Kalzium ist ein essenzieller Mineralstoff, der nicht nur für den Aufbau von Knochen und Zähnen wichtig ist, sondern auch eine Schlüsselrolle bei der Funktion des Gehirns spielt. Es beeinflusst die Signalübertragung zwischen Nervenzellen, die Freisetzung von Neurotransmittern und die synaptische Plastizität. Ein unausgeglichener Kalziumstoffwechsel kann jedoch zu neuronalen Störungen und verschiedenen Erkrankungen führen. Die Forschung der letzten Jahre hat die Bedeutung von Kalzium für die Gehirnfunktion immer deutlicher hervorgehoben und neue Einblicke in die Mechanismen und potenziellen therapeutischen Ansätze ermöglicht.
Kalzium als Signalgeber im Gehirn
Elektrische Signale in unseren Nervenzellen sind die Grundlage für Denkprozesse, Hören und Bewegung. Diese Signale werden durch das Zusammenspiel von Ionen, insbesondere Kalzium, ausgelöst. Kalzium ist essenziell für die Erzeugung elektrischer und chemischer Signale, die für die Freisetzung von Dopamin wichtig sind. Es fungiert als eine Art "Einschaltknopf", der Proteinfunktionen in Gang setzt oder ausschaltet, wenn es in die Zelle gelangt.
Bei der Signalübertragung von einer Nervenzelle zur nächsten spielen Neurotransmitter eine entscheidende Rolle. Diese werden aus kleinen Vesikeln an den Synapsen freigesetzt, und Kalziumionen sind der Auslöser für diesen Prozess. Sie setzen die Maschinerie in Gang, die die Vesikel an die Membran zieht, diese öffnet und den Neurotransmitter freisetzt.
Die Bedeutung des Kalzium-Gleichgewichts
Obwohl Kalzium für die Signalübertragung unerlässlich ist, darf nicht zu viel davon in der Zelle verbleiben. Ein unausgeglichener Kalziumspiegel kann die Zellfunktion stören und langfristig Krankheiten begünstigen, einschließlich erblich bedingter Taubheit und neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer. Daher ist es entscheidend, dass die Zellen Kalzium nach jedem Signal schnell und präzise wieder abpumpen.
Ultraschnelle Kalziumpumpen in Nervenzellen
Um das Kalzium-Gleichgewicht aufrechtzuerhalten, verfügen Nervenzellen über spezielle Mechanismen, darunter ultraschnelle Kalziumpumpen. Forschende der Universität Freiburg haben gemeinsam mit Partnern den Mechanismus dieser Pumpen entschlüsselt. Diese sogenannten PMCA2-Neuroplastin-Komplexe arbeiten mit mehr als 5.000 Zyklen pro Sekunde und beenden Kalziumsignale im Millisekundenbereich - und damit 100-mal schneller als bisher bekannt.
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Diese Pumpenkomplexe in der Zellmembran entfernen Kalziumionen in Nervenzellen mit Transportraten von mehr als 5.000 Zyklen pro Sekunde. Der entscheidende Funktionsmechanismus für die hohen Pumpgeschwindigkeiten ist die Zusammenarbeit der Kalziumpumpen mit dem Membranlipid PtdIns(4,5)P2. Dessen Bindung erlaubt Schlüsselschritte im Transportzyklus, etwa die schnelle Bindung und Abgabe der Kalziumionen und ermöglicht so die außergewöhnlich hohe Pumpleistung. Ohne diese Lipidbindung verlangsamt sich der Transport massiv.
Bedeutung für die Informationsverarbeitung im Gehirn
Die ultraschnellen Kalziumpumpen tragen entscheidend zur schnellen Informationsverarbeitung im Gehirn bei. Sie ermöglichen es den Nervenzellen, schnell auf neue Signale zu reagieren und Informationen effizient weiterzuleiten. Diese Erkenntnisse erweitern das Wissen um Signalverarbeitung im Gehirn und eröffnen neue Ansätze für Medikamente, zum Beispiel gegen erblich bedingte Taubheit.
Kalziumstoffwechsel und neurodegenerative Erkrankungen
Störungen des Kalziumstoffwechsels spielen eine Rolle bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen, wie z.B. der Parkinson- und Alzheimer-Krankheit.
Parkinson-Krankheit
Ein internationales Konsortium untersucht die Rolle des Kalziumstoffwechsels bei der Degeneration von Dopamin-ausschüttenden Neuronen. Bestimmte Dopamin-ausschüttende Neuronen, die in der schwarzen Substanz im Hirnstamm angesiedelt sind, sind besonders verletzlich. Es wird untersucht, warum diese Zellen so empfindlich auf Störungen des Kalziumstoffwechsels und andere Stressoren reagieren.
Kalzium ist essenziell, um elektrische und chemische Signale zu erzeugen, die wichtig sind, um zum Beispiel Dopamin freizusetzen. Andererseits kann Kalzium Stress auslösen und sogar den Zelltod herbeiführen. Es ist deshalb wichtig, dass der Kalzium-Stoffwechsel gut ausbalanciert ist, denn die Dopamin-ausschüttenden Zellen reagieren auf solche Störungen besonders empfindlich.
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Alzheimer-Krankheit
Bei der Alzheimer-Krankheit weisen bestimmte Zellen im Gehirn stark erhöhte neuronale Aktivität auf. Diese Hyperaktivität verursacht eine Erhöhung der intrazellulären Kalzium-Konzentration im Inneren der Zellen und scheint zur Degeneration der Nervenzellen zu führen. Die Gruppe um Olga Garaschuk konnte im Mausmodell nachweisen, dass insbesondere in der unmittelbaren Umgebung der giftigen Amyloid-Plaques die Kalzium-Konzentrationen in Mikroglia und Neuronen krankhaft erhöht sind.
Die Rolle von Amyloid-Precursor-Protein (APP)
Eine aktuelle Studie konnte einen Mechanismus identifizieren, wie das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) und sein Homolog (APLP2) neuronale Calcium-Ströme kontrollieren. APPsalpha (APPsα) ist ein essentieller Regulator für das zelluläre Calcium-Gleichgewicht. Hervorgerufen wird dieses Ungleichgewicht durch eine gesteigerte Spaltung von APP im sogenannten „amyloidogenen Signalweg“ zu Aß, also zu den Eiweißschnipseln, die für die Ablagerungen verantwortlich sind. Dieser Mechanismus geht auf Kosten des Calcium-Regulators APPsα, denn die Spaltungswege schließen sich aus.
Die Aß-Peptide können sich zu faserartigen Strukturen, sogenannten Fibrillen, zusammenlagern und Molekülklumpen bilden. Diese Ablagerung zwischen Neuronen führt zu einer veränderten Calcium-Durchlässigkeit von spannungsabhängigen Calcium-Kanälen. Zudem werden synaptische Moleküle verändert, die als Andockstellen für den Neurotransmitter Glutamat dienen und die mit dem Vermögen von höheren Gehirnfunktionen wie Lernen und Gedächtnis assoziiert werden.
Die Ergebnisse legen nahe, dass nicht allein die gesteigerte Freisetzung von Aβ als Risiko für die Entstehung der Alzheimer-Demenz angesehen werden kann: Am Beginn der Erkrankung steht wohl eher die verminderte Produktion von APPsα als Ursache für das beeinträchtigte Calcium-Gleichgewicht im Vordergrund. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass zusammen mit dem APP-Protein das verwandte APLP2 die Calcium-Dynamik sowie das Wiederbefüllen der internen Calcium-Speicher (genannt Endoplasmatischen Retikulum, ER) innerhalb der Neurone auf bisher noch ungekannte Art und Weise kontrolliert.
Die Rolle der Serca-ATPase
Darüber hinaus führt all dies zu einer Störung der synaptischen Plastizität, also der Fähigkeit von Synapsen und Nervenzellen, sich bei Lernereignissen in ihren Verschaltungseigenschaften zu optimieren. Diese für Lern- und Gedächtnisvorgänge so wichtigen zelluläre Abläufe der synaptischen Veränderung werden vor allem dadurch gestört, dass ein Transportmolekül, das Calcium in großen Mengen in interne Speicher pumpt, nicht mehr ordnungsgemäß funktioniert, und zusätzlich in veränderter Stückzahl produziert wird (im Fachjargon: die Funktion und Expression sind gestört). Diese als Serca-ATPase benannte Pumpe ist dafür verantwortlich, freigesetztes Calcium innerhalb der Zelle wieder in den internen Speicher zu pumpen, um dann während der Reizweiterleitung Calcium schnell und in großen Mengen innerhalb des Neurons freisetzen zu können.
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In dieser Studie wurde über eine Langzeitexpression von APPsα versucht, das Gleichgewicht in der APP-Spaltung wiederherzustellen. Damit sollten die Krankheitssymptome, zumindest im Mausmodell der Alzheimer-Krankheit, verhindert bzw. abgemildert werden. Hierbei wurde beobachtetet, dass allein eine langfristige, kompensierende Expression von APPsα in der Lage war, das physiologisch wichtige Calcium-Gleichgewicht wiederaufzubauen. Weiterhin konnte die zuvor beeinträchtigte synaptische Plastizität wiederhergestellt werden. APPsα normalisierte und rettete so die normale Expression der Serca-ATPase sowie der Proteine Stim1 und 2. Dadurch konnte im Anschluss auch die Calcium-Konzentration innerhalb der internen Calcium-Speicher (ER) wieder auf ein gesundes Niveau gebracht werden.
Kalziumkanäle und Epilepsie
Calcium-Kanäle sind an der Signalweiterleitung in den Nervenzellen des Gehirns beteiligt. Sie regulieren den Zutritt von Calcium-Ionen in die Nervenzelle und steuern damit auch die elektrische Erregung der Gehirnzellen. Wenn sich diese im Takt synchronisiert, steigt die Gefahr für einen epileptischen Anfall.
Bonner Forscher haben entdeckt, dass der Transkriptionsfaktor „Egr1“ (transcription factor early growth response 1) wie ein Schalter die Calcium-Kanäle in den Nervenzellen hoch reguliert und damit die Signalübertragung in den Gehirnzellen aktiviert. Umgekehrt wirkt der Transkriptionsfaktor „REST“ (repressor element 1-silencing transcription factor) dämpfend auf die Calcium-Kanäle und damit die Erregung der Nervenzellen.
Die Rolle von Egr1 und REST
Mit den Transkriptionsfaktoren Egr1 und REST haben die Forscher einen Schalter für die Calcium-Kanäle identifiziert, der die elektrische Erregung in den Nervenzellen fördern und auch hemmen kann. Der Transkriptionsfaktor Egr1 ist in der Lage, die Calcium-Kanäle bis hin zu einem chronischen epileptischen Anfall hoch zu regulieren.
Kalzium und chronische Schmerzen
Heidelberger Pharmakologen und Neurobiologen haben einen Schlüsselmechanismus bei der Entstehung chronischer Schmerzen entdeckt: Bei anhaltenden Schmerzen sorgt Kalzium in den Nervenzellen dafür, dass diese mehr Kontakte zu anderen Schmerz weiterleitenden Nervenzellen knüpfen und dauerhaft empfindlicher auf schmerzhafte Reize reagieren. Diese Veränderungen im Rückenmark erklären erstmals, wie es zur Ausbildung des sogenannten Schmerzgedächtnisses kommt.
Bei Eintreffen eines elektrischen Signals nehmen die Nervenzellen im Rückenmark Kalzium aus ihrer Umgebung auf und werden so aktiviert. Die Wissenschaftler entdeckten, dass bei sehr heftigen oder anhaltenden Schmerzen so viel Kalzium in die Zellen gelangt, dass es - was sonst nicht der Fall ist - in den Zellkern transportiert wird. Hier nimmt es Einfluss darauf, welche Bereiche der Erbinformation (Gene) aktiviert oder deaktiviert werden.
Die Rolle von Kalzium-regulierten Genen
Diese von Kalzium regulierten Gene sind der Schlüssel für die Chronifizierung von Schmerzen im Rückenmark, da sie dauerhafte Veränderungen anstoßen können. Unter ihnen fanden die Forscher unter anderem eine Familie von Genen (Complement System), die bisher nur mit Entzündungsprozessen des Immunsystems in Verbindung gebracht wurden. In den Nervenzellen des Rückenmarks sorgen diese Gene dafür, dass diese nur eine bestimmte Anzahl an Kontaktstellen (Synapsen) zu anderen Nervenzellen ausbilden. So wird der Grad der Vernetzung und damit die Intensität der Signalübertragung begrenzt. Versuche an Nervenzellen im Labor zeigten: Wird die Genfamilie von Kalzium deaktiviert, bilden sich zusätzliche Synapsen, die Zelle wird empfindlicher.
Genetische Variationen von Kalziumkanälen und kognitive Funktionen
Genetische Untersuchungen haben gezeigt, dass Varianten im CACNA1C-Gen, welches für die α1-Untereinheit des LTCC (L-Typ-Kalziumkanals) Cav1.2 kodiert, das Risiko für kognitive Defizite und psychische Erkrankungen erhöhen. Dies betrifft vor allem die Funktion des dlPFC (dorsolateralen präfrontalen Kortex), der entscheidend für das Arbeitsgedächtnis und abstraktes Denken ist.
Veränderungen in CACNA1C stehen in Zusammenhang mit Arbeitsgedächtnisstörungen und erhöhen das Risiko für Schizophrenie, bipolare Störung, posttraumatische Belastungsstörung und Alzheimer.
Die Rolle von Kalzium-Signalmolekülen
Es wurde festgestellt, dass sowohl eine Blockade als auch eine übermäßige Aktivierung der LTCC die neuronale Feuerungsrate reduzierten, was die kognitive Leistung beeinträchtigte. Die drei kalziumbezogenen Signalmoleküle sind in der Nähe des kalziumspeichernden glatten endoplasmatischen Retikulums in den Dornfortsätzen lokalisiert. Die Öffnung von LTCC ist notwendig, um neuronale Aktivität aufrechtzuerhalten.
Neue Methoden zur Messung von Kalziumkonzentrationen
Für ein umfassendes Verständnis von Kalziumfunktionen im Körper ist es wichtig, das Zusammenspiel von Kalziumvorkommen sowohl in- als auch außerhalb von Zellen direkt im Gewebe studieren zu können. Daher wurden genetisch kodierte Biosensoren entwickelt, mit denen man Kalzium in den oft schwer zugänglichen Zellzwischenräumen messen kann.
Die neu entwickelten GreenT-EC Biomoleküle werden von einem genetisch entsprechend veränderten Organismus selbst gebildet. Werden die Moleküle an die Außenseite von Zellen transportiert, fluoreszieren die Sensoren aufgrund der hohen Kalziumkonzentration im äußeren Milieu leuchtend grün. Eine Konzentrationsänderung zeigt sich hier dann durch messbare Änderungen der Fluoreszenz.