Palliativmedizin und supportive Therapie

Standardtherapie bei Glioblastoma multiforme (WHO Grad IV)

Als Standardtherapie werden angesehen:

• Operation: Ziel ist die vollständige Entfernung des soliden Tumoranteils.
• Radiochemotherapie mit Temozolomid (Temodal®)
• Zyklische Chemotherapie mit Temozolomid (Temodal®)

Für die Rezidivsituation beim Glioblastom liegen jedoch keine definierten Standards mehr vor, hier müssen individuelle Therapieentscheidungen getroffen werden.

Therapieansätze bei anderen Gliomen (WHO Grad I bis III)

Bei allen anderen Gliomen vom WHO Grad I bis III wird in jedem Fall zunächst die OP-Indikation geprüft. Wenn Größe, Lokalisation und der klinische Zustand des Patienten es zulassen, wird der Tumor soweit wie möglich reseziert, um die bestmöglichen Voraussetzungen für weitere Maßnahmen zu schaffen. Wenn die offene Operation nicht indiziert werden kann, erfolgt eine stereotaktische Biopsie.

Anaplastische Astrozytome und Oligodendrogliome (WHO Grad III) werden postoperativ in der Regel bestrahlt. Bei Oligodendrogliomen hat sich jedoch die Chemotherapie der Bestrahlung als ebenbürtig erwiesen und wird aktuell als primäre postoperative Therapie der Bestrahlung vorangestellt. Im Rezidivfall wird dann die jeweils andere adjuvante Therapie eingesetzt.

Astrozytome und Oligodendrogliome vom WHO Grad II werden aufgrund ihrer niedrigeren Wachstumsgeschwindigkeit zurückhaltender therapiert.

Interdisziplinäres Tumorboard

Die ideale Plattform zur Erstellung dieser Therapiekonzepte ist ein interdisziplinäres Tumorboard, dem Kollegen verschiedener Fachrichtungen angehören.

Klinische Studien

Da die Prognose der Patienten mit Gliomen limitiert ist, ist es wichtig, weitere wissenschaftliche Erkenntnisse zu neuen Therapien zu gewinnen. Aus diesem Grund sollte Patienten der Einschluss in klinische Studien angeboten werden.

Palliativmedizin

Bei Patienten mit bösartigen Erkrankungen, also auch bei malignen Gliomen, werden die Kollegen des Zentrums für Palliativmedizin frühzeitig eingebunden.

Die Rolle der Operation und Strahlentherapie

In den meisten Fällen bildet die Operation den ersten therapeutischen Schritt mit Entfernung des sichtbaren Tumors oder auch zur Entlastung, um vorliegende Beschwerden zu verringern. Zusätzliche bietet eine Operation die notwendige Möglichkeit, Tumorgewebe zu gewinnen, das im Labor charakterisiert werden kann. Oft ist die Operation jedoch nicht dazu in der Lage, den Tumor verlässlich zu entfernen, ohne mikroskopisches Resttumorgewebe zu hinterlassen. Hieraus resultiert in den meisten Fällen die Notwendigkeit für eine Strahlenbehandlung der sogenannten „erweiterten Tumorregion“.

Die Strahlentherapie ist nach der Operation die wichtigste Behandlungsmaßnahme bei Tumoren des Zentralnervensystems.

Moderne Strahlentherapie

Durch die Entwicklung moderner Bestrahlungsgeräte (Linearbeschleuniger) wurde die Voraussetzung geschaffen, auch in der Tiefe des Körpers gelegene Tumoren zu bestrahlen. Hierdurch werden Nachbarorgane und auch die Hautoberfläche weitgehend geschont. Unabdingbare Voraussetzung für die Durchführung einer optimierten Strahlentherapie ist die Einführung computergestützter Bestrahlungsplanungssysteme, die eine individuell ausgerichtete Bestrahlung erreicht, mit dem Ziel, die Heilungsraten zu optimieren und etwaige Nebenwirkungen weitestgehend zu reduzieren.

Wirkungsweise der Strahlentherapie

Die medizinisch einsetzbare Strahlung wird heute durch hochmoderne „Linearbeschleuniger“ erzeugt. Es entsteht hierbei eine „hochenergetische Röntgenstrahlung“, die dazu in der Lage ist, in größere Körpertiefen vorzudringen. Moderne Bestrahlungsplanungssysteme können diese Strahlung im gewünschten Zielgebiet fokussieren, um in erster Linie das Tumorgewebe zu erreichen und normales, gesundes Gewebe zu schonen.

Strahlung ist dazu in der Lage diesen Zellteilungsprozess zu behindern. Tumorzellen können sich nicht mehr teilen und gehen zu Grunde. Im Gegensatz dazu können sich normale Zellen von Strahlung erholen und werden nicht abgetötet. Bei einer Strahlentherapie von Tumoren des zentralen Nervensystems wird daher gezielt Tumorgewebe zerstört und Normalgewebe geschont.

Auswahl der Therapiefelder

Die Auswahl der Therapiefelder orientiert sich an den biologischen Eigenschaften der Tumoren. Im Wesentlichen unterscheidet man zwei Eigenschaften:

1. Tumoren, die ausschließlich lokal infiltrativ in das umgebende Gewebe wachsen und nach chirurgischer Entfernung an Ort und Stelle erneut zu wachsen (Lokalrezidiv).
2. Tumoren, die über die Hirnwasserwege metastasieren.

Bestrahlungstechniken

• Strahlenbehandlungen der erweiterten Tumorregion erfordern eine computergestützte Bestrahlungsplanung.
• Bei der Strahlentherapie des gesamten Liquorraumes erfolgt die Strahlenbehandlung des ganzen Kopfes. Die Strahlenbehandlung des Rückenmarkkanals erfolgt über ein oder zwei Stehfelder, die direkt von hinten eingestrahlt werden.
• Moderne Bestrahlungsplanungssysteme erlauben heute eine optimale Anpassung der Therapiefelder an das Zielgebiet und eine Ausblendung von Normalgewebe.

Spezielle Bestrahlungstechniken

• Stereotaktische Konformationsbestrahlungen: Eine tumorkonforme Bestrahlung, d.h. individuelle Anpassung an irregulär geformte Tumoren, wird durch die dreidimensionale Konformationsbestrahlung erreicht.
• Stereotaktische Einzeitbestrahlung / Linearbeschleuniger-gestützte Systeme oder Gamma Knife: Das Ziel der stereotaktischen Einzeitbehandlung besteht darin, eine klinisch ausreichende Dosis innerhalb des Tumors zu applizieren und eine Mitbestrahlung normalen, umgebenden Hirngewebes auszuschließen bzw. Es können mit einer Einzeitbestrahlung gut abgegrenzte Tumoren geringer Ausdehnung exakt und hochdosiert bestrahlt werden.
• Ganzhirnbestrahlung (unter Einschluss der Meningen, sog. „Helmfeld“): Die Bestrahlung erfolgt über zwei seitliche Felder, die um 180 Grad aufeinander stehen.
• Strahlenbehandlung der Neuroachse: Das Gehirn und der Spinalkanal werden bei Tumoren mit spinaler Aussaat bestrahlt (Medulloblastom, Keimzelltumoren, Lymphome).

Dosierung der Strahlentherapie

Die für eine Tumorvernichtung notwendige Dosis richtet sich nach der Strahlenempfindlichkeit des entsprechenden Tumors. Hochmaligne Gliome benötigen eine Dosis bis 60 Gy, niedrig maligne Gliome zwischen 45 und 54 Gy. Bei Hirnmetastasen wird üblicherweise das gesamte Gehirn bis 30 Gy bestrahlt. Je nach klinischen Umständen und ursprünglicher Tumorart können die Dosisverschreibungen aber individuell angepasst variieren.

Vor Beginn der Radiotherapie wird die Höhe der Einzeldosis, die Enddosis und die Anzahl der einzelnen Gaben (=Fraktionen) vom Radioonkologen festgelegt. In der überwiegenden Mehrheit orientiert sich das vorgesehene Bestrahlungskonzept an bestimmten Standards oder an den entsprechenden Therapieprotokollen für die Behandlung von Hirntumoren, vor allem im Kindesalter.

GliProPh-Studie: Photonen- vs. Protonentherapie

Hirntumoren stellen die moderne Medizin vor enorme Herausforderungen. Als Standard bei der Behandlung von Gliomen hat sich mittlerweile eine neurochirurgische OP in Verbindung mit einer kombinierten Chemo- und Strahlentherapie etabliert; bei letzterer kommen entweder Photonen, aber auch immer häufiger Protonen zum Einsatz.

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