Brustkrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Frauen. Etwa jede sechste Brustkrebspatientin hat HER2-positiven Brustkrebs. Wenn der Krebs jedoch bereits andere Organe befallen hat, spricht man von metastasiertem Brustkrebs. In Europa wird schätzungsweise jeder zehnte Fall von Brustkrebs in einem metastasierten Stadium diagnostiziert. Hirnmetastasen (HM) treten beim metastasierten Mammakarzinom relativ häufig auf. Patientinnen mit HM eines Mammakarzinoms haben eine schlechtere Prognose als Patientinnen mit anderen Lokalisationen der Metastasierung. Die Lebenserwartung von Patientinnen, bei denen metastasierender Mammakarzinom diagnostiziert wurde, ist v. a. aufgrund von verbesserten systemischen Behandlungsoptionen gestiegen. Trotz der verlängerten Lebensdauer durch systemische Behandlung zeigen die meisten dieser Optionen nur begrenzte Wirkungen auf HM.
Hirnmetastasen beim Mammakarzinom: Ein Überblick
Hirnmetastasen (HM) stellen eine bedeutende Herausforderung in der Behandlung von Brustkrebs dar, insbesondere bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom. Während die Wahrscheinlichkeit der Hirnmetastasierung bei Erstdiagnose der Metastasierung mit 2-10 % noch relativ gering ist, haben 3 Jahre nach Diagnosestellung 8-30 % der Patientinnen HM entwickelt. Am häufigsten entwickeln Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom HM.
Patientinnen mit HM eines Mammakarzinoms haben eine schlechtere Prognose als Patientinnen mit anderen Lokalisationen der Metastasierung. Sie sind außerdem oft durch eine hohe Symptomlast in ihrer Lebensqualität deutlich eingeschränkt. Das mediane Überleben nach der Diagnose HM in einer deutschen Registerstudie beträgt 7 Monate, die Einjahresüberlebensrate liegt bei 37 %.
Die Lebenserwartung von Patientinnen, bei denen metastasierender Mammakarzinom diagnostiziert wurde, ist v. a. aufgrund von verbesserten systemischen Behandlungsoptionen gestiegen. Die verlängerte Überlebenszeit bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom hat zu einer erhöhten Inzidenz von HM geführt. Die Überlebensrate nach der Erstdiagnose von Fernmetastasen hängt u. a. von den betroffenen Organen ab, wobei eine Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) die ungünstigste Prognose aufweist. Trotz der verlängerten Lebensdauer durch systemische Behandlung zeigen die meisten dieser Optionen nur begrenzte Wirkungen auf HM.
Symptome und Diagnose von Hirnmetastasen
Hirnmetastasen können sich in vielfältigen Formen manifestieren. Häufig klagen Betroffene über Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Manchmal klagen sie über ein Eintrüben, ein chronisches Müdigkeitsgefühl. Viele Frauen haben aber gar keine Symptome über lange Zeit hinweg, obwohl sie relativ große Hirnmetastasen aufweisen. Es hängt also wirklich davon ab, wo sich die Hirnmetastase befindet.
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Die Diagnose von Hirnmetastasen erfordert bildgebende Verfahren wie die Computertomographie (CT) oder die Magnetresonanztomographie (MRT). Inzwischen findet die PET-Untersuchung immer mehr Eingang in die Durchuntersuchungen. Wir untersuchen zunächst immer jenes Organ, in dem wir Metastasen vermuten. Und wenn in der Lunge eine Metastasierung festgestellt wurde, so werden in der Folge auch alle anderen relevanten Organe untersucht.
Therapieansätze bei Hirnmetastasen
Trotz der Herausforderungen, die Hirnmetastasen darstellen, gibt es verschiedene Therapieansätze, die das Überleben verlängern und die Lebensqualität verbessern können. Lokale Behandlungsoptionen wie Chirurgie und Strahlentherapie haben sich als vorherrschende Therapieansätze für HM etabliert. In der Behandlung von HM bei Mammakarzinom stehen 2 hauptsächliche strahlentherapeutische Ansätze im Fokus: die Ganzhirnbestrahlung („whole brain radiation therapy“, WBRT) und die stereotaktische Radiochirurgie („stereotactic radiosurgery“, SRS). Die Entscheidung für eine der beiden Strategien hängt von mehreren Faktoren ab, darunter die Anzahl, Größe und Lokalisation der HM, der Gesundheitszustand der Patientin sowie ihre prognostischen Merkmale.
Lokale Therapien: Chirurgie und Strahlentherapie
Lokale Behandlungsoptionen wie Chirurgie und Strahlentherapie haben sich als vorherrschende Therapieansätze für HM etabliert. In den letzten Jahren hat die lokal ablative Behandlungsstrategien aufgrund verbesserter chirurgischer Techniken und der zunehmenden Verfügbarkeit der SRS verstärkte Aufmerksamkeit erfahren, während der Einsatz der WBRT aufgrund einer wachsenden Sensibilisierung für kognitive Nebenwirkungen nach der Strahlentherapie abgenommen hat. Somit ist die SRS die präferierte Strahlentherapieoption, sofern die Patientinnen die entsprechenden technischen und klinischen Kriterien erfüllen.
Die Auswahl der geeigneten Therapieoptionen wie WBRT oder SRS basiert in erster Linie auf dem Gesundheitszustand der Patientinnen, dem Ausmaß der kranialen und extrakraniellen metastatischen Erkrankung, der Anzahl und Größe der metastatischen Läsionen im Gehirn sowie der zu erwartenden Lebensdauer. Unter diesen Faktoren kommt der Anzahl der Hirnläsionen höchste Bedeutung zu. Generell werden chirurgische Resektion oder SRS bevorzugt, wenn wenige zugängliche Läsionen vorliegen. SRS wird für Patientinnen mit einer begrenzten Anzahl von HM (1-4) empfohlen. Diese Empfehlung basiert auf den Leitlinien der European Association of Neuro-Oncology (EANO) und der European Society for Medical Oncology (ESMO) wie auch der deutschen S3-Leitlinie Mammakarzinom. SRS kann in Betracht gezogen werden, wenn Patienten eine höhere Anzahl von HM aufweisen (5-10).
Für die Behandlung von multiplen HM, die nicht für SRS geeignet sind, sollte die Ganzhirnbestrahlung in Erwägung gezogen werden. Diese Entscheidung hängt von Faktoren wie dem Vorhandensein neurologischer Symptome, der Größe, Anzahl und Lage der HM sowie der Wahl und Verfügbarkeit systemischer Therapie mit zentralnervöser Aktivität ab. Neuere Daten deuten darauf hin, dass die Schonung des Hippocampus bei der Radiotherapie zu einer geringeren neurokognitiven Verschlechterung führt („whole-brain radiotherapy - hippocampal avoidance“, WBRT-HA).
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Systemische Therapien: Medikamentöse Behandlung von Hirnmetastasen
Trotz der verlängerten Lebensdauer durch systemische Behandlung zeigen die meisten dieser Optionen nur begrenzte Wirkungen auf HM. Nachdem über Jahre hinweg Patientinnen mit HM aus klinischen Studien ausgeschlossen wurden, haben neuere Studien explizit Frauen mit HM zugelassen bzw. das Auftreten von HM unter Therapie ausgewertet.
Bei der Auswahl der systemischen Therapie richtet man sich nach dem Subtyp der Primärerkrankung bzw. der Histologie der Metastasierung. Beim HER2-negativen metastasierten Mammakarzinom gibt es keine Substanz, die eine besondere Aktivität für Frauen mit HM gezeigt hat.
Antikörper-Konjugate: Ein Meilenstein in der Behandlung
Alles in allem sind sich die drei Mediziner trotzdem einig: Antikörper-Konjugate sind ein Meilenstein der Krebsforschung - auch bei Brustkrebs mit Hirnmetastasen. Das Medikament "Enhertu" ist ein sogenanntes Antikörper-Konjugat, kurz ADC. Ein Bestandteil ist der Antikörper Trastuzumab. Er wird in eine Vene gespritzt und dockt dann an den Rezeptor des Proteins HER2 an, das Teil der Tumorzellen ist. An den Antikörper gekoppelt ist der Wirkstoff Deruxtecan. Das Medikament "Enhertu" hilft gegen fortgeschrittenen Brustkrebs, der bereits Metastasen im Gehirn gebildet hat.
Nadia Harbeck spricht von einem Gamechanger. Ich denke jetzt aus der Brustkrebssicht gesprochen ist das die Revolution der letzten Jahre gewesen. Die Nebenwirkungen seien dabei wie bei einer Chemotherapie, so Harbeck, da gebe es nichts schönzureden. Gerade gegen Blutbildveränderungen oder Übelkeit könne man aber gute Medikamente geben. Die Nebenwirkungen des Medikaments gegen Brustkrebs sind ähnlich wie bei einer Chemotherapie. Neben Blutbildveränderungen und Übelkeit kommt es aber immer wieder auch zu teils schweren Lungenentzündungen. Sowohl in der Studie als auch an den Kliniken.
Meningeosis carcinomatosa (MC)
Meningeosis carcinomatosa (MC), wie durch die aktuellen Leitlinien der EANO-ESMO definiert, bezieht sich auf eine i. d. R. multifokale Ausbreitung von Tumorzellen auf die Leptomeningen (Pia oder Arachnoidea) und/oder die zerebrospinale Flüssigkeit (CSF). Die häufigsten Histologien, die zu MC führen, sind Mammakarzinom (12-35 %), Lungenkarzinom (10-26 %) und Melanom (5-25 %). Die Gesamtinzidenz von MC zeigt einen aufwärts gerichteten Trend, möglicherweise aufgrund der zunehmenden Verfügbarkeit wirksamer systemischer Therapien und infolgedessen verlängerter Überlebenszeiten.
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Die klinische Präsentation kann eine breite Palette neurologischer Symptome umfassen, am häufigsten Kopfschmerzen und Übelkeit (25-39 %), motorische oder sensorische Dysfunktion (17-21 %), veränderten mentalen Status (16 %) oder Defizite der Hirnnerven (11-14 %). Bemerkenswerterweise ist MC in 50-80 % der Fälle mit zusätzlichen HM im Parenchym assoziiert. Die Inzidenz von MC beim Mammakarzinom ist höher bei jüngeren Patientinnen und solchen mit einem größeren Primärtumor, fortgeschrittenem nodalem Befall, histologischem Grad 3, negativem Östrogenrezeptor (ER), positivem humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2), tripel-negativem Typ und einem hohen Proliferationsindex.
Mit einer berichteten medianen Gesamtüberlebenszeit („overall survival“, OS) von 10-15 Wochen ist die Prognose sehr limitiert, und die therapeutischen Optionen sind begrenzt. Mehrere Ansätze wurden etabliert, um Symptompalliation zu ermöglichen. Mit der zunehmenden Vielfalt verfügbarer zielgerichteter Therapien und den Fortschritten in der molekular informierten Entscheidungsfindung hat sich die Wirksamkeit einiger dieser Medikamente im ZNS gezeigt. In den wenigen verfügbaren Daten erscheint v. a. der Performance-Status der PatientInnen als relevantester Faktor für das Überleben nach Therapie. Die Strahlentherapie wird häufig in Form einer WBRT eingesetzt, insbesondere, wenn zusätzliche HM diagnostiziert wurden. Um Symptompalliation zu erreichen und die neurologische Funktion zu erhalten, wird dies oft mit fokaler Strahlentherapie von symptomatischen spinalen Läsionen kombiniert. Die kraniospinale Bestrahlung („craniospinal irradiation“, CSI) ist eine aggressive und umfassendere Form der Strahlentherapie und impliziert eine Gesamt- oder Teilbestrahlung aller Kompartimente des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich des gesamten Gehirns und typischerweise der gesamten Wirbelsäule.
Triple-negativer Brustkrebs und Hirnmetastasen
Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist eine aggressive Form von Brustkrebs, die sich dadurch auszeichnet, dass auf den Krebszellen keine besonders hohe Anzahl von Rezeptoren gefunden werden. Damit ist es nicht möglich, Therapien anzuwenden, die an diesen Rezeptoren ansetzen und das Krebswachstum hindern, indem sie die Rezeptoren in ihrer Wirkweise ausschalten. Der triple-negative Brustkrebs gilt als aggressiv. Zudem schreitet der Krebs schnell fort und befällt auch andere Organe.
Wissenschaftler aus China gingen in ihrer Studie der Häufigkeit von Gehirnmetastasen bei Brustkrebspatientinnen mit triple-negativem Brustkrebs im fortgeschrittenen Stadium auf den Grund. Ebenso untersuchten sie, wie die Prognose der Patientinnen durch das Vorhandensein der Gehirnmetastasten beeinflusst wurde und in welchen Fällen die Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs besonders häufig von Gehirnmetastasen betroffen waren. Die Wissenschaftler untersuchten 433 Patientinnen. Über 2 Jahre betrachtet betrug das Gesamtüberleben der Frauen ca. 21,6 Monate. Gehirnmetastasen wurden bei 29 % der Patientinnen gefunden und in etwa einem Viertel der Fälle waren die Gehirnmetastasen die erste Stelle, an der der Krebs bei den Frauen zurückkehrte. Nach 1 Jahr litten 17 % der Frauen an den Gehirnmetastasen und nach 2 Jahren waren es 25 %. Nachdem die Frauen die Diagnose von Gehirnmetastasen erhalten hatten, lebten sich noch ca. 7,3 Monate. Insgesamt verschlechterte das Vorhandensein der Gehirnmetastasen die Prognose der Frauen.
Besonders häufig wurden Todesfälle im Zusammenhang mit den Gehirnmetastasen beobachtet, wenn die Patientinnen mehr als 3 Krankheitsherde im Gehirn aufwiesen, sie keine auf die Gehirnmetastasen gerichtete Behandlung erhielten oder sie z. B. Die Studienergebnisse verdeutlichen, dass Patientinnen mit fortgeschrittenem triple-negativem Brustkrebs häufig unter Gehirnmetastasen leiden, die ihre Überlebenschancen deutlich einschränken. Aufgrund dessen empfehlen die Wissenschaftler, dass die Patientinnen mit bildgebenden Verfahren (wie z. B.
Herausforderungen und Perspektiven
Trotz der Fortschritte in der Behandlung von Hirnmetastasen bei Brustkrebs gibt es weiterhin Herausforderungen. Eine wichtige Herausforderung ist die Entwicklung von Resistenzen gegen systemische Therapien. Darüber hinaus können die Nebenwirkungen der Behandlungen die Lebensqualität der Patientinnen beeinträchtigen.
Dennoch gibt es auch vielversprechende Perspektiven für die Zukunft. Die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien und Immuntherapien könnte die Behandlung von Hirnmetastasen weiter verbessern. Auch die Kombination verschiedener Therapieansätze könnte zu besseren Ergebnissen führen.
Bedeutung der interdisziplinären Zusammenarbeit
Wenn eine Brustkrebs-Metastase vermutet wird, so wird zunächst immer versucht, eine histologische Sicherung herbeizuführen. Das heißt: Das betroffene Organ wird punktiert, um eine Gewebeprobe zu gewinnen. Diese Gewebeprobe wird dann unter dem Mikroskop untersucht. Wenn sich die Diagnose Metastase bestätigt, wird die Patientin stets in ein interdisziplinäres Tumorboard eingebracht. Ganz wichtig ist, dass betroffene Frauen in einem Brust-Gesundheitszentrum betreut werden, das über eine große Erfahrung in der Behandlung von fortgeschrittenen Mammakarzinomen verfügt. Inzwischen ist die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms sehr speziell geworden. Es gibt eine Reihe von modernen und wirksamen Therapien. Diese Therapien müssen jedoch von Experten angeboten werden.
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