Glutamat, der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS), spielt eine essenzielle Rolle für Lern- und Gedächtnisvorgänge. Allerdings kann eine Überstimulation von Glutamat-Rezeptoren, wie sie beispielsweise bei Morbus Alzheimer auftritt, negative Auswirkungen haben und zum Gedächtnisverlust sowie zur Schädigung von Hirnarealen führen. Dieser Artikel beleuchtet die komplexe Beziehung zwischen Glutamat und Demenz, insbesondere im Hinblick auf die Alzheimer-Krankheit, und untersucht therapeutische Ansätze, die auf die Modulation der Glutamat-Signalübertragung abzielen.
Die Rolle von Glutamat im Gehirn
Glutamat wird in präsynaptischen Zellen gespeichert und bei Stimulation der Nervenzelle durch Exozytose in den synaptischen Spalt freigesetzt. Anschließend bindet es an postsynaptische Glutamat-Rezeptoren, die in ionotrope und metabotrope Rezeptoren unterteilt werden. Zu den ionotropen Rezeptoren gehören NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren, die ligandengesteuerte Ionenkanäle darstellen. Der NMDA-Rezeptor ist ein Heterotetramer, das sich aus verschiedenen Untereinheiten (GluN1, GluN2 und GluN3) zusammensetzt, wobei die GluN2A- und GluN2B-Untereinheiten besonders für die Pharmakotherapie von Bedeutung sind.
Um neurotoxische Effekte durch Überstimulation der Glutamat-Rezeptoren zu verhindern, wird der Neurotransmitter schnell durch exzitatorische Aminosäuretransporter (EAAT) aus dem synaptischen Spalt entfernt. Diese sorgen für die Aufrechterhaltung der Glutamat-Homöostase und verhindern eine Exzitotoxizität.
NMDA-Rezeptoren und synaptische Plastizität
NMDA-Rezeptoren spielen eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Plastizität, einem Prozess, der die Grundlage für Lernen und Gedächtnis bildet. Die Aktivierung des NMDA-Rezeptors führt zu einem erhöhten Ca2+-Einstrom in die Zelle, was weitere Signalwege aktiviert und die Effizienz der Erregungsübertragung steigert. Dieser Prozess, bekannt als Langzeitpotenzierung (LTP), resultiert in Langzeitveränderungen in der postsynaptischen Membran.
Auf struktureller Ebene führt der vermehrte Ca2+-Einstrom zur Aktivierung von Kinasen wie der Ca2+/Calmodulin-Kinase, der Proteinkinase C (PKC) und der Tyrosinkinase (TK). Diese Kinasen fördern die Bildung eines retrograden Botenstoffes wie NO, der an der Präsynapse die Glutamat-Freisetzung steigert. Zudem phosphoryliert die Ca2+/Calmodulin-Kinase AMPA-Rezeptoren, wodurch diese empfindlicher gegenüber Glutamat werden und die Neubildung von AMPA-Rezeptoren angeregt wird.
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Die synaptische Plastizität ermöglicht es neuronalen Strukturen, sich in Abhängigkeit von ihrer Verwendung umzubauen. Diese Fähigkeit ist entscheidend für Lernprozesse und die Speicherung von Erfahrungen im Gedächtnis.
Glutamat-Dysregulation bei Demenz
Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer kommt es zu einer Störung der Glutamat-Homöostase. Wissenschaftler gehen davon aus, dass die Symptome der Alzheimer-Krankheit unter anderem durch ein Ungleichgewicht zwischen Produktion und Abbau von β-Amyloid entstehen (Amyloid-Hypothese). β-Amyloid vermindert die Langzeitpotenzierung und damit die Gedächtnisbildung.
Mechanismen der Glutamat-bedingten Neurotoxizität
β-Amyloid verhindert die Aufnahme von Glutamat durch exzitatorische Aminosäure-Transporter (EAAT) aus dem synaptischen Spalt in die Astrozyten, was zu einem Anstieg der Glutamat-Konzentration im synaptischen Spalt führt. Dadurch werden extrasynaptische GluN2B-Rezeptoren aktiviert, was letztendlich in einer Verminderung der Langzeitpotenzierung resultiert.
Zudem bindet β-Amyloid direkt an den Tyrosin-Kinase-Rezeptor EphB2. Unter physiologischen Bedingungen interagiert dieser Rezeptor mit der GluN1-Untereinheit und erhöht den Ionenstrom durch den NMDA-Rezeptor. Bei der Alzheimer-Krankheit führt diese Interaktion jedoch zu einer Exzitotoxizität, die durch das Tau-Protein verstärkt wird. Das Tau-Protein transportiert die Tyrosin-Kinase FYN zu den Nervenendigungen, wo sie GluN2B-Rezeptoren phosphoryliert. Dies führt zu einer vermehrten Assoziation der Rezeptoren mit der Guanylylkinase PSD-95 und zur Aktivierung exzitotoxischer Signalwege, die zum Zelltod führen.
Therapeutische Ansätze zur Modulation der Glutamat-Signalübertragung
Die Erkenntnisse über die Rolle von Glutamat bei neurodegenerativen Erkrankungen haben zur Entwicklung von therapeutischen Strategien geführt, die auf die Modulation der Glutamat-Signalübertragung abzielen. Ein Ansatz besteht in der Verwendung von NMDA-Rezeptor-Antagonisten.
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NMDA-Rezeptor-Antagonisten
Unkompetitive NMDA-Rezeptor-Antagonisten sollen die physiologische glutamaterge Neurotransmission nur geringfügig beeinträchtigen, da sie nicht mit der eigentlichen Glutamat-Bindungsstelle interagieren, sondern unkompetitiv im Inneren des Ionenkanals angreifen. Dies ist nur möglich, wenn der Kanal aktiviert und somit offen vorliegt ("offene Kanalblocker"). Zudem dürfen NMDA-Antagonisten die Bindungsstelle nur kurz besetzen, um einen Funktionsverlust des Kanals zu vermeiden.
Ein Beispiel für einen solchen Wirkstoff ist Memantin, das seit 2002 zur Therapie der mittelschweren und schweren Demenz zugelassen ist. Memantin ist ein schwacher, aber selektiver NMDA-Rezeptor-Antagonist, der die überschießende glutamaterge Neurotransmission hemmt, aber die physiologische glutamaterge Neurotransmission nur wenig beeinflusst.
Subtypspezifische NMDA-Rezeptor-Antagonisten
Um das Nebenwirkungsprofil von NMDA-Rezeptor-Antagonisten zu verbessern, wurden Subtypspezifische Antagonisten entwickelt. Ein wichtiger Vertreter unter den nichtkompetitiven GluN2B-Antagonisten ist Ifenprodil, für den eine neuroprotektive Wirkung gezeigt werden konnte. Ifenprodil bindet an die ATD der GluN2B-Untereinheit und wirkt dort als partieller Antagonist. Da nur circa 90 Prozent der NMDA-Rezeptoren mit GluN1-GluN2-Untereinheiten blockiert werden, sind physiologische Basisfunktionen des Gehirns wie die Gedächtnisbildung noch möglich.
Weitere Entwicklungen wie Traxoprodil und Eliprodil zielten auf eine verbesserte Selektivität und ein günstigeres Nebenwirkungsprofil ab. Eliprodil zeigte jedoch keine signifikante Wirkung bei Gabe nach Schlaganfall oder Schädel-Hirn-Trauma und wurde daher in Phase III der klinischen Prüfung zurückgezogen. Traxoprodil zeigte im Tierversuch eine vielversprechende neuroprotektive Wirkung.
Weitere Therapieansätze
Neben NMDA-Antagonisten werden auch andere Substanzen zur Therapie neurodegenerativer Erkrankungen eingesetzt. Dazu gehört Acamprosat, ein Glutamat-Modulator, der zur Rückfallprophylaxe bei alkoholabhängigen Patienten eingesetzt wird. Acamprosat bindet im Kanal des NMDA-Rezeptors und wirkt hier als Partial-Co-Agonist. In geringen Konzentrationen bei niedriger NMDA-Rezeptor-Aktivität steigert er diese, in hohen Konzentrationen bei hoher Rezeptor-Aktivität senkt er jedoch die Aktivität und wirkt somit der Übererregung und dem Verlangen entgegen.
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Auch das Antiepileptikum Felbamat interagiert mit dem NMDA-Rezeptor und beeinflusst sowohl die exzitatorische Neurotransmission als auch die GABAerge Erregungsübertragung. Der genaue Wirkmechanismus ist jedoch noch nicht vollständig geklärt.
Glutamat in Lebensmitteln und seine Auswirkungen
Glutamat ist nicht nur ein wichtiger Neurotransmitter, sondern auch ein natürlicher Bestandteil vieler Lebensmittel. Es kommt sowohl in freier Form als auch an Proteine gebunden vor. Insbesondere proteinreiche Lebensmittel wie Fleisch, Fisch, Käse (z.B. Parmesan) und Gemüse (z.B. Tomaten, Erbsen) enthalten nennenswerte Mengen an Glutamat.
Künstliche Geschmacksverstärker
In der Lebensmittelindustrie wird Glutamat häufig als Geschmacksverstärker in Form von Mononatriumglutamat (MSG) eingesetzt. MSG ist EU-weit als Zusatzstoff zugelassen und darf in Lebensmitteln bis zu zehn Gramm pro Kilogramm vorkommen. Es findet sich in vielen Fertiggerichten, Tiefkühlprodukten, Salatdressings, Gewürzmischungen und Suppen.
Kontroverse um Glutamat
Obwohl Glutamat in der Wissenschaft lange Zeit als unbedenklich galt, gibt es immer wieder Kontroversen um seine potenziellen Auswirkungen auf die Gesundheit. Kritiker vermuten, dass ein übermäßiger Konsum von Glutamat neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson fördern kann.
Die Blut-Hirn-Schranke
Ein wichtiger Punkt in der Diskussion ist die Frage, ob Glutamat die Blut-Hirn-Schranke passieren kann. Nach aktuellem Stand der Forschung kann das über die Nahrung zugeführte Glutamat die Blut-Hirn-Schranke bei gesunden Menschen nicht überwinden. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass bei bestimmten Erkrankungen, wie Hirnhautentzündung oder schweren Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke erhöht sein kann.
Glutamat-Unverträglichkeit
Einige Menschen reagieren empfindlich auf Glutamat und entwickeln nach dem Verzehr von glutamathaltigen Lebensmitteln Symptome wie Kopfschmerzen, Übelkeit, Kribbeln oder Taubheit. Dieses Phänomen wird oft als "China-Restaurant-Syndrom" bezeichnet, obwohl es wissenschaftlich nicht eindeutig belegt ist.
Übergewicht
Es gibt Hinweise darauf, dass ein hoher Konsum von künstlichen Geschmacksverstärkern wie Glutamat mit Übergewicht in Verbindung stehen könnte. Studien haben gezeigt, dass Menschen, die viel Glutamat zu sich nehmen, eher zu Übergewicht neigen. Es wird vermutet, dass Glutamat zu einer Leptinresistenz führen kann, was das Sättigungsgefühl beeinträchtigt und zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme führt.
Empfehlungen für den Konsum
Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE) gibt Entwarnung und betont, dass bei gesunden Menschen, die sich ausgewogen ernähren, kein schädigender Einfluss durch Glutamat zu erwarten sei. Dennoch sollten Menschen, die empfindlich auf Glutamat reagieren, den Konsum von stark verarbeiteten Lebensmitteln mit hohem Glutamatgehalt reduzieren.
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