Jährlich erhalten etwa 8.000 Menschen in Deutschland die Diagnose Hirntumor. Unter den verschiedenen Arten stellt das Glioblastom eine der häufigsten und zugleich bösartigsten Formen dar. Diese Tumore zeichnen sich durch schnelles Wachstum und die Fähigkeit aus, in das umliegende gesunde Hirngewebe einzuwandern, was sie besonders aggressiv macht. Betroffen sind vor allem Personen im Alter zwischen 50 und 70 Jahren. Die Überlebensaussichten sind oft begrenzt und können von wenigen Monaten bis zu etwa anderthalb Jahren reichen. Die Standardbehandlung umfasst eine Kombination aus Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie. Jedoch erweist sich das Glioblastom häufig als resistent gegenüber diesen Maßnahmen.
Herausforderungen und aktuelle Forschungsansätze
Schwierigkeiten bei der Behandlung von Glioblastomen
Die Behandlung eines Glioblastoms ist komplex und risikobehaftet. Eine Operation ist oft mit Risiken verbunden, da das Tumorgewebe von empfindlichen Hirnstrukturen umgeben ist. Wie Prof. Nils Cordes, Leiter Strahlenbiologie am Nationalen Zentrum für Strahlenforschung in der Onkologie - OncoRay, betont, ist die Behandlung eines Glioblastoms schwierig. Trotz Fortschritten in der Strahlentherapie und der Kombination verschiedener Therapieansätze bleiben die Heilungschancen begrenzt.
Forschung zur Sensibilisierung von Tumorzellen
Forscher der Dresdner Hochschulmedizin und des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf (HZDR) arbeiten daran, die biologischen Eigenschaften von Glioblastomzellen so zu verändern, dass sie empfindlicher für die Therapie werden. Ein vielversprechender Ansatzpunkt ist die extrazelluläre Matrix, ein Proteingerüst, das im ganzen Körper unterschiedlich verteilt ist und den Zellen Struktur verleiht. Tumorzellen produzieren im Übermaß Matrixproteine, was die Matrix im Glioblastom von der im normalen Gehirn unterscheidet. Ziel ist es, die Rezeptoren auf den Zellen zu blockieren oder herunterzuregulieren, die ihnen das Anheften an die Matrix ermöglichen. Dies könnte beispielsweise durch den Einsatz von Antikörpern oder Peptiden erreicht werden, die die Verbindung zwischen Zellen und Matrix schwächen oder deaktivieren.
Rolle von Integrinen in der Krebstherapie
Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf das Oberflächenprotein Integrin α2, das Zellen mit anderen Zellen verbindet und für den Zelleinbau in die Matrix zuständig ist. Studien haben gezeigt, dass die Hemmung von Integrin α2 die Überlebensfähigkeit von Tumorzellen bei einer kombinierten Strahlen- und Chemotherapie deutlich herabsetzt. Ein Mangel an Integrin α2 hemmt zudem das Tumorwachstum, was sich positiv auf die Überlebenschancen Betroffener auswirken könnte. Weitere Untersuchungen deuten darauf hin, dass dieser Ansatz auch bei Kopf- und Halstumoren erfolgsversprechend sein könnte.
Bedeutung der Proteinforschung
Ein stärkerer Fokus auf Proteine in der Krebstherapie wird künftig immer wichtiger. Bislang liegt das Hauptaugenmerk in Wissenschaft und Klinik auf der Genetik, aber diese ist nur ein Baustein neben vielen anderen, wie den Proteinen. Frühere Arbeiten haben gezeigt, dass ein überwiegender Teil der zellulären Matrix in Glioblastomen aus Collagenen besteht. Integrin α2 ist Teil eines Collagenintegrins.
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Klinische Relevanz
Die enge Verzahnung zwischen Forschung und Klinik ist entscheidend für die Entwicklung neuer Therapieansätze. Es gilt nun zu überprüfen, ob sich die positiven Ergebnisse zum Integrin α2 auch in den Effekten einer kombinierten Therapie widerspiegeln.
Aktuelle Therapiestandards und operative Eingriffe
Behandlungspfade und operative Möglichkeiten
Die Diagnose „Hirntumor“ ist für die meisten Betroffenen ein Schock. Es ist wichtig zu verstehen, dass Hirntumor nicht gleich Hirntumor ist. Es gibt viele verschiedene Tumorerkrankungen mit unterschiedlichen Ausprägungen im Inneren des Schädels. Während bösartige Tumore sich leider nicht so einfach behandeln lassen, sind gutartige Hirntumore oft gut behandelbar und zum Teil sogar heilbar. Einige gutartige Hirntumore erfordern nicht zwangsläufig eine Therapie. Dazu zählen zum Beispiel die von der harten Hirnhaut ausgehenden, kleinen Tumore wie etwa kleine, langsam wachsende Meningiome oder auch die vom Gleichgewichtsnerv ausgehenden Akustikusneurinome. Hier kann es ausreichen, sie regelmäßig bildgebend zu kontrollieren. Sofern kein besorgniserregendes Wachstum eintritt, ist keine Behandlung erforderlich. Bei bösartigen Hirntumoren gibt es dagegen keine Diskussion: Sie sind dringend behandlungsbedürftig, um das Überleben der Patientinnen und Patienten möglichst lange zu sichern.
Wenn realisierbar, wird möglichst radikal operiert, weil dies für die Prognose günstig ist. Das heißt, es wird so viel Tumorgewebe entfernt, wie möglich. Inwieweit sich eine Radikalität erreichen lässt, ist abhängig von der Art des Tumors und seiner Lage im Gehirn. Bei symptomlosen gutartigen Tumoren ist - wie gesagt - zunächst auch ein Zuwarten möglich.
Risiken und Überwachung während der Operation
Wenn Hirntumore sensible Areale wie das Sprach- und Bewegungszentrum einbeziehen, ist eine Operation sehr viel komplexer. Es ist eine Gratwanderung zwischen Radikalität und Funktionserhalt. Zu nennen ist das Monitoring während der Operation, um die Bewegungsfähigkeit zu kontrollieren. Oder eine Wach-OP, wenn es darum geht, das Sprachzentrum und andere kognitive Funktionen während des Eingriffs fortlaufend zu überprüfen. Auch dank dieser Möglichkeiten sind die Operationen sehr viel sicherer und schonender geworden.
Bei bösartigen Tumoren, die vom Hirngewebe ausgehen, existieren Krebszellen häufig auch in deutlicher Entfernung vom Tumor. Aus diesem Grund lässt sich ein erneutes Wachstum nicht ganz verhindern. In der Diskussion hingegen ist aktuell die Frage, wie man mit Metastasen im Gehirn umgehen sollte. Der Trend geht zurzeit dahin, radikaler zu operieren, indem der Randbereich von einem halben oder ganzen Zentimeter mit entfernt wird.
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Grenzen der vollständigen Tumorentfernung
Der Anspruch ist natürlich möglichst den gesamten Tumor zu entfernen. Dies gelingt laut Studien auch in über 70 Prozent der Fälle. Sofern der Tumor aber wichtige Zentren im Gehirn infiltriert hat, wird dieses Tumorgewebe belassen, um durch die Operation diese Zentren nicht zu schädigen. Aber dies bedeutet leider auch: Je mehr Tumorgewebe im Schädelinneren erhalten bleibt, desto schlechter ist die Lebenserwartung der Patientin oder des Patienten. Allerdings muss man bedenken, dass die Überlebenszeit bei bösartigen Hirntumoren selbst bei einer optimalen Tumorentfernung kombiniert mit einer Radio-Chemo-Therapie bei etwa 2 Jahren liegt. Daher sollte man sich gut überlegen, ob man bei einer Operation riskieren will, diese Patientinnen und Patienten durch mögliche neurologische Defizite zu belasten, zumal bekannt ist, dass durch die Operation hervorgerufene Defizite die Prognose beeinträchtigen. Bei gutartigen Hirntumoren kann man diese Grenze zwischen Radikalität und Lebensqualität ganz anders ausloten: Wenn hier nach einer Operation die Lebenserwartung bei 20 bis 30 Jahren liegt, dann sind viele Patienten dankbar für diese lange Überlebenszeit und nehmen dafür leichte neurologische Defizite in Kauf.
Häufigkeit von Ausfallerscheinungen
Falls Tumore in direkter Nähe des Sprach- oder Bewegungszentrums liegen, kommt es trotz der bereits genannten Überwachungsmaßnahmen in etwa 10 Prozent der Fälle zu Lähmungen oder Sprachstörungen. Zum Glück allerdings betreffen die meisten Hirntumore diese Zentren gar nicht. Häufige generelle Folgen sind eine vorübergehende, etwa 6 Wochen anhaltende Erschöpfung, verminderte Leistungsfähigkeit und Konzentrationsschwächen. Das liegt aber vor allem daran, dass der Körper nach so einem Eingriff Ruhe braucht, um sich zu regenerieren.
Ablauf einer Hirntumor-Operation
Der Eingriff dauert im Schnitt 2 bis 3 Stunden. Im Vorfeld findet eine genaue Planung statt. Seit mittlerweile 25 Jahren wird für die Operationen ein Navigations-System verwendet, das den optimalen Weg zum Tumor weist. Die Chirurgie selbst ist trotzdem sehr anspruchsvoll. Auch weil während der Operation laufend die Informationen der Überwachungs-Maßnahmen verwertet und einbezogen werden müssen. Besonders wenn Tumore in heiklen Regionen liegen, sind es schwierige Eingriffe, die höchste Präzision und Erfahrung erfordern.
Notwendigkeit von Bestrahlung und Chemotherapie nach der Operation
Bei bösartigen, vom Hirngewebe ausgehenden Tumoren folgt einer Operation immer eine kombinierte Radio-Chemotherapie und anschließend eine Mono-Chemotherapie.
Entfernung von Metastasen im Gehirn
Die Operation von Hirnmetastasen wird immer individuell abgewogen. Dabei spielen unter anderem die Größe, die Anzahl und die Frage, ob sie Symptome verursachen, eine Rolle. Bei vielen kleinen Metastasen ist eine Operation nicht erforderlich. In diesen Fällen ist je nach Art des Ursprungstumors über eine Chemotherapie und/oder Bestrahlung nachzudenken. Größere Metastasen werden operativ angegangen, hierbei können durchaus auch 2 bis 3 Metastasen an unterschiedlichen Stellen im Gehirn während eines Eingriffs entfernt werden. Wichtig ist zu wissen, dass nach den neuesten Erkenntnissen Hirnmetastasen selten die Überlebenszeit begrenzen. Entscheidend ist hier vielmehr die Kontrolle des zugrunde liegenden Krebsleidens. Zudem kommen bei Hirnmetastasen auch radiochirurgische Verfahren wie das CyberKnife oder GammaKnife in Frage.
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Erfolgsaussichten bei der Operation von Hirntumoren oder Metastasen
Bei bösartigen Hirntumoren liegt die Überlebenszeit bei bis zu 2 Jahren. Längere Überlebenszeiten finden sich leider nur bei etwa 5 Prozent der erkrankten Patientinnen und Patienten. Aber: Seit den 90er Jahren hat sich die Überlebenszeit nach der Diagnose ‚bösartiger Hirntumor‘ bereits mehr als verdoppelt. Es wäre natürlich wünschenswert, dass wir hier noch befriedigendere Ergebnisse erzielen. Ein Meilenstein wäre sicher das gezielte Durchbrechen der Blut-Hirnschranke. Diese verhindert nämlich bisher, dass Medikamente in höherer Dosierung das Gehirn erreichen. Es wird immer wieder gefragt, ob sich Hirntumore durch Vorsorge etwa bei regelmäßigen MRT-Kontrollen rechtzeitiger erkennen lassen. Diese Frage muss ich aber mit ‚nein‘ beantworten. Gutartige Hirntumore werden zwar manchmal als Zufallsbefunde bei anderen Untersuchungen nachgewiesen.
Neue Wirkstoffe und Therapieansätze
APG101: Ein neuer Hoffnungsträger?
Glioblastome sind besonders aggressive Hirntumore, die sehr schnell auch in das gesunde Hirngewebe hineinwuchern. Die Tumore können deshalb chirurgisch meist nicht vollständig entfernt werden. Steht die Diagnose fest, überleben weniger als drei Prozent der Patientinnen und Patienten die nächsten fünf Jahre. Denn es fehlt an erfolgreichen Behandlungsmöglichkeiten. Derzeit wird ein neuer Wirkstoff klinisch getestet, der das invasive Wachstum der Tumorzellen hemmen soll. Erste Ergebnisse sind erfolgversprechend. Der Name klingt unscheinbar: APG101. Dahinter verbirgt sich ein neuartiger Wirkstoff, in den Krebsforscher große Hoffnungen setzen.
In einer Phase II-Studie wurden 84 Patienten, die trotz Operation, Bestrahlung und Chemotherapie einen Rückfall erlitten hatten, in zwei Gruppen eingeteilt und entweder mit einer Kombination aus APG101 und Strahlentherapie oder nur mit einer Strahlentherapie behandelt. Mehr als 20 Prozent der Patienten, die mit APG101 in Kombination mit einer Strahlentherapie behandelt wurden, zeigten innerhalb von sechs Monaten keine Anzeichen für ein Fortschreiten des Tumors. Im Vergleich hierzu wuchs der Hirntumor in der Gruppe der Patienten, die nur eine Bestrahlung erhielten, nur bei rund vier Prozent nicht weiter. Auch die Lebensqualität der Betroffenen, die mit einem Fragebogen ermittelt wird, kann der neue Wirkstoff verbessern. Während der bis zu zwei Jahre andauernden Behandlung mit der APG101 wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet. Ob APG101 tatsächlich auch das Leben der Patienten verlängert, müssen nun weitere Studien zeigen.
Wirkmechanismus von APG101
In Laboruntersuchungen hatten Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) entdeckt, dass der Botenstoff CD95L eine wichtige Rolle bei der Wucherung von Glioblastomzellen spielt. „Hemmt man CD95L, verringert sich das invasive Verhalten des Tumors“, beschreibt Professorin Martin-Villalba. Genau das ist die Aufgabe von APG101. Denn APG101 besteht unter anderem aus dem Rezeptor von CD95L, der CD95L bindet und so blockiert.
Klinische Studienphasen
Bevor ein neuer Wirkstoff auf den Markt kommt, muss er umfangreiche Tests durchlaufen. Denn jede neue Arznei muss wirksam und zugleich unbedenklich sein. Zunächst wird ein neuer Wirkstoff pharmakologisch und toxikologisch untersucht. Dabei geht es zum Beispiel darum, wie sich der Wirkstoff im Organismus verteilt, wie der Stoffwechsel ihn chemisch verändert und ob der Wirkstoff giftig ist. Fallen diese vorklinischen Tests positiv aus, gelangt der Medikamenten-Kandidat auf die nächste Prüfebene, zu den klinischen Studien. Diese klinischen Prüfungen werden von Ethikkommissionen und Zulassungsbehörden begleitet. Die erste Ebene ist die klinische Studie Phase I. Hier erproben Ärzte den Wirkstoff an gesunden Freiwilligen und ermitteln, wie verträglich das potenzielle Arzneimittel und welche Dosierung angemessen ist. In Phase II müssen Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten nachgewiesen werden. In Phase III folgen groß angelegte klinische Studien mit hunderten oder sogar tausenden Patienten. Sind die Studien überzeugend, beginnt ein Prüfverfahren in der Zulassungsbehörde. Waren alle Prüfungen erfolgreich, steht am Ende dann ein neues Medikament bereit.
PRIDE-Studie in Tübingen
Patientinnen und Patienten mit Glioblastom weisen trotz aggressiver Therapie weiterhin eine deutlich reduzierte Lebenserwartung auf. In der PRIDE-Studie untersuchen Ärztinnen und Ärzte des Universitätsklinikums Tübingen in Kooperation mit der Ludwig-Maximilians-Universität München einen neuen Behandlungsansatz. Trotz Operation, Strahlen- und Chemotherapie sowie einer anschließenden Erhaltungschemotherapie entwickeln sich Glioblastome häufig erneut. Die Heilungschancen von Betroffenen sind schlecht, die Lebenserwartung ist meist deutlich reduziert. Aktuell wird in der Therapie eine Bestrahlung bis zu einer Gesamtdosis von 60 Gray (Gy) mit 2 Gy Einzeldosis eingesetzt. Es gibt jedoch Hinweise, dass diese Dosis für eine Kontrolle des Tumors nicht ausreicht. Einfach die Bestrahlungsdosis zu erhöhen, könnte jedoch zusätzliche Nebenwirkungen verursachen.
Im Rahmen der PRIDE-Studie soll die Strahlendosis hochgesetzt werden, dabei jedoch zusätzlich zwei Mal das Medikament Bevacizumab (ein Antikörper, der das Gefäßwachstum schwächen kann) verabreicht werden, um zusätzlichen Nebenwirkungen entgegenzuwirken. Für die exakte Planung der Bestrahlung werden eine Magnetresonanz-Tomographie (MRT) des Schädels sowie eine FET-PET-Untersuchung durchgeführt, die Tumore im Gehirn sichtbar machen kann.
Ziel der Studie
„Durch die Kombination der bildgebenden, molekularbiologischen sowie bestrahlungstechnischen Möglichkeiten wollen wir den Patientinnen und Patienten die bestmögliche Therapie bieten und die Lebenserwartung verbessern“, sagt Prof. Dr. med. Dipl.-Phys. Maximilian Niyazi, Ärztlicher Direktor der Universitätsklinik für Radioonkologie.
Ab März 2024 sollen insgesamt 146 Patientinnen und Patienten mit einem Glioblastom im Alter von 18 bis 70 Jahren an der Studie teilnehmen. Die Radiochemotherapie, eine Kombination aus Strahlentherapie und Chemotherapie, dauert insgesamt sechs Wochen (30 Werktage). Währenddessen wird der Antikörper Bevacizumab zweimal im Abstand von drei Wochen verabreicht. Der Gesundheitszustand der Patienten wird wöchentlich überprüft. Etwa vier Wochen nach der Radiochemotherapie wird die Erhaltungstherapie eingeleitet. Vier bis sechs Wochen nach der Radiochemotherapie, und nochmals drei Monate später, wird der Tumor durch ein MRT und eine FET-PET-Untersuchung kontrolliert.
PET und MRT in Kombination
Annekatrin Seidlitz konnte zeigen, dass die kombinierte Nutzung der Bildgebungsverfahren PET und MRT bei Patient:innen mit einem aggressiven Hirntumor deutlich mehr Informationen für eine individuelle Therapie liefert. Die bei der Bildgebung eingesetzte radioaktiv markierte Aminosäure Methionin liefert vor Therapiebeginn Hinweise darauf, wo der Tumor nach der Therapie erneut auftreten könnte.
Tumortherapiefelder (TTFields)
Eine tragbare Haube, die elektrische Wechselfelder an das Gehirn abgibt, kann das progressionsfreie Leben und das Gesamtleben von Patienten mit einem Glioblastom verlängern, die eine Standardchemotherapie erhalten. Dies zeigen die abschließenden Ergebnisse einer Phase 3-Studie.
Die Tumortherapiefelder (TTfields, TTF) sind ein neuartiges Konzept. Es beruht auf der Beobachtung, dass rasch wechselnde elektrische Felder die Zellteilung verhindern, indem sie die Spindelbildung in der Mitose stören. Die TTF werden dem Patienten über Keramik-Gel-Pads verabreicht. Sie sind in eine Haube integriert, die der Patienten zeitweise auf dem kahlgeschorenen Kopf trägt.
Ergebnisse der Phase 3-Studie
In einer Phase 3-Studie wurde die Wirksamkeit der Therapie an 695 Patienten untersucht, die im Verhältnis 2 zu 1 auf eine TTF-Therapie plus Temozolomid-Chemotherapie oder eine alleinige Temozolomid-Chemotherapie randomisiert wurden. Die Patienten wurden gebeten, die Haube tägliche für mindestens 18 Stunden zu tragen.
Unter der Kombination von TTF-Therapie und Chemotherapie vergingen im Mittel 6,7 Monate bis zum erneuten Tumorwachstum. Unter der alleinigen Chemotherapie waren es nur 4,0 Monate. Das mediane Gesamtüberleben betrug bei der Kombination von TTF-Therapie und Chemotherapie 20,9 Monate gegenüber 16,0 Monaten unter einer alleinigen Chemotherapie. Die 2-Jahres-Überlebensrate verbesserte sich von 31 auf 43 Prozent.
MecMeth/NOA-24 Studie in Bonn
Das Universitätsklinikum Bonn (UKB) führt eine klinische Studie durch, in der die Wirksamkeit eines Medikaments für Patientinnen und Patienten mit Hirntumor erprobt wird. Für Betroffene mit der Hirntumorart Glioblastom könnte das bei Erfolg zu einer lebensverlängernden Therapieoption führen.
Vorklinische Studien legen nahe, dass Meclofenamat, das ursprünglich zur Rheuma-Therapie entwickelt wurde, auch ein besseres Therapieansprechen der Chemotherapie bei Glioblastompatienten bewirken könnte. In Zellkulturexperimenten hatte sich gezeigt, dass Meclofenamat die Kommunikation zwischen Glioblastomzellen blockiert. Dadurch lösen sich Netzwerke auf, die Glioblastomzellen üblicherweise untereinander ausbilden und die wichtig sind für die Resistenz gegen Chemotherapie. Mit dem Einsatz von Meclofenamat wird dieser neuartige Wirkmechanismus zum ersten Mal in einer klinischen Studie mit Glioblastompatienten untersucht. In der nun startenden klinischen MecMeth/NOA-24 Studie soll zunächst die Durchführbarkeit der Kombination aus Meclofenamat- und Standard-Chemotherapie erprobt und die optimale Dosis für Meclofenamat gefunden werden. Im Anschluss soll auch die Wirksamkeit der Therapie untersucht werden.
CCNU/TMZ-Kombinationstherapie
Rund ein Drittel aller Patienten leiden unter einer bestimmten Variante dieses häufigsten und aggressivsten Hirntumors. Sie überlebten mit der neuen Therapie im Schnitt um die Hälfte länger als Betroffene, die die Standardtherapie erhielten. Die Patienten erhalten momentan nach einer Strahlentherapie in der Regel den Wirkstoff Temozolomid (TMZ). Besonders gut hilft Temozolomid bei einer Unterform des Glioblastoms, bei der in den Krebszellen eine Erbgut-Sequenz chemisch verändert ist, der so genannte MGMT-Promotor.
In einer Studie hatten Wissenschaftler Temozolomid zusammen mit CCNU verabreicht, einem weiteren auf die DNA wirkenden Krebsmedikament. Im Mittel überlebten die so behandelten Patienten rund vier Jahre, mehr als 16 Monate länger als bei alleiniger Gabe von TMZ. Die Forscher versuchen nun, die Therapie weiter zu verbessern, etwa durch eine Kombination von drei Medikamenten. Allerdings profitieren nur die Patienten mit einem methylierten MGMT-Promotor von dem neuen Behandlungsansatz - gut ein Drittel aller Erkrankten. Das Neuroonkologische Zentrum des Universitätsklinikums Bonn bietet diesen Patienten jetzt auch außerhalb von Studien die CCNU/TMZ-Kombination an.
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