Die Myasthenia gravis (MG) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine Schwäche der Skelettmuskulatur gekennzeichnet ist. Diese Schwäche wird durch Autoantikörper verursacht, die die Acetylcholinrezeptoren (AChR) an der neuromuskulären Endplatte blockieren oder zerstören. Die Behandlung der MG zielt darauf ab, die Symptome zu lindern und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Zu den gängigen Behandlungsoptionen gehören Cholinesterasehemmer, Immunsuppressiva und in schweren Fällen Thymektomie oder Plasmapherese.
In den letzten Jahren sind neue Medikamente zur Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis (gMG) bei Erwachsenen entwickelt worden, die auf unterschiedlichen Ebenen der Immunkaskade wirken. Zu diesen Medikamenten gehören der Antagonist des neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn) Rozanolixizumab und Zilucoplan, ein Inhibitor der Komplementkomponente C5.
Cholinesterasehemmer in der Behandlung der Myasthenia gravis
Cholinesterasehemmer wie Pyridostigmin sind ein Eckpfeiler der symptomatischen Behandlung der MG. Pyridostigmin ist ein indirekt parasympathomimetisch wirkender Cholinesterasehemmer, der die Acetylcholinesterase hemmt, das Enzym, das Acetylcholin abbaut. Durch die Hemmung dieses Enzyms erhöht Pyridostigmin die Konzentration von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte, was die Muskelkontraktion verbessert.
Im Vergleich zu Neostigmin hat Pyridostigmin einen langsameren Wirkungseintritt, eine längere Wirkdauer und eine größere therapeutische Breite. Dies macht es zu einer bevorzugten Option für die langfristige Behandlung der MG.
Pyridostigmin während der Schwangerschaft und Stillzeit
Die Anwendung von Medikamenten während der Schwangerschaft und Stillzeit erfordert besondere Vorsicht. In Bezug auf Pyridostigmin konnte bisher kein teratogenes Potential bei Cholinergika mit langer Markterfahrung nachgewiesen werden. Zahlreiche Einzelfallberichte und mehrere Fallserien zu Pyridostigmin mit unterschiedlicher Qualität haben bei insgesamt über 250 Lebendgeburten keine eindeutigen Hinweise auf embryotoxische Effekte ergeben. Obwohl einige Einzelfallberichte mit pathologischem Ausgang beschrieben wurden, konnte ein Zusammenhang mit der mütterlichen Medikation bisher nicht bestätigt werden.
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Eine fetotoxische Wirkung von Pyridostigmin wird bisher nicht angenommen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Myasthenia gravis Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben kann. Aufgrund des möglichen diaplazentaren Übergangs von mütterlichen IgG-Autoantikörpern in der zweiten Schwangerschaftshälfte zeigen etwa 10-30% der Neugeborenen nach der Geburt vorübergehende Myastheniesymptome.
Falls Pyridostigmin zur Therapie einer Myasthenie erforderlich ist, kann diese auch in der Schwangerschaft durchgeführt werden. Eine weiterführende Ultraschalluntersuchung kann zur Bestätigung der unauffälligen fetalen Entwicklung angeboten werden.
Während der Stillzeit ist die relative Dosis von Pyridostigmin gering (0,09%), und cholinerge Symptome wurden bisher bei gestillten Kindern nicht beschrieben. Im Rahmen einer Fallserie zur Schwangerschaft wurde erwähnt, dass 25 Frauen unter fortgeführter Pyridostigmin-Einnahme stillten. Unter der Einnahme von Pyridostigmin kann bei sorgfältiger Beobachtung des Kindes gestillt werden.
Neue Therapieansätze bei generalisierter Myasthenia gravis (gMG)
Die Therapie der generalisierten Myasthenia gravis (gMG) hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Neue Medikamente, die auf unterschiedlichen Ebenen der Immunkaskade wirken, haben das Behandlungsspektrum erweitert.
Rozanolixizumab
Rozanolixizumab ist ein Antagonist des neonatalen Fc-Rezeptors (FcRn). FcRn spielt eine wichtige Rolle bei der Verlängerung der Halbwertszeit von IgG-Antikörpern. Durch die Blockade von FcRn reduziert Rozanolixizumab die Konzentration von IgG-Autoantikörpern, die die Ursache der MG sind. Rozanolixizumab kann bei Personen mit Autoantikörpern gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR) oder gegen die muskelspezifische Tyrosinkinase als Zusatz zur Standardtherapie subkutan eingesetzt werden.
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Zilucoplan
Zilucoplan blockiert die Spaltung des Komplementproteins C5. Das Komplementsystem ist ein Teil des Immunsystems, das bei der Zerstörung von Zellen und Geweben eine Rolle spielt. Bei der MG aktiviert die Bindung von Autoantikörpern an die AChR das Komplementsystem, was zur Zerstörung der neuromuskulären Endplatte beiträgt. Durch die Blockade von C5 hemmt Zilucoplan die Aktivierung des Komplementsystems und reduziert die Schädigung der neuromuskulären Endplatte. Zilucoplan ist zusätzlich zur Standardtherapie bei anti-AChR-Antikörper-positiven Patientinnen und Patienten zugelassen.
Die FcRn- und C5-Inhibitoren ermöglichen es, antikörpervermittelte Effekte rasch zu blockieren und die Wirksamkeit innerhalb von vier bis zwölf Wochen zu beurteilen. Sie haben ein günstiges Nebenwirkungsprofil und sind gut mit der Basistherapie kombinierbar.
Celecoxib und seine Rolle in der Schmerzbehandlung
Celecoxib ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum (NSAR) aus der Gruppe der selektiven COX-2-Inhibitoren. Es wird zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen bei verschiedenen Erkrankungen eingesetzt, wie z.B. Arthrose, rheumatoide Arthritis und Menstruationsbeschwerden.
Nichtopioide Analgetika und ihre Wirkmechanismen
Nichtopioide Analgetika werden je nach Klassifizierungsschema in drei Gruppen unterteilt: saure antipyretische-antiphlogistische Analgetika, nichtsaure antipyretische Analgetika und Analgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung. Sie werden vorrangig bei Schmerzzuständen, Fieber und Entzündungen genutzt. Wirkstoffe der Gruppe der nichtsteroidalen Antirheumatika können zusätzlich ebenfalls bei entzündlich-degenerativen Erkrankungen wie zum Beispiel rheumatoide Arthritis eingesetzt werden.
Die Großzahl der nichtopioiden Analgetika greift in die Synthese von Prostaglandinen und Thromboxanen ein, indem sie ein oder mehrere zentrale Enzyme, die Cyclooxygenasen 1 und 2 (COX 1 und 2), hemmen.
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Saure antipyretisch-antiphlogistische Analgetika
Die Gruppe der sauren antipyretisch-antiphlogistischen Analgetika zählt zu den sogenannten COX-Hemmern. Sie greifen in die Synthese von Prostaglandinen ein. Diese regulieren, wie empfindlich Nozizeptoren von sensiblen Neuronen auf Schmerzmediatoren wie Bradykinin, Histamin oder Serotonin reagieren. Fallen Prostaglandine weg, sinkt die Sensibilität der Nozizeptoren. Gleichzeitig fehlen mit den Prostaglandinen wichtige Entzündungsmediatoren.
Übergeordnet greifen nichtopioide Analgetika am Hinterhorn des Rückenmarks in das nozizeptive Leitungssystem ein.
Nichtsaure antipyretische Analgetika
Nichtsaure antipyretische Analgetika können zusätzlich noch über den TRPA1-Kanal in die Schmerzleitung im Rückenmark eingreifen. Dadurch verstärkt sich ihr sonst vergleichbar geringer schmerzlindernder Effekt über die COX.
Wirkung auf die Blutgerinnung
Neben ihrer entzündungshemmenden Wirkung (antiphlogistisch) greifen die nichtopioiden Analgetika dieser Gruppe auch in die Blutgerinnung ein. Durch die Hemmung der Cyclooxygenasen kann auch Thromboxan A2, ein Aktivator der Plättchenaggregation nicht mehr gebildet werden - die Blutgerinnung wird reduziert. Wie sich diese nichtopioide Analgetika auf die Gerinnung auswirken, hängt davon ab, wo sie an der COX angreifen:
Während die saure Acetylsalicylsäure COX-Enzyme an einem Serinrest in der Nähe des katalytischen Zentrums acetyliert und so irreversibel hemmt, fungieren andere saure nichtopiode Analgetika als kompetitiv-reversible oder nichtkompetitive-reversible Inhibitoren der COX. Für die langfristige Wirkung ist dies von großer Bedeutung, denn Acetylsalicylsäure vermindert die Thromobxansynthese dauerhaft, während zum Beispiel Ibuprofen nur zu einer kurzzeitigen Gerinnungshemmung beiträgt.
Antipyretischer Effekt
Die dritte wichtige Wirkung der sauren nichtopioiden Analgetika ist die fiebersenkende (antipyretisch). Dringen exogene Pyrogene (Fieber auslösende Stoffe) in den menschlichen Körper ein, regen sie Makrophagen an, endogene Pyrogene wie Interleukin-1 zu produzieren. Diese wiederum sorgen dafür, dass im Organum vasculosum laminae terminalis Prostaglandin E2 freigesetzt wird. Prostaglandin E2 sorgt im Wärmeregulationszentrum im vorderen Hypothalamus dafür, dass vermehrt cAMP gebildet wird. Dadurch steigt die Körpertemperatur. Wird die Synthese von Prostaglandin E2 im Gehirn unterbunden, indem zum Beispiel die Cyclooxygenasen gehemmt werden, sinkt die Körpertemperatur.
Nichtsaure antipyretische Analgetika
Im Gegensatz zu den sauren antipyretisch-antiphlogistischen Analgetika sind die nicht sauren antipyretischen Analgetika vorrangig fiebersenkend und schmerzlindernd. Der schmerzlindernde Effekt wird vermutlich über die gleichen Mechanismen wie bei den sauren Analgetika vermittelt: verringerte Prostaglandin-Synthese durch Hemmung der COX-Enzyme.
Besonders in der Gruppe der nicht-sauren Analgetika ist die Selektivität der -coxib-Untergruppe: Im Gegensatz zu anderen Wirkstoffen der nichtopioiden Analgetika binden sie selektiv an die Cyclooxygenase 2. Dadurch entfällt ihre gerinnungshemmende Zusatzwirkung. Für einzelne Vertreter der nichtsauren Analgetika wird außerdem debattiert, ob sie zusätzlich noch auf Cannabinoid-Rezeptoren vom Typ 1 wirken und das Schmerzempfinden modulieren.
Die fiebersenkende Wirkung der Gruppe kommt vermutlich ähnlich der der sauren Analgetika zustande: Die Synthese entzündungsfördernder Prostaglandine wird unterdrückt, die Entzündung kann abklingen. Auch ein Prostaglandin-unabhängiger antipyretischer Wirkmechanismus wird debattiert. Bisher konnten jedoch keine wissenschaftlich fundierten Erklärungen gefunden werden.
Analgetika ohne antipyretisch-antiphlogistische Wirkung
Diese kleine Gruppe nichtopioider Analgetika wirkt nur analgetisch. Sie greifen abhängig vom Wirkstoff direkt an Rezeptoren oder Kanälen ein.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Es ist wichtig zu beachten, dass Ibuprofen die Wirkung von Acetylsalicylsäure mindern bis unterbinden kann. Deshalb sollte eine Doppelmedikation möglichst vermieden werden. Lässt sie sich nicht verhindern, sollte Acetylsalicylsäure mindestens 30 bis 60 Minuten vor Ibuprofen eingenommen werden bzw. die Acetylsalicylsäuregabe mindestens acht Stunden nach Einnahme von Ibuprofen erfolgen.
Die weiteren Wechselwirkungen, die bei Kombination von nichtopioiden Analgetika mit anderen Arzneimitteln bzw. Unterscheidung der einzelnen VertreterNichtopiode Analgetika werden, je nach Literatur unterschiedlich, anhand ihrer biochemischen Eigenschaften sowie ihrer Wirkung unterschieden.
Entzündungsdominierte Rückenschmerzen sind am ehesten durch einen Prostaglandinhemmer wie Dexibuprofen zu therapieren. In der Schmerzbekämpfung sollten nicht nur die peripheren, sondern auch die zentralen Prostaglandine gehemmt werden - letztere werden vor allem für ausstrahlende, wiederkehrende und nächtliche Schmerzen verantwortlich gemacht. Beeinflussen lässt sich die zentrale Prostaglandin-Synthese z.B.
Im Vergleich zu Ibuprofen lindert Dexibuprofen bei Koxarthrose-Patienten die Schmerzen signifikant stärker. In einer Studie an 178 Patienten waren nach acht Tagen die Beschwerden unter dem neuen Analgetikum deutlicher gelindert als unter dem Vergleichspräparat. In einer doppelblinden Parallelgruppen-Untersuchung an 110 Gonarthrose-Patienten reduzierten 75% der Tagesmaximaldosis von Dexibuprofen Gelenkschmerzen genauso stark wie Diclofenac in der Tagesmaximaldosis - bei besserer Verträglichkeit.
Bei Schmerzen und Muskelverspannungen hat sich Tolperison bewährt - mittlerweile liegen auch Daten von 2000 Patienten aus klinischen Studien vor. Es hilft nicht nur gegen schmerzhafte Verspannungen, sondern auch bei Spastik. Tolperison sediert nicht, führt nicht zu Abhängigkeit und ist auch für die Langzeittherapie geeignet.
Celecoxib und Myasthenie: Gibt es einen Zusammenhang?
Bisher gibt es keine direkten wissenschaftlichen Beweise, die einen Zusammenhang zwischen Celecoxib und Myasthenie belegen. Es gibt keine bekannten Wechselwirkungen zwischen Celecoxib und Pyridostigmin oder anderen Medikamenten, die zur Behandlung der MG eingesetzt werden.
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass NSAR wie Celecoxib Nebenwirkungen haben können, die sich auf das Nervensystem auswirken können. Dazu gehören Kopfschmerzen, Schwindel und in seltenen Fällen Krampfanfälle. Es ist daher ratsam, bei Patienten mit MG, die Celecoxib einnehmen, Vorsicht walten zu lassen und auf mögliche Nebenwirkungen zu achten.
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