Carbamazepin bei neuropathischen Schmerzen: Ein umfassender Überblick

Carbamazepin ist ein vielseitiges Medikament, das zur Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt wird, insbesondere bei neuropathischen Schmerzen. Dieser Artikel bietet einen detaillierten Überblick über Carbamazepin, seine Wirkungsweise, Anwendungsgebiete, Dosierung, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen und wichtige Hinweise für Patienten.

Einführung

Carbamazepin, chemisch ein Dibenzoazepin-Derivat, gehört zur Gruppe der Antiepileptika. Es wird hauptsächlich zur Behandlung von epileptischen Anfällen und neuropathischen Schmerzen eingesetzt. Obwohl der genaue Wirkmechanismus noch nicht vollständig geklärt ist, wird vermutet, dass Carbamazepin die synaptische Übertragung hemmt und somit die Fortleitung von konvulsiven Entladungen reduziert.

Anwendungsgebiete von Carbamazepin

Carbamazepin findet Anwendung bei verschiedenen Erkrankungen, darunter:

• Epileptische und nicht-epileptische Krampfanfälle: Insbesondere bei Multipler Sklerose oder Alkoholentzug.
• Nervenschmerzen: Trigeminusneuralgien oder Schmerzen durch diabetische Neuropathie.
• Prophylaxe manischer Phasen: Bei bipolarer Störung, wenn eine Lithium-Therapie nicht möglich oder nicht erfolgreich ist.
• Genuine Glossopharyngeus-Neuralgie: Heftige Schmerzattacken im Innervationsgebiet des IX. und X. Hirnnervs
• Anfallverhütung beim Alkoholentzugs-Syndrom

Wirkmechanismus von Carbamazepin

Der genaue Wirkmechanismus von Carbamazepin ist noch nicht vollständig bekannt. Es wird angenommen, dass es ähnlich wie Phenytoin die synaptische Übertragung hemmt. Carbamazepin blockiert vermutlich den Einstrom von Natriumionen in Nervenzellen, wodurch übermäßig stark erregte Nervenzellen beruhigt und wiederholte elektrische Entladungen vermindert werden. Dies kann Muskelkontraktionen wirksam beenden.

Die Ähnlichkeit der chemischen Struktur von Carbamazepin mit dem trizyklischen Antidepressivum Imipramin könnte die vorbeugende Wirkung auf manische Phasen einer bipolaren Störung erklären. Die Schmerzlinderung bei der Trigeminusneuralgie beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der synaptischen Reizübertragung im spinalen Trigeminuskern.

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Pharmakokinetik von Carbamazepin

Nach oraler Gabe wird Carbamazepin langsam und fast vollständig resorbiert. Die Resorptionshalbwertzeit beträgt durchschnittlich 8,5 Stunden, wobei große intra- und interindividuelle Unterschiede bestehen. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach einer einmaligen Gabe bei Erwachsenen nach 4 bis 16 Stunden (selten bis 35 Stunden) und bei Kindern nach etwa 4 bis 6 Stunden erreicht.

Die Plasmaspiegel sind nicht linear von der Dosis abhängig und zeigen im höheren Dosisbereich einen flachen Kurvenverlauf. Der Steady-State wird nach 2 bis 8 Tagen erreicht. Es besteht keine enge Korrelation zwischen der Dosis von Carbamazepin und der Plasmakonzentration im Steady-State.

Anfallsfreiheit kann bei Plasmaspiegeln von 4 bis 12 μg/ml erzielt werden. Eine Überschreitung des Plasmaspiegels von 20 μg/ml kann zur Verschlechterung des Krankheitsbildes führen. Bei Plasmakonzentrationen von 5 bis 18 μg/ml wird eine Schmerzlinderung bei Trigeminusneuralgien erreicht. Die Schwellenkonzentration für das Auftreten von Nebenwirkungen liegt bei ca. 8 bis 9 μg/ml.

Das Verteilungsvolumen beim Menschen wird mit Werten zwischen 0,8 und 1,9 l/kg angegeben. Die Plasmaproteinbindung von Carbamazepin liegt zwischen 70 und 80 %.

Carbamazepin wird in der Leber oxidiert, desaminiert, hydroxyliert und anschließend mit Glucuronsäure verestert. Carbamazepin-10,11-epoxid ist einer von bisher identifizierten Metaboliten und hat wie Carbamazepin eine antikonvulsive Wirkung.

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Die Eliminationshalbwertzeit nach einer Einzeldosis beträgt ca. 36 Stunden (bei einem Bereich von 18 bis 65 Stunden). Infolge einer Enzyminduktion sinkt die Halbwertzeit bei einer Dauertherapie um ca. 50 % auf 10 bis 20 Stunden. Bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika sind die Halbwertzeiten kürzer als bei einer Monotherapie.

Bei einmaliger oraler Applikation werden ca. dreiviertel der Dosis in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden und der Rest in teilweise unveränderter Form über die Fäzes. 2 bis 3 % der im Urin ausgeschiedenen Substanzmenge liegt als unverändertes Carbamazepin vor.

Dosierung von Carbamazepin

Die Behandlung mit Carbamazepin wird einschleichend, in einer niedrigen Initialdosis, individuell begonnen. Danach wird die Dosis langsam bis zur am besten wirksamen Erhaltungsdosis erhöht. Die Tagesdosis bei nicht-retardierten Darreichungsformen wird in der Regel in drei Einzelgaben, bei Retardtabletten in 1 bis 2 Einzelgaben verabreicht. In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tagesdosis auf 4 bis 5 Einzelgaben als besonders wirkungsvoll erwiesen, dabei sind nicht retardierte Darreichungsformen von Carbamazepin zu bevorzugen.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 15 Jahren zwischen 400 und 1.200 mg Carbamazepin. Eine Gesamttagesdosis von 1.600 mg sollte in der Regel nicht überschritten werden, da in höherer Dosierung vermehrt Nebenwirkungen auftreten. Die empfohlene Maximaldosis beträgt bei Kindern bis zu 6 Jahren 35 mg/kg/Tag und bei Kindern zwischen 6 und 15 Jahren 1.000 mg/Tag.

Die therapeutische Dosis sollte unter anderem über die Bestimmung der Plasmaspiegel festgelegt werden und sollte zwischen 4 und 12 μg/ml liegen. Aufgrund der Beschleunigung des Metabolismus durch Enzyminduktion oder aufgrund Arzneimittel-Interaktionen kann die erforderliche Dosis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis im Einzelfall abweichen.

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Kinder unter 1 Jahr erhalten initial 1x100mg, die Erhaltungsdosis liegt bei 1x100-200 mg. Kinder zwischen 1-5 Jahre erhalten initial 1-2x 100 mg und als Erhaltungsdosis 1-2x 200mg Carbamazepin. Allerdings sollte bei Kindern unter 4 Jahren bevorzugt mit einer Tagesdosis von 20 - 60 mg begonnen werden. Bis zum Erreichen der therapeutischen Dosis kann diese Tagesdosis um 20 - 60 mg Carbamazepin jeden zweiten Tag gesteigert werden.

Für Kinder unter 6 Jahren stehen zur Initial- und Erhaltungsdosierung nicht-retardierte Darreichungsformen (Tabletten, Saft oder Suspension) zur Verfügung. Kinder zwischen 6-10 Jahre erhalten initial 2-mal 100 mg oder als Retardtablette 200 mg abends, als Erhaltungsdosis 3-mal 200 mg oder als Retardtablette morgens 200 mg und abends 200 - 400 mg. Kinder zwischen 11-15 Jahre erhalten initial 2-3-mal 100 mg oder als Retardtablette 200 mg abends und als Erhaltungstherapie 3-mal 200 - 400 mg bzw. Regelmäßige Kontrollen des Carbamazepin-Spiegels sind vorzunehmen.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

• Prophylaxe manisch-depressiver Phasen: Die Anfangs- sowie Erhaltungsdosis beträgt 1- bis 2-mal täglich 200 mg Carbamazepin.
• Allgemein: Carbamazepin darf in keinem Fall eigenmächtig durch den Patienten abgesetzt werden. Die antiepileptische Therapie ist eine Langzeittherapie. Eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation ist frühestens nach zwei- bis dreijähriger Anfallsfreiheit zu erwägen. Das Absetzen sollte in schrittweiser Dosisreduktion über 1-2 Jahre erfolgen.
• Neuralgie-Behandlung: Die Erhaltungsdosis kann über einige Wochen weitergeführt werden. Durch vorsichtige Dosisreduktion sollte festgestellt werden, ob es zu einer Spontanremission gekommen ist. Beim Wiederauftreten von Schmerzattacken ist mit der ursprünglichen Dosis weiterzubehandeln. Für die Therapiedauer der Schmerzzustände bei diabetischer Neuropathie und der nichtepileptischen Anfälle bei Multipler Sklerose gilt das Gleiche.
• Alkoholentzugssyndrom-Behandlung: Zur Anfallsverhütung sollte die Therapie unter ausschleichender Dosierung nach 7 bis 10 Tagen beendet werden.
• Prophylaxe manisch-depressiver Phasen: Ist eine Langzeit-Behandlung und sollte ausschleichend über einen längeren Zeitraum abgesetzt werden.

Nebenwirkungen von Carbamazepin

Carbamazepin kann eine Vielzahl von Nebenwirkungen verursachen. Viele Nebenwirkungen können dosisabhängig, insbesondere zu Behandlungsbeginn, auftreten und verschwinden dann nach 8-14 Tagen von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduktion. Eine einschleichende Dosierung wird deshalb i. d. R. empfohlen.

Im Folgenden sind die Nebenwirkungen von Carbamazepin nach ihrer Häufigkeit aufgelistet:

Sehr häufig:

• Leukopenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, Eosinophilie
• Schwindel, Ataxie (ataktische und zerebellare Störungen), Somnolenz, Sedierung, Schläfrigkeit, Erschöpfung
• Übelkeit, Erbrechen
• Anstieg der γ-GT-Werte (bedingt durch hepatische Enzyminduktion), üblicherweise klinisch nicht relevant
• Allergische Hautreaktionen mit und ohne Fieber, wie z. B. Urtikaria (auch stark ausgeprägt)

Häufig:

• Ödeme, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Hyponatriämie und verminderte Plasmaosmolalität aufgrund einer ADH-ähnlichen Wirkung, die selten zu Wasserintoxikation mit Lethargie, Erbrechen, Kopfschmerz, Verwirrtheitszuständen und anderen neurologischen Störungen führen kann
• Kopfschmerzen, Doppelbilder sowie Akkommodationsstörungen (z. B. verschwommenes Sehen)
• Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit
• Anstieg der alkalischen Phosphatase

Gelegentlich:

• Verzögerte, mehrere Organsysteme betreffende Überempfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphknotenschwellung, Pseudolymphom, Gelenkschmerz, Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Leber und Milz oder mit veränderten Leberfunktionswerten und Vanishing Bile Duct Syndrome (progrediente cholestatische Hepatopathie mit Zerstörung und Schwund der intrahepatischen Gallengänge)
• Bei älteren Patienten Verwirrtheitszustände und Unruhe (Agitation)
• Unwillkürliche Bewegungen wie z. B. Tremor, Asterixis, Dystonie oder Ticks, Störungen der Okulomotorik einhergehend mit Nystagmus
• Erregungsleitungsstörungen, AV-Block in Einzelfällen mit Synkopen, Hypertonie, Hypotonie
• Bradykardie, Herzrhythmusstörungen, Kreislaufkollaps, Herzinsuffizienz, Verschlechterung einer vorbestehenden koronaren Herzkrankheit, Thrombophlebitis und Thromboembolie (z. B. Lungenembolie)
• Diarrhö, Obstipation
• Anstieg der Transaminasen
• Exfoliative Dermatitis, Erythrodermie
• Nierenfunktionsstörungen (z. B. Albuminurie, Hämaturie, Oligurie, erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut/Azotämie)

Selten:

• Lymphadenopathie, Senkung des Folsäurespiegels im Blut
• Halluzinationen (akustisch und visuell), Depression, depressive oder manische Verstimmungen, Anorexie, Ruhelosigkeit, aggressives Verhalten
• Dyskinetische Störungen wie orofaziale Dyskinesien, Choreoathetose (unwillkürliche Bewegungen im Mund-Gesichtsbereich wie Grimassieren, verschraubte Bewegungen), Sprechstörungen (z. B. Dysarthrie, verwaschene Sprache), Polyneuropathie, periphere Neuritis, periphere Neuropathie, Parästhesie, Paresen
• Bauchschmerz
• Verschiedene Formen von Hepatitis (cholestatisch, hepatozellulär, gemischt), Vanishing Bile Duct Syndrome, Ikterus, lebensbedrohliche akute Hepatitis, insbesondere innerhalb der ersten Therapiemonate, Leberversagen
• Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN), Lupus erythematodes disseminatus, Pruritus
• Muskelschwäche

Sehr selten:

• Agranulozytose, aplastische Anämie, Panzytopenie, Aplasie der Erythrozyten, Anämie, megaloblastäre Anämie, akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda, Retikulozytose, möglicherweise hämolytische Anämie, Milzvergrößerung
• Aseptische Meningitis mit Myoklonus und Eosinophilie
• Akute allergische Allgemeinreaktionen, anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme
• Erhöhte Prolaktin-Spiegel mit oder ohne klinische Manifestationen wie Galaktorrhö und Gynäkomastie
• Veränderte Schilddrüsenfunktionsparameter: Vermindertes L-Thyroxin (freies Thyroxin, Thyroxin, Trijodthyronin) und erhöhtes TSH im Blut, meist ohne klinische Symptome
• Störungen im Knochenstoffwechsel (vermindertes Serum-Kalzium und vermindertes 25-OH-Cholecalciferol), was sehr selten zu Osteomalazie oder Osteoporose führt
• Erhöhte Cholesterinspiegel einschließlich HDL-Cholesterin und Triglyzeride, Erhöhung des freien Cortisols im Serum
• Aktivierung latenter Psychosen, Stimmungsveränderungen wie phobische Störungen, Denkerschwernis, Antriebsverarmung
• Geschmacksstörungen, Malignes Neuroleptisches Syndrom
• Linsentrübung, Konjunktivitis, erhöhter Augeninnendruck, bei Langzeittherapie Retinotoxizität (reversibel nach Absetzen der Therapie)
• Hörstörungen, z. B. Tinnitus und Hyper- und Hypoakusis sowie Änderung der Wahrnehmung von Tonhöhen
• Hypersensitivitätsreaktionen der Lunge mit Fieber, Dyspnoe und Pneumonitis oder Pneumonie (Alveolitiden), Einzelfälle von Lungenfibrose wurden in der Literatur beschrieben
• Schleimhautentzündungen im Mund-Rachen-Bereich (Stomatitis, Gingivitis, Glossitis), Pankreatitis
• Granulomatöse Lebererkrankung
• Hirsutismus und Vaskulitis
• Arthralgien, Myalgien, Muskelkrämpfe
• Tubulointerstitielle Nephritis, Nierenversagen, andere Harnbeschwerden (z. B. häufiges Wasserlassen, Dysurie, Pollakisurie, Harnretention)
• Sexuelle Dysfunktion, verminderte Libido, erektile Dysfunktion, verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermiogenese (verminderte Spermienzahl und/oder -beweglichkeit)
• Photosensibilität, Erythema exsudativum multiforme et nodosum, Veränderung der Hautpigmentierung, Purpura, Akne, vermehrtes Schwitzen, Alopezie
• Hypogammaglobulinämie
• Abnahme der Knochendichte und Frakturen bei Langzeittherapie

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit:

• Reaktivierung einer Infektion mit dem Humanen Herpesvirus 6
• Knochenmarksinsuffizienz
• Allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika
• Verminderte Vitamin-B12-Spiegel und erhöhte Homocystein-Spiegel im Serum
• Gedächtnisstörung
• Verschlechterung der Symptome einer Multiplen Sklerose
• Erhöhung der Anfallshäufigkeit, insbesondere Absencen können verstärkt oder neu auftreten
• Kolitis
• Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), akute generalisierte exanthemische Pustulose (AGEP), lichenoide Keratose, Onychomadese, Vitiligo

Wechselwirkungen von Carbamazepin

Die Anwendung von Carbamazepin in Kombination mit Monoamino-Oxidasehemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert. Eine Behandlung mit MAO-Hemmern muss deshalb mindestens zwei Wochen vor Behandlungsbeginn mit Carbamazepin beendet werden.

Carbamazepin wird hauptsächlich durch Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4) zu dem aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 kann daher zu einer veränderten Carbamazepin-Plasmakonzentration führen, die entsprechende Nebenwirkungen zur Folge haben kann.

CYP3A4-Induktoren

CYP3A4-Induktoren könnten den Carbamazepin-Metabolismus erhöhen und dadurch möglicherweise zu einer Verringerung der Carbamazepin-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung führen. Absetzen eines CYP3A4-Induktors kann zu einem Anstieg der Carbamazepin-Plasmakonzentration führen.

Eine Verringerung der Carbamazepin-Plasmakonzentration kann z. B. durch die folgenden Substanzen erhöht werden:

• Analgetika, entzündungshemmende Substanzen: Dextropropoxyphen/Propoxyphen, Ibuprofen
• Androgene: Danazol
• Antibiotika: Makrolidantibiotika (z. B. Erythromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin)
• Antidepressiva: Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon, Paroxetin, Trazodon, Viloxazin, möglicherweise auch Desipramin
• Andere Antikonvulsiva: Stiripentol, Vigabatrin
• Antimykotika: vom Azoltyp (wie z. B. B. Ritonavir
• Carboanhydrasehemmer (Diuretika): Acetazolamid
• Kalzium-Antagonisten: Diltiazem, Verapamil
• Muskelrelaxanzien: Oxybutynin, Dantrolen
• Neuroleptika: Loxapin, Olanzapin, Quetiapin
• Plättchenaggregationshemmer: Ticlopidin
• Ulcustherapeutika: Omeprazol, möglicherweise Cimetidin
• Sonstige: Grapefruchtsaft, Nicotinamid (in hoher Dosierung).

Wichtige Hinweise

• Regelmäßige Kontrollen: Während der Behandlung mit Carbamazepin sind regelmäßige Kontrollen des Blutbildes, der Leber- und Nierenfunktion sowie der Carbamazepin-Plasmaspiegel erforderlich.
• Fahrtüchtigkeit: Carbamazepin kann die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, insbesondere zu Beginn der Behandlung.
• Schwangerschaft und Stillzeit: Carbamazepin kann dem Ungeborenen schaden. Schwangere Frauen sollten möglichst auf ein anderes Antiepileptikum umgestellt werden. In der Stillzeit ist die Anwendung von Carbamazepin grundsätzlich möglich, jedoch sollte der Säugling bezüglich des Auftretens unerwünschter Nebenwirkungen beobachtet werden.
• Genetische Tests: Patienten sollten vor einer Carbamazepin-Behandlung einen Gentest durchführen lassen, da bestimmte Nebenwirkungen gehäuft bei bestimmten genetischen Veränderungen auftreten können.
• Alkohol: Carbamazepin vermindert die Alkoholtoleranz.

Alternativen zu Carbamazepin bei neuropathischen Schmerzen

Obwohl Carbamazepin bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt wird, gibt es auch andere Medikamente, die als Mittel der ersten Wahl gelten oder in bestimmten Situationen bevorzugt werden sollten:

• Gabapentin und Pregabalin: Diese Antikonvulsiva wirken auf neuronale Calciumkanäle und werden häufig als erste Wahl bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt.
• Trizyklische Antidepressiva (TCA) und selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSNRI): Diese Medikamente wirken antidepressiv und analgetisch und können bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden. Duloxetin ist in Deutschland bei diabetischer Polyneuropathie zugelassen.
• Lokale Behandlungen: Lidocain-Pflaster oder Capsaicin-Cremes können bei bestimmten Formen von Nervenschmerzen, wie z.B. postherpetischer Neuralgie, eingesetzt werden.
• Opioide: In Fällen, in denen andere Medikamente nicht ausreichend wirksam sind, können Opioide zur Behandlung von neuropathischen Schmerzen eingesetzt werden.

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